Rev Esp Endocrinol Pediatr

Rev Esp Endocrinol Pediatr 2013;4 Suppl(1):107-118 | Doi. 10.3266/RevEspEndocrinolPediatr.pre2013.Mar.160
Osteogénesis Imperfecta: Nuevas Perspectivas
Osteogenesis imperfecta: new insights

Enviado a Revisar: 14 Mar. 2013 | Aceptado el: 14 Mar. 2013  | En Publicación: 2 May. 2013
MP Gutiérrez-Díez, MA Molina Gutiérrez , L Prieto Tato , JI Parra García , AM Bueno Sánchez
Unidad Osteogénesis Imperfecta. Hospital Universitario de Getafe. Madrid
Correspondencia para MP Gutiérrez-Díez, Unidad Osteogénesis Imperfecta, Hospital Universitario de Getafe, Madrid
E-mail: mgutierrezd.hugf@salud.madrid.org
E-mail: drmolinagutierrez@yahoo.es
Tabla 1
Tabla 2 - Subclasificación de OI tipo II (1984)
Tabla 3 - Clasificación de F. S. Van Dijk et al. (2010)
Tabla 4 - Clasificación A . Forlino Modificada
Figura 1 - Imágenes en palomitas de maíz (líneas escleróticas que se ven en las radiografías y que representan los platillos de crecimiento fragmentados)
Figura 2 - Antes y después del enclavamiento intramedular
Resumen

La osteogénesis imperfecta (OI) o “enfermedad de los huesos de cristal”, es un trastorno hereditario del tejido conectivo que comprende un amplio espectro de presentaciones fenotípicas. Se trata de un trastorno genéticamente heterogéneo, el 90% de los casos se deben a mutaciones autosómicas dominantes, mientras que el restante 10% se deben a mutaciones autosómicas recesivas o de causa desconocida.

El manejo clínico de la OI es multidisciplinar, y comprende desde la rehabilitación física y los procedimientos quirúrgicos, al manejo de la audición, anomalías dentales y pulmonares, así como medicamentos tales como los bifosfonatos. Sin embargo los tratamientos médicos actuales son exclusivamente sintomáticos y no alteran el curso de las mutaciones de colágeno.

Abstract

Osteogenesis imperfecta (OI) or "brittle bone disease", is an inherited disorder of connective tissue that covers a wide spectrum of phenotypic presentations. It is also a genetically heterogeneous disorder; 90% of cases are due to autosomal dominant mutations, while the remaining 10% are due to autosomal recessive mutations or of unknown cause.

Clinical management of OI is multidiscipinary, encompassing substantial progress in physical rehabilitation and surgical procedures, management of hearing, dental and pulmonary abnormalities, as well as drugs such as bisphosphonates. However, the current medical treatments are only symptomatic and do not alter the course of collagen mutations.

Introducción

La  Osteogénesis  Imperfecta (OI), por su baja incidencia, de 1/15.000 a 1/ 20.000 recién nacidos (RN) pertenece al grupo de enfermedades raras, afecta por igual ambos sexos, razas y grupos étnicos. El número de afectados en nuestro país es desconocido, dado que muchos de ellos desconocen padecer la enfermedad, al tener una sintomatología leve, por este motivo la cifra de 2700 que se baraja  en algunas publicaciones no es real. Ninguna de las dos Asociaciones Españolas de OI  (AHUCE y AMOI) poseen un registro  del total de afectados de ahí la dificultad para poder aproximarnos al número total de casos.

Cada vez se tiende más, por diferentes investigadores de esta enfermedad, a referirse a ella como "Síndrome de Osteogenesis Imperfecta"   caracterizado por: baja masa ósea, fragilidad ósea, y amplio espectro en cuanto a su gravedad clínica: desde sujetos con huesos casi rectos y muy pocas fracturas a otros con múltiples fracturas incluso intraútero. Esta amplia variabilidad clínica1  sería  la base para clasificar a estos pacientes  en leves, moderados y graves, dado  que muchas veces,  es difícil incluirlos  en  un tipo determinado de los descritos por Sillence2 (tabla 1) bien porque  tienen síntomas de tipos diferentes  o  bien porque su afectación clínica es diferente aún dentro del mismo tipo de OI, incluso dentro de una misma familia.

El síndrome de OI comprende un  conjunto de enfermedades producidas por un  desorden heterogéneo del tejido conectivo, con carácter hereditario, que afecta a la producción del colágeno, principalmente del tipo 1. Estos desordenes incluyen: anomalías en la estructura o cantidad de colágeno, así como modificaciones postranscripcionales bien del plegamiento, del transporte intracelular o de  su incorporación en la matriz ósea.

El colágeno tipo-1 es un componente estructural de la matriz extracelular del tejido conectivo, cuya función es proporcionar soporte y resistencia a la tracción a los tejidos. Esta proteína, la más abundante en hueso y piel, es sintetizada en el retículo endoplasmático en forma de molécula precursora tras el ensamblaje de dos cadenas peptídicas de pro-colágeno α1  (codificada por COL1A1) y otra de pro-colágeno α2 (codificada por COL1A2), en una triple hélice. La glicina se  sitúa cada 3 residuos helicoidales (Gly-X-Y secuencia).3 En este proceso intervienen chaperonas moleculares y enzimas del retículo endoplasmático, las cuáles proporcionan las modificaciones postraducionales (la hidroxilación de residuos específicos de prolina y lisina y la glicosilacion de determinadas hidroxilisinas) necesarias para el correcto plegamiento de los trímeros de colageno y su  posterior "crosslinking"  en la matriz extracelular. Una vez formada la triple hélice, las moléculas de procolágeno I son exportadas al espacio extracelular vía Golgi y transformadas en moléculas de colágeno I funcionalmente competentes y aptas para su ensamblaje en fibrillas y fibras mediante el corte proteolítico de los pro-péptidos de los extremos amino y carboxilo4.

La  mayoría de los casos de OI (90%) se originan por mutaciones heterocigotas ( descritas más 1500)  bien autosomico dominantes (AD) o bien de novo, en uno de los dos genes que codifican las cadenas pépticas de pro-colágeno I (COL1A1 y COL1A2). Las anomalías  genéticas más frecuentes encontradas en la OI-AD son  mutaciones puntuales que afectan al residuo de glicina  produciendo  alteraciones en la estructura o en la cantidad de colágeno tipo 1, con un fenotipo esquelético y clínico que va desde subclínico a  letal, dependiendo de la cadena que se vea afectada, en qué posición de la triple hélice se produce la sustitución y del aminoácido que sustituye a la glicina. Las mutaciones que crean un codón de parada prematuro en el COL1A1 en la mayoría de los casos se corresponden fenotípicamente con la OI Tipo I.5 Los productos de transcripción de los genes que albergan dicha mutación suelen ser inestables, siendo destruidos por un proceso llamado “non-sense-mediated decay”(NMD) , lo que se traduce en un defecto cuantitativo en la producción de colágeno  tipo I.6,7 Recientemente Semler y colb han hallado  una mutacion recurrente en IFITM58 en unas pocas familias con herencia dominante, lo que ha puesto de manifiesto que, excepcionalmente, este modo de transmisión de la enfermedad también puede ser causado por defectos en genes distintos a COL1A1/2.

Los restantes casos de OI (10%) son autosómico-recesivos (A-R) y se caracterizan por una elevada heterogeneidad genética. Entre los genes de OI-AR descritos hasta la fecha se encuentran las tres enzimas que forman el complejo de hidroxilación  de la Prolina 986 de la cadena de procolágeno a1 (CRTAP, LEPRE1 y PPIB)9,10,11; las chaperonas FKBP65 (codificada por FKBP10) y  HSP47 (codificada por SERPINH1), que intervienen en el plegamiento y secreción del procolágeno I12,13; SERPINF1, un factor secretable que interacciona con la matriz extracelular y con función anti-angiogénica14;  y TMEM38B, un canal específico de cationes monovalentes involucrado en liberar Ca(2+) de los reservorios intracelulares15.

 

Clasificación

La primitiva clasificación de Sillence2 (1979) dividía la OI en 4 tipos en base a criterios clínicos, radiográficos y genéticos, siendo el grupo IV el que presentaba  mayor diversidad clínica. Aunque los criterios de Sillence fueron propuestos antes de que se identificasen los defectos del colágeno, todavía  siguen siendo útiles cuando se adaptan a los nuevos conocimientos respecto a los defectos genéticos y a las distintas histomorfometrías. Sin embargo los pacientes no siempre encajaban en un grupo determinado de Sillence, por otra parte la histología ósea puso de manifiesto que pacientes con presentación clínica similar, podían presentar cambios muy diferentes en la organización del tejido óseo lo que llevo a Glorieux et al. a la definición de 2 tipos nuevos de OI (V y VI) (Tabla1), basándose en sus distintas características clínicas e histológicas y que previamente se habían incluido en el grupo IV de Sillence16,17. En 1984 se realizó una subclasificación del Tipo II en virtud de criterios radiológicos. (Tabla 2).

En  2006 Morello et al. describen el tipo VII producida por mutaciones en  el gen CRTAP (proteína asociada al cartílago), cuya característica clínica es la rizomielia9. En  2007 Cabral et al. describen el tipo VIII10, asociada a mutaciones en el gen LEPRE1 , con   fenotipo y sintomatología  similares a los tipos II y III de Sillence (escleras blancas, severo retraso del crecimiento y extremada desmineralización del esqueleto). En 2010, Aileen et al. describen el tipo IX en 2 casos de OI11, con herencia AR, debida a una mutación homocigota en el codón de inicio de PPIB, gen que codifica la CyPB (peptidil-propil cis-trans isomerasa). Clínicamente estos pacientes presentaban una OI de gravedad moderada, sin rizomielia, asociada a una hidroxilación normal de prolina 986 α1 y modificación normal de la hélice del colágeno.

En 2010, Van Dijk et al. efectúan  una revisión de la clasificación de OI18, y concluyen que si  a cada nuevo gen que se va descubriendo, relacionado con la OI, se  le asociase un nuevo tipo de OI, se  crearía  una  clasificación ilimitada, basada en el gen afectado y no en las características clínicas del paciente, por lo que proponen una modificación de la clasificación, mencionando el gen causal y el cuadro clínico (tabla 3). En 2011, Forlino et al.19 proponen una nueva clasificación (tabla 4) que atribuye los originales 4 tipos de Sillence a mutaciones en COL1A1 y COL1A2. La OI tipo I debería limitarse a los casos con  alteración cuantitativa del colágeno tipo 1, incluyendo aquellos individuos en los cuales la insuficiencia produce una clínica moderada. Los casos, en los que la mutación estructural del colágeno se asocia a un fenotipo muy leve deberían designarse como OI tipo IV. Esta clasificación asegura que la OI tipo I es un grupo homogéneo clínica y bioquímicamente, así como la única forma de OI dominante en la cual no hay colágeno anormal. Las formas recesivas de OI son diferenciadas también, según el gen en el que se produce la mutación o el producto genético afectado. Esta clasificación hace referencia de forma general al defecto genético y a la severidad del fenotipo, permitiendo generar grupos homogéneos para aproximaciones terapéuticas e investigaciones básicas del mecanismo de la enfermedad.

La clasificación  de los pacientes, basada únicamente en criterios clínicos puede llevar a errores en  el consejo genético, dado que pacientes con OI-AR y OI-AD pueden ser clínicamente semejantes, de ahí la importancia de la  identificación del gen afectado.

En el 2012, Semler et al. han descubierto, como ya se ha comentado con anterioridad, que mutaciones del gen IFITM58 (se ha incluido en la tabla 4) son las responsables de la OI tipo V. 

 

Características Clínicas

I/ Con herencia AD  (tipos I al V) (tablas 1 y 2)

En el tipo I, las fracturas con frecuencia aparecen con el inicio de la deambulación  y disminuyen después de la pubertad. El tipo II es letal en el  periodo neonatal, los lactantes afectos tienen huesos largos incurvados y cortos con múltiples fracturas intrautero, las escleras son azules o grisáceas, tienen un cráneo grande y débil. Las radiografías muestran huesos largos no bien tubulados. La causa más frecuente de muerte son fallos respiratorios asociados a un tórax pequeño con fracturas costales, neumonías y quizás alteraciones pulmonares a causa de anormalidades relacionadas con el colágeno. La tipo III, progresivamente deformante, es la forma no letal más grave. Los afectados pueden  tener hasta cientos de fracturas. La mayoría tienen facies triangular con frente abombada, escleras azules o grisáceas,  dentinogénesis imperfecta, compresiones vertebrales y escoliosis. Muchos tienen platibasia  o impresión basilar. Tienen una talla muy baja y en la mitad de los casos tienen malformaciones en palomitas de maíz (figura 1). La tipo IV  con  afectación  de  moderada a grave, y un espectro clínico que se solapa con las formas I y III. OI La tipo V, presentan como  característica clínica que forman callos hipertróficos .

II/ Con herencia AR (tipos VI - XI) (tabla 4)

a) Tipo VI, causada por mutaciones en el gen SERPINF1, que codifica el factor derivado del epitelio pigmentado o PEDF14,15. En los pacientes con OI-VI y mutaciones truncantes de SERPINF1, el PEDF no se puede detectar en la sangre periférica, pudiéndose utilizar como parámetro de diagnóstico16. Los experimentos con cultivos de células y en modelo in vivo proporcionaron pruebas de que el PEDF inhibe la diferenciación de los osteoclastos y, por lo tanto, la osteoclastogénesis a través de osteoprotegerina (OPG) y RANKL (el ligando de receptor activador para el factor nuclear k B). El activador del receptor de NF-kB (RANK), su ligando RANKL y el receptor señuelo OPG son reguladores centrales del desarrollo y la función de los osteoclastos17. Clínicamente se parece a otras formas de OI (moderada a severa), sin embargo presenta hallazgos distintivos en la histología ósea, como un peculiar  trastorno de las capas óseas (patrón de escama de pescado) y abundante osteoide no mineralizado, existiendo evidencias de un defecto grave de la mineralización.

b) Defectos en el complejo colágeno 3- hidroxilación

La propyl 3-hidroxilasa 1 (P3H1), la proteína asociada al cartílago (CRTAP) y  el

peptidil-propil cis- trans-isomerasa B (PPIB) se unen en un complejo 1.1.1 en el retículo endoplásmico, que postransducionalmente modifica los residuos específicos de prolina en las cadenas α del colágeno no plegado.  Este complejo tiene también una función chaperona.

Tipo VII, se presenta  con fenotipo moderado a letal, déficit de crecimiento, rizomielia, escleras blancas, severa osteoporosis, fracturas neonatales, huesos largos anchos y poco tubulados. Casi todas las mutaciones de CRTAP publicadas se corresponden a cuadros que resultan en NMD y una ausencia de la proteína CRTAP con pérdida también de  la α1 3 hidroxilación.

Tipo VIII, presentan una enfermedad grave  y  en ocasiones mortal, con escleras blancas, rizomielia y disminución de la tubulación de los huesos largos. Aquellos que llegan a la infancia, tienen una densidad mineral ósea muy baja, así como déficit grave de crecimiento y metáfisis en forma de bulbo. Se deben a mutaciones en LEPRE1.

Tipo IX, se parecen a los tipos VII y VIII, pero no tienen rizomielia. Se debe a  mutaciones en PPIB que producen un codón de parada prematuro o una alteración de la proteína.

c) Defectos de las chaperonas del colágeno

Los chaperonas son proteínas que ayudan al plegamiento / desplegamiento no covalente y ensamblaje / desensamblaje de otras estructuras macromoleculares. Las chaperonas no forman parte de la macromolécula cuando ésta realiza su función biológica, únicamente facilitan su ensamblaje o desensamblaje. La ausencia o disfunción de las chaperonas del colágeno SERPINH1 y FKB10 han sido descritos como los causantes de la OI tipos X y XI respectivamente.

Tipo X, el gen SERPINH1 codifica un chaperón de la molécula del colágeno llamado HSP47 (también conocida como proteína SERPINH1), que podría ser la responsable de monitorizar la parte final de la integración de la triple hélice del colágeno, se aloja en el retículo endoplásmico. Su función es la de actuar como un chaperón molecular específico de la molécula del colágeno (es el chaperón molecular del colágeno mejor conocido)26. Sin embargo el mecanismo molecular de su acción aún es controvertido; concretamente parece que HPS47 se une directamente a la triple hélice, a diferencia de los otros chaperones  descritos que se unen a las cadenas alfa antes de formar la triple hélice.

El  caso publicado con deficiencia de SERPINH1,   describe a un niño con  fenotipo grave, escleras azules y dentinogénesis imperfecta. Otros hallazgos  presencia de bullas en la piel, estenosis de píloro y litiasis renal que requirió nefrectomía13.

Tipo XI, el gen FKBP10, codifica un chaperón de la molécula del colágeno: la proteína inmunofilina FKBP65, localizada en el retículo endoplásmico. Alanay et al.12, describen 5 familias procedentes de la región norte de Turquía que padecían una forma severa y progresiva de OI. Se pudo establecer líneas comunes de descendencia en 2 de las familias, pero no en las otras 3; además de  OI, estas familias padecían epidermolisis bullosa simple AR,  resultante de un defecto en la keratina 14 Todos los individuos afectos presentaron: LRN y PRN normal, ampollas cutáneas al nacimiento en manos y pies, que con el tiempo evolucionaron a lesiones bullosas generalizadas, fracturas óseas recurrentes desde su infancia, osteopenia severa, deformidades en los huesos largos secundarias a las fracturas y cifoescoliosis con aplanamiento y acuñamiento vertebral. Ninguno de los pacientes presento dentinogenesis imperfecta ni escleras azules (escleras blanco-grisáceas) y su audición era normal. Algunos pacientes presentaron hiperlaxitud ligamentosa de los dedos de manos y pies, así como niveles elevados de fosfatasa alcalina (entre 300 y 400 UI).

El espectro fenotípico de las mutaciones en FKBP10 se solapan con el  síndrome de Bruck tipo 1. Viljoen et al.27 describieron 5 niños con contracturas simétricas de rodillas, tobillos y pies, presencia de huesos wormianos y fracturas secundarias a traumatismos mínimos, dada la similitud con el caso publicado por Bruck en una revista médica alemana de 1897, propusieron denominar este trastorno Síndrome de Bruck. (enfermedad AR caracterizada por osteoporosis, contracturas de las articulaciones al nacimiento, huesos frágiles y corta estatura), lo que a menudo es descrito como OI, con contracturas congénitas de las articulaciones.28

d) Desórdenes del colágeno tipo 1 no clasificados

1) Sindrome de Bruck tipo 2 , AR, causado por una mutación  en PLOD2 , que codifica para una hidroxilasa lisyl-telopéptido colágeno específica ósea (TLH). Los individuos  afectos son clínicamente indistinguibles de aquellos con el S. de Bruck tipo1. La deficiencia de PLOD2 se traduce en una disminución de la hidroxilación de las lisinas del telopéptido de colágeno; pero no de la triple hélice lo que conlleva a un entrecruzamiento de las fibras de colágeno anormal.

2) Enfermedad de Caffey (Hiperostosis Cortical Infantil) AD, es un síndrome diferente, presentan sustituciones en el COL1A1 (p.Arg1014Cys) cuyos efectos sobre  la matriz del colágeno causan síntomas de OI o de Sd. de Enlers-Danlos.

3) Un defecto genético homocigoto en SP7 (factor de transcripción dedo de Zinc)29,30, también conocido como OSTERIX, se ha descrito en un niño con OI leve-moderada, disminución de la masa ósea vertebral, huesos wormianos, incurvación de los huesos largos, retraso en la dentición (no dentinogénesis),  y deambulación, leve escoliosis, retraso de talla  e hiperlaxitud  de los dedos30. Es un gen necesario para la diferenciación y maduración de los osteoblatos. La clasificación de este defecto, como causa de OI, es prematura en ausencia de datos bioquímicos, óseos y celulares  dado que el SP7 no tiene un efecto directo selectivo en el colágeno tipo 1.

e) Nuevos genes asociados a OI - AR

Gen TMEM38B (un canal específico de cationes monovalentes involucrado en liberar Ca(2+) de los reservorios intracelulares)18, se encontro una mutación en  11 pacientes de los 27 estudiados en Arabia Saudi (11 familias y 2 aislados; pero con parentesco entre los padres) que tenian el estudio de COL1A1/A2 normal.

Gen BMP1/ mTLD, codifica la proteasa encargada de llevar a cabo el corte proteolítico del propéptido C-terminal del procolágeno I en el exterior celular, un proceso que es necesario para el correcto ensamblaje de las moléculas de colágeno en fibrillas y fibras. En 2012 mediante análisis de homocigosidad Martinez-Glez et al. encontraron una sustitución de la Fenilalanina 249 por Leucina en una familia egipcia con dos niños diagnosticados de una forma recesiva y grave de OI; los dos presentan numerosas fracturas, malformaciones óseas y hernias umbilicales.28 Asharani et al.29 identificaron la sustitución  de la Glicina 12 por Arginina en una familia turca, este cambio altera la composición del péptido señal requerido para que esta proteína pueda ser secretada al exterior de la célula. Es interesante que mientras la mutación Gly12Arg parece estar asociada a huesos con masa ósea anormalmente elevada, los dos hermanos egipcios con la mutación Phe249Leu presentan un fenotipo aparentemente más grave y baja densidad ósea. Se podría pensar que la diferente posición de las mutaciones, localizadas en distintos dominios de la proteína podría explicar los diferentes fenotipos en lo relativo a densidad ósea, si bien podría simplemente tratarse de variaciones del fenotipo independientes del tipo de mutación, por lo que son necesarios más pacientes con mutaciones en este gen para poder llegar a una conclusión.

Gen WNT1, codifica un ligando de la ruta de Beta-catenina, una vía de señalización celular que desde hace tiempo se sabe es fundamental para la diferenciación y actividad de los osteoblastos. En 2013, varios investigadores Fahiminiya et al.30 y Keupp et al.31, han descrito mutaciones en el gen WNT1 (wingless-type MMTV integration site family, member 1) en familias con OI recesiva  con múltiples fracturas y baja densidad ósea. Keupp et al. también describen  mutaciones en este gen en una familia con osteoporosis dominante de aparición temprana.

 

TRATAMIENTO DE LA OI

1º.- Rehabilitación y terapia física.

Su principal objetivo es maximizar la función motora, especialmente importante durante la infancia. Los resultados de la rehabilitación mejor documentados, han sido en una serie pediátrica de OI holandesa32 durante un seguimiento de 4 años de niños de 5-19 años; observaron que el rango de movilidad de la  articulación disminuía significativamente a lo largo del tiempo en aquellos con OI tipo I, especialmente en los miembros inferiores, mientras que los tipos III y IV tenían limitaciones motoras más graves que no  cambiaban con el tiempo. Los niños con OI tipo I no tenían manifestaciones cardiacas o pulmonares en reposo, mientras que aquellos con Tipo III o IV tenían reducida la tolerancia al ejercicio así como la fuerza muscular, lo que  contribuía a la mayor fatiga durante las actividades de la vida diaria. Los niños con OI tipo I y IV que participaban en programas de entrenamiento físico de baja resistencia, tenían un aumento del consumo pico de O2, mayor fuerza muscular y capacidad después de 3 meses; pero estas mejorías   disminuían 6 meses después de finalizado el programa, lo que sugiere que el ejercicio regular con la intensidad correcta es importante para mejorar sus capacidades. Para los niños inmovilizados un estudio Pilate de vibración de cuerpo entero usando una tabla inclinada en 4 niños tipo III –IV permitió  sentarse a 2 niños y caminar con mínimo apoyo a otros 2, los cuales nunca habían mejorado durante varios años de  tratamiento con bisfosfonatos.

2º.-Cirugía ortopédica

Continúa siendo una piedra angular del tratamiento a largo plazo de la OI y es complementaria de la rehabilitación física. Las osteotomías de los huesos largos con colocación de clavos intramedulares,  corrigen la deformidad ósea que impide una  función adecuada (figura 2). La cirugía correctiva es a veces fundamental para conseguir la deambulación. Actualmente los cirujanos tienen  a su disposición 2 tipos de clavos telescópicos, los sistemas intramedulares telescópicos de Fassier-Dubal y los clavos intramedulares telescópicos de Sheffield que son una nueva versión de los clavos de Dubow-Baile también conocidos como los clavos que no se elongan y que permiten la inmovilización de los clavos largos, tras los procedimientos de osteotomía. Los clavos de Fassier-Dubal tienen la ventaja de su colocación percutánea, minimizando el trauma, permitiendo la reparación de varios huesos en la misma sesión  y realización  posterior de  una rehabilitación precoz.

3º.-Tratamiento  farmacológico

Basándose en que en la OI está incrementado el turnover óseo 33, Devogelaer et al.34  tratan por primera vez  a un niño con OI con pamidronato disódico (potente antiresortivo óseo) por vía oral. Años más tarde los estudios histomorfométricos realizados por Glorieux et al.35  demostraron que en la OI se asocia al  aumento de la actividad osteoclástica, una reducción en la formación de hueso, hecho posteriormente confirmado por otros autores. De estos hallazgos se deducirían dos opciones terapéuticas reducir la actividad osteoclástica y favorecer la formación ósea.

a)Reducir la actividad osteoclástica:

-Bisfosfonatos

-Inhibidores del RANKL

-Otros futuros tratamientos: Inhibidores de Catk.

Bisfosfonatos: Desde 1987, en que se publica el primer tratamiento a un niño con OI32 hasta la aparición de la publicación por Glorieux et al.36 en 1998, que sienta la recomendación de la terapia con bisfosfonatos, este tratamiento estaba muy limitado  a pequeños grupos de pacientes. A partir de esta publicación varios autores han descrito su experiencia en  el tratamiento con pamidronato IV  de pacientes con OI, y más recientemente el tratamiento oral con bisfosfonatos. En los últimos años se está  utilizando en los niños zolendronato IV37,38,39, bisfosfonato con ventajas sobre el pamidronato: al ser más potente se necesita menos cantidad y dura más el efecto, lo que permite alargar el intervalo de tiempo entre los ciclos, se  administra en única dosis por ciclo y  en menor tiempo.

Los bisfosfonatos son fármacos antirresortivos, ampliamente administrados a los niños con OI. Se han observado efectos positivos en la histología del hueso que incluyen un aumento del número de trabéculas y engrosamiento cortical, así como un aumento de los Z Scores vertebrales en el DXA. Los estudios en niños han demostrado que las ganancias son máximas en los 2-4 primeros años del tratamiento. Los estudios controlados demuestran que los bisfosfonatos mejoran  la geometría vertebral; pero no se ha demostrado disminución de fracturas en los huesos largos ,incluso en ensayos con más de 125 niños.

Estudios en ratones y en humanos han mostrado cierta preocupación por las altas  dosis acumuladas en el hueso, la alteración de la remodelación ósea, la disminución de la calidad material del hueso, la mineralización y la alteración  de las células óseas, sin embargo la osteonecrosis de la mandíbula no ha sido  demostrada en pacientes con OI. Debido a que los bisfosfonatos tienen una vida media de más de diez años en el hueso, es crucial determinar la menor dosis acumulada efectiva para mejorar la geometría vertebral. Por este motivo en nuestra unidad desde el 2005 lo ponemos a menor dosis y en 27 horas, siendo los resultados obtenidos similares a cuando poníamos más dosis y durante 3 días. Desde hace 2 años hemos cambiado el tratamiento a zolendronato a nuestros niños mayores de 5 años (47 niños), que habían recibido pamidronato previamente y hemos iniciado directamente el tratamiento con zolendronato (Zometa) a otro de 5 años con aplastamientos vertebrales. La dosis que utilizamos  es de  0,05 mg/Kg/dosis (máximo 4 mg) y disminuyendo  la dosis a la mitad si en el ciclo anterior tuvo hipocalcemia severa, se disuelve en 50 c.c de suero salino, y se administra IV en 45 minutos, en dosis única que se repite cada 6 meses. La administración de calcio y vitamina D se inicia 1 semana antes del ciclo y la prolongación después de él, depende de los controles de calcio iónico. Tras  64 ciclos administrados, hemos observado que los que ya habían recibido tratamiento previamente con pamidronato no tuvieron ningún efecto secundario en el primer ciclo y el que no lo había tenido, tuvo un pico febril de 41º a las 24 horas del primer ciclo. A las 48 horas de administrar el ciclo presentan una elevación de la PTH que duplica o triplica la previa al ciclo (lo cual no habíamos observado con pamidronato ni cuando lo administrábamos en 3 días con más dosis o con el protocolo actual) y una disminución del calcio sérico en todos, el iónico solo en 2 casos.

Efectos secundarios del tratamiento con pamidronato: en general son leves y pasajeros, el más frecuente un cuadro pseudogripal en el primer ciclo. En los bebes se puede añadir un componente de broncoespasmo. La hipocalcemia  asintomática es también frecuente en cualquiera de los ciclos. Otros efectos: dolor en la zona de la administración por flebitis y gastroenteritis, sobre todo en el primer ciclo.

Un inconveniente de los fármacos antiresortivos es que disminuyen la actividad de la modelación y remodelación ósea, un descenso sostenido durante el crecimiento de la remodelación ósea, puede resultar perjudicial, al poderse acumular residuos de cartílago de crecimiento en el tejido óseo trabecular, este cartílago calcificado tiene una alta densidad mineral (aumenta el valor de la densitometría) pero es menos resistente y se puede fracturar; por otra parte la baja actividad remodeladora puede retrasar la regeneración ósea tras la realización de osteotomías en los enclavamientos intramedulares, esto hace que se recomiende retrasar el ciclo de tratamiento en 4-6 meses tras estas intervenciones; pero no tras una fractura. En nuestra unidad no hemos observado este retraso en las osteotomias40. La aparición de fracturas en las zonas de unión del hueso tratado y no tratado las hemos observado en los tratamientos   interrumpidos con bisfosfonatos.

Inhibidores del RANKL:   Denosumab (DMAB) Prolia

El Denosumab es un anticuerpo monoclonal que se une al RANKL, impidiendo la activación de su receptor RANK , presente en la superficie de los osteoclastos y  otras células inmunitarias, esta unión  inhibe la formación, función y supervivencia del osteoclasto, lo que lleva a una disminución de la resorción ósea en el hueso cortical y trabecular. Denosumab demostró por primera vez su efectividad para reducir la actividad osteoclástica y aumentar la masa muscular en mujeres posmenopáusicas41,42, y en el año 2010 se autorizó su uso para el tratamiento de la osteoporosis. Los nuevos conocimientos acerca de la fisiopatología de OI-VI, obtenidos mediante la identificación del defecto genético subyacente, alentaron  al grupo del Dr Semler a abordar terapéuticamente el bloqueo de RANKL en pacientes con este grave tipo de OI43. Han iniciado el tratamiento en 4 niños con OI-VI que habían mostrado continuamente niveles elevados en orina de los marcadores de osteoclasia (resorción ósea) durante un anterior tratamiento con bisfosfonatos. Se  administró denosumab por vía subcutánea a dosis de 1 mg/kg,  cada 3 meses, tal y como se describió para adultos tratados con denosumab44. 36 horas después de las inyecciones, se comenzó a suministrar VO suplementos de calcio (750 mg/día) y vitamina D (500 u.i./día), que se prolongo durante 2 semanas. Ninguno tuvo síntomas de hipocalcemia. No obstante reseñan que un intervalo de 3 meses podría ser demasiado largo para pacientes con OI-VI. Un intervalo de 8 semanas parece más adecuado para garantizar una supresión constante de la resorción ósea. Los motivos  de la no respuesta a bisfosfonatos, todavía no se han investigado de forma experimental, pero podrían estar relacionados con el hecho de que los bisfosfonatos están ligados a la superficie ósea mineralizada e inducen la apoptosis de los osteoclastos en el momento de la resorción. El aumento de la cantidad de osteoides no mineralizados en pacientes con OI-VI posiblemente dificulte la capacidad de los bisfosfonatos para ligarse al hueso y, por ello, reduce su toxicidad para los osteoclastos. Denosumab  al actuar de forma diferente evita la maduración y la activación de los osteoclastos, antes de que esas células se adhieran a la matriz ósea. Ofrece potencialmente otra ventaja importante, en comparación a la terapia estándar actual que se utiliza para OI: el anticuerpo humanizado se degrada dentro de los 3-4 meses siguientes a la inyección y, por lo tanto, no permanece en el organismo45, los bisfosfonatos se almacenan en los huesos durante años, un hecho que ha dado lugar a un debate todavía vigente acerca de su seguridad a largo plazo cuando se suministra a niños46,47. En el futuro, denosumab podría utilizarse también como tratamiento alternativo para niños con otros subtipos de OI o en otras enfermedades osteoporóticas, de hecho, se ha publicado recientemente su utilización en un niño con displasia fibrosa con buena respuesta respecto al dolor óseo, los marcadores de recambio óseo y la mejoría de una lesión femoral48.

Inhibidores de Catk (ODANACATIB)

La catepsina K es una cisteinproteasa expresada de forma abundante y selectiva en los osteoclastos, localizándose en los lisosomas, en el borde rugoso del osteoclasto maduro y en la laguna de resorción sobre la superficie ósea. La catepsina K tiene una función esencial en el remodelado óseo, y la inhibición farmacológica de esta enzima puede ser una futura opción terapéutica en procesos que cursan con un aumento de la resorción ósea. La cuantificación sérica de catepsina K abre una nueva posibilidad para conocer el nivel de actividad osteoclástica, y la monitorización de sus cambios, en pacientes que siguen un tratamiento antiosteoporótico, para valorar la efectividad del tratamiento.

b) Favorecer la formación ósea.

PTH, no indicada en niños.

GH, incrementa el remodelado óseo, ya incrementado en estos niños. En nuestra Unidad hemos determinado IGF1 e IGFBP3 a  los 105 niños y adolescentes que controlamos y en todos han sido normales.

Otros posibles fármacos: Inhibidores de la serotonina

                                     Inhibidores de la esclerostina

 

Tratamiento futuros: Terapia génica

Transplante de médula, en  fase experimental.

Inhibir la expresión del gen mutado: Introduciendo ribozimas o nucleótidos antisentido que anulen el producto del gen mutado, dejando intacto el producto del gen normal (se convertirían los tipos graves en formas leves, con menos colágeno pero normal).

Los nuevos conocimientos acerca de la fisiopatología de OI, obtenidos mediante la identificación del defecto genético subyacente, permitirán en un futuro disponer de más opciones terapéuticas para estos niños.

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