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| Rev Esp Endocrinol Pediatr 2013;4(1):93-98 | Doi. 10.3266/RevEspEndocrinolPediatr.pre2013.Mar.146 | |||||||||
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| Pubertad adelantada y pequeño para la edad gestacional: seguimiento longitudinal en dos hermanas gemelas tratadas con sensibilizantes de la acción de la insulina | |||||||||
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| Early puberty and small for gestational age: longitudinal assesment of two twin sisters treated with insulin sensitizers | |||||||||
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| Sent for review: 16 Dec. 2012 | Accepted: 19 Mar. 2013 | Published: 16 Sep. 2013 | |||||||||
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| Ana María Prado-Carro, Ana María Velásquez-Rodriguez, Lourdes Ibáñez | |||||||||
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| ENDOCRINOLOGIA PEDIÁTRICA. HOSPITAL HOSPITAL SANT JOAN DE DÈU. ESPLUGUES, BARCELONA | |||||||||
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| Correspondence:Ana María Prado-Carro, ENDOCRINOLOGIA PEDIÁTRICA, HOSPITAL HOSPITAL SANT JOAN DE DÈU, Passeig de Sant Joan de Déu, 2, , 08950 , ESPLUGUES, BARCELONA E-mail: aprado@hsjdbcn.org | |||||||||
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 Tabla 1 - Resumen comparativo de los datos antropométricos y bioquímicos de las dos gemelas | |||||||||
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 Figura 1 - Gráfica de peso y talla caso 1 | |||||||||
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| Figura 2 - Gráfica de peso y talla casos 1 y 2 | |||||||||
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INTRODUCCIÓN Más del 80% de los pacientes con antecedente de haber nadico pequeño para la edad gestacional (PEG), recuperan de modo espontáneo el peso y la talla adecuados a su talla genética en los primeros dos años de vida1. En el caso de que esta recuperación de peso postnatal sea rápida (antes de los dos años de vida) y/o excesiva (definida como una ganancia de peso superior a 2 desviaciones estándar (DE) según los estándares correspondientes por género, edad y población de referencia, con respecto al peso al nacimiento), existe un mayor riesgo de desarrollar alteraciones metabólicas durante el periodo prepuberal que conllevan al desarrollo de pubertad adelantada, fundamentalmente en el sexo femenino2. Estas alteraciones incluyen resistencia a la insulina, dislipemia, exceso de adiposidad visceral y hepática3,4,5, alteraciones del perfil de adipoquinas (proteínas producidas por el tejido adiposo)6, maduración ósea acelerada, disminución de la proteína transportadora de las hormonas sexuales (SHBG), adelanto en la edad de la adrenarquia con niveles de andrógenos suprarrenales elevados7,8, pubertad adelantada con menarquia precoz y talla final por debajo de su potencial genético9. Varios estudios demuestran que el tratamiento con sensibilizantes de la acción de la insulina en pacientes con antecedente de bajo peso al nacimiento enlentece la progresión de la pubertad y la edad de la menarquia permitiendo alcanzar la talla media parental10,11. Presentamos el caso clínico de una paciente nacida PEG, junto al seguimiento de su hermana gemela de peso adecuado a su edad gestacional, a modo de ilustrar cómo el antecedente de PEG ha influido en el desarrollo puberal, y de la utilidad potencial del empleo de metformina en la regulación de éste.
CASO CLÍNICO Niña de 8 años y 4 meses que es derivada a la consulta de endocrinología por aparición de botón mamario (telarquia). Presenta pubarquia desde los 7 años, por lo que previamente se había realizado estudio hormonal para descartar hiperplasia suprarrenal congénita. Como antecedentes perinatales, cabe destacar que corresponde a una gestación gemelar, finalizada a las 33 semanas de gestación. En la antropometría al nacimiento presenta un peso de 1230 g (-2,3 DE para su género, edad gestacional y población de referencia, según las tablas españolas de 2008)12, una longitud de 39 centímetros (cm) (-2,1 DE)12 y un perímetro craneal de 28 cm (-1,8 DE) 12. Su hermana gemela pesó 1700 g (-0,7 DE), y midió 41 cm (-1,1 DE), está sana y con un crecimiento estable en el percentil 50 para su edad y sexo. La talla materna es de 157 cm (-1,2 DE)13, la talla paterna de 165 cm (-2,0 DE)13, y con estos datos, su talla diana familiar corresponde a 154,5 ±5 cm (-1,1 DE) 13. A la exploración física presenta un peso de 27,4 kilogramos (Kg) (-1,8 DE) 13, y una talla de 131 cm (-3,0 DE) 13, lo que resulta en un índice de masa corporal (IMC) de 15,9 Kg/m2 (-1,1 DE) 13. Destaca la presencia de botón mamario bilateral y pubarquia (correspondientes a un estadio de II Tanner: S2P2A1)14. No presenta rasgos dismórficos, y el resto de la exploración no revela ningún otro hallazgo de interés. Nos encontramos ante una paciente con antecedente de PEG, pubarquia precoz y pubertad adelantada. Realizamos las siguientes exploraciones complementarias: Analítica sanguínea con glucosa y perfil lipídico normal, insulina 12,5 mU/L (valor de referencia 6,6 ± 6,4 (VR, media ± 2DE)), IGF1 635 ng/ml (VR 89-369), DHEAS 1,94 µmol/L (VR 0,4-3,8), SHBG 43 nmol/L (VR 64,6 ±70,2). La radiografía de la mano y muñeca izquierda, revela una edad ósea de 10 años, según el método de Greulich y Pyle15. La ecografía pélvica es informada como prepuberal, normal. en la tabla 1 se resumen los datos antropométricos y bioquímicos de la paciente y su hermana gemela sin el antecedente de PEG. En la revisión 5 meses más tarde, se detecta la progresión puberal rápida pues ha evolucionado hasta llegar a un estadio III de Tanner14. Dados los antecedentes de bajo peso para la edad gestacional y que presenta una evolución compatible con una pubertad rápidamente progresiva (avance de más de un estadio de Tanner en menos de 6 meses), se inicia tratamiento con metformina (850 mg/día) en ese momento, previa obtención del consentimiento informado de los padres. El tratamiento es bien tolerado y la progresión puberal se mantiene con una adecuada velocidad de crecimiento (9-10 cm/año). Durante este periodo se produce también una importante ganancia ponderal que no se acompaña de un aumento de los marcadores de resistencia a la insulina. La paciente presenta la menarquia a los 10 años y 7 meses, habiendo sido por tanto su duración total de 26,6 meses y con un estirón puberal de 20 cm. Actualmente su talla es acorde a la talla diana familiar (Figura 1). Su hermana gemela (Figura 2), que presentó un peso y una talla adecuados al nacimiento, inició el desarrollo puberal 11 meses más tarde y la duración de la pubertad fue de 20 meses, presentando la menarquia a los 11 años y 4 meses. El estirón puberal fue de 14,4 cm (menor que el de su hermana). Esta paciente recibió tratamiento con metformina (tambien con el consentimiento informado de los padres) durante un período más corto, lo que puede explicar su menor efectividad.
DISCUSIÓN Este caso ilustra a nuestro entender, cómo en dos niñas con genética y ambiente social y familiar similar, el condicionante de restricción de crecimiento intrauterino que presenta una de ellas (caso 1) determina un inicio más temprano de la pubertad, y una progresión más rápida de ésta, lo que puede ser reflejo de su diferente situación metabólica y hormonal en este periodo de la vida con respecto a su hermana. En la población general, las niñas que inician más temprano la pubertad (8-9 años), presentan una evolución más lenta, con un efecto compensador sobre la talla, no viéndose afectado el pronóstico de talla9. Este fenómeno compensador se pierde en las niñas con antecedente de PEG, quedando estas pacientes en una situación de “desamparo terapéutico” por no ser candidatas a tratamientos convencionales. El inicio puberal suele ser demasiado tardío como para recibir tratamiento frenador con análogos de GnRH, y el pronóstico de talla, aún estando por debajo de la talla parental, no es tan desfavorable para plantear tratamiento con hormona de crecimiento recombinante2. La resistencia a la insulina se ha descrito en pacientes con antecedente de PEG que presentan una recuperación de peso rápida y/o excesiva en los primeros años. Nuestra paciente (caso 1) presenta en el momento de la aparición del botón mamario, una menor sensibilidad a la insulina que su hermana, con valores plasmáticos de insulina, HOMA y androstendiona superiores a ésta (tabla 1). Clínicamente se acompaña de un adelanto en el inicio de la pubertad de 11 meses con respecto a su hermana gemela. Nuestro grupo acumula una amplia experiencia investigadora en este área de conocimiento, habiendo demostrado con ensayos clínicos, que el tratamiento con metformina en estas pacientes, además de ser seguro16 consigue mejorar las alteraciones metabólicas de estas pacientes. En el estudio de Ibañez y cols10 muestra que el tratamiento con metformina reduce los niveles plasmáticos de insulina, leptina e IGF1, y aumenta los valores de SHBG e IGFBP1. También mejora el perfil lipídico, logrando un perfil menos aterogénico, y aumenta proporcionalmente la masa magra a nivel de composición corporal10. La reducción en los niveles plasmáticos de insulina e IGF1 parece mediar en la disminución de la actividad aromatasa y la síntesis de estrógenos a nivel ovárico17,18. Nuestra paciente recibió tratamiento con metformina a dosis de 850 mg/día desde los 6 meses post-inicio de desarrollo puberal, que se mantuvo durante todo el periodo puberal. A pesar de presentar una ganancia de peso excesiva durante este periodo, los niveles de insulina se mantuvieron estables y la menarquia se presentó 2 años y 3 meses tras la telarquia. Aunque el mecanismo de acción de la metformina aún no está del todo claro, se ha observado que puede modificar la capacidad de expansión del tejido adiposo. Esto es importante en pacientes con antecedente de PEG en quienes se ha descrito una reducción en la expansibilidad del tejido adiposo condicionando que ante un aumento rápido y/o excesivo de peso se acumule grasa ectópica (intrahepática, intravisceral), determinando lipotoxicidad y resistencia a la insulina11.
CONCLUSIONES El caso de estas dos hermanas, ilustra el hecho de que las niñas con antecedente de PEG tienen mayor riesgo de presentar pubertad adelantada, y de que ésta además puede presentarse con una progresión más rápida, lo que podría limitar el estirón puberal, comprometiendo la talla adulta. Atribuímos el enlentecimiento en la progresión de la pubertad de nuestra paciente, al tratamiento con con sensibilizantes a la acción de la insulina. dicho enlentecimiento le ha permitido alcanzar una talla acorde con su potencial genético.
Conflictos de interés Los autores declaran que no tienen conflictos de interés potenciales relacionados con los contenidos de este artículo. | |||||||||
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