Rev Esp Endocrinol Pediatr

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Rev Esp Endocrinol Pediatr 2014;5(2):29-36 | Doi. 10.3266/RevEspEndocrinolPediatr.pre2014.Mar.200
Hiperinsulinismo congénito: nuestra casuística y revisión de la literatura
Congenital Hyperinsulinism: Case reports and review of the literature.

Enviado a Revisar: 28 Jun. 2013 | _ACCEPTED: 4 Mar. 2014  | En Publicación: 12 Dic. 2014
Silvia Chahin1, Guillermo Edinson Guzmán Gómez2, Irina Dussan3, Alfonso Hoyos-Martínez2
1Servicio de Endocrinología Pediátrica. Fundación Cardioinfantil. Bogotá, Cundinamarca (Colombia)
2Universidad del Rosario. Bogotá, Cundinamarca (Colombia)
3Universidad Surcolombiana. Neiva, Huila (Colombia)
Correspondencia para Guillermo Edinson Guzmán Gómez, Universidad del Rosario, Calle 163 A N° 13B-60., Bogotá, Cundinamarca, Colombia
E-mail: guillermoeguzmangomez@hotmail.com
E-mail: guillermoeguzman@gmail.com
Tabla 1 - Criterios para diagnóstico bioquímico de HIC
Figura 1 - Mutaciones asociadas al HIC
Figura 2 - Algoritmo sugerido para abordaje del HIC
Resumen

El hiperinsulinismo congénito es un grupo heterogéneo de patologías causadas por alteraciones genéticas subyacentes, que tienen como resultado común una secreción excesiva de insulina, siendo así la causa mas frecuente de hipoglucemia persistente de la infancia. En los últimos años gracias a los avances en el conocimiento de genética molecular, se ha avanzado y profundizado en sus bases genéticas y fisiopatológicas, sin embargo el abordaje terapéutico permanece en una zona gris, dada la heterogeneidad que presenta dicha patología. A continuación presentamos nuestra casuística de hiperinsulinismo congénito, describiendo su presentación clínica, los hallazgos histopatológicos, el abordaje terapéutico y finalmente, el desenlace.

Abstract

Congenital hyperinsulinism is a heterogeneous group of pathologies caused by genetic alterations resulting in an excess insulin secretion. It is the most common cause of persistent hypoglycemia in infancy. Lately, due to the increasing development of molecular genetics, our knowledge in the understanding of the genetic and pathophysiological basis have greatly expanded. However, the therapeutic approach remains in a gray zone due to it's heterogeneity. In this work, we present our cases of congenital hyperinsulinism, describing their clinical presentations, histopathological findings, therapeutic approach and the final outcomes.

Palabras clave: hiperinsulinismo congénito, hipoglicemia, nesidioblastosis, enfermedades y anomalías neonatales congénitas y hereditarias Key Words: congenital hyperinsulinism, hypoglycemia, nesidioblastosis, congenital, hereditary, and neonatal diseases and abnormalities

Introducción

El hiperinsulinismo congénito (HIC) es el término que se ha adoptado para agrupar una gran variedad de desórdenes genéticos que se caracterizan por una regulación anómala de la secreción de insulina. Es así la causa más frecuente de hipoglucemia grave, recurrente y persistente en la infancia (1). Se estima que la incidencia mundial es de 1 por cada 50,000 nacidos vivos, sin embargo en regiones con altas tasas de consanguinidad la incidencia puede ascender hasta 1 de cada 2.500 nacidos vivos (2). Se han descrito hasta la fecha diferentes mutaciones genéticas causantes de enfermedad, sin embargo solo en aproximadamente la mitad de los pacientes con diagnóstico de HIC se llega a aislar el defecto genético responsable, por lo que existe la posibilidad que existan aún mas genes implicados en la fisiopatología del HIC (3) que aún desconocemos. La alteración en la secreción de insulina conlleva a una mayor captación de glucosa por parte de los tejidos sensibles a insulina como el hígado, tejido adiposo y músculo esquelético. Adicionalmente, se presenta una supresión de las vías metabólicas responsables de la producción de la glucosa como la glucogenolisis, gluconeogénesis, lipolisis, y cetogénesis. Todo esto resulta en una disminución del aporte energético para las funciones cerebrales, lo que aumenta el riesgo de secuelas neurológicas como epilepsia y el retraso del desarrollo psicomotor (3,4).

Anatomopatológicamente, el HIC puede presentarse en forma focal o difusa. Estas son indistinguibles en cuanto a sus manifestaciones clínicas, sin embargo poder distinguir entre ellas repercute directamente en la decisión terapéutica (5). La forma difusa de HIC es secundaria a un alteración en la línea germinal, afectando a todas las células beta del páncreas. Por otro lado, la forma focal de HIC es debida a una alteración genética heredada del alelo paterno donde se compromete un alelo en la línea somática, lo que lo restringe a un foco de células beta del páncreas (5-7).

Dado que hay múltiples etiologías que pueden ser responsables de hipoglucemia en la infancia temprana, el estudio bioquímico es necesario para realizar el diagnostico de HIC,  siendo en este fundamental documentar un episodio de hipoglucemia con insulina elevada, lo que en ocasiones hace necesaria la provocación de la hipoglucemia mediante un test de ayuno (2).  El abordaje terapéutico dependerá de la etiología de la HIC y se individualizará en cada paciente.

A continuación presentamos cuatro casos,  dos en tratamiento farmacológico actualmente y dos que finalmente requirieron intervención quirúrgica. Destacamos el caso de dos hermanos no gemelos, en el contexto de un aparente hiperinsulinismo familiar.

Caso Clínico  #1  

Paciente femenina nacida a término, de madre sana con controles prenatales desde el tercer trimestre. Nace por cesárea debido a macrosomía fetal, se descartan datos de consanguinidad entre los padres. Presenta al nacer, peso de  4.460 gramos y longitud de 55 cm. Por antecedente de fallecimiento de hermano mayor a los 40 días de vida con documentación de hipoglucemia, se deja en observación. Al tercer día de nacida presenta clínica de hipoglucemia y se documenta glucemia de 39 mg/dl  requiriendo aportes intravenosos de glucosa que es titulado hasta 9 mg/kg/min. Se realiza test de ayuno encontrando con glucemia de 36 mg/dl y niveles de insulina en 14,33 mU/ml. Persisten hipoglucemias por lo cual se inicia tratamiento con octreótido que es titulado hasta  18 mcg/kg/día  con lo que se logra disminución progresiva del aporte de glucosa intravenosa hasta su suspensión.  Actualmente completa 3 años de seguimiento, con aportes de suplementos nutricionales ricos en hidratos de carbono y tratamiento farmacológico con octreótido a 10 mcg/kg/día, y sin nuevos eventos de hipoglucemias.

Caso Clínico #2

Paciente masculino, fruto de tercera gestación a término. A su nacimiento presenta longitud de  57 cm. y  peso  de 5.020 gramos, desconociendose el APGAR.  Presenta el antecedente  familiar de muerte de primer hermano por hipoglucemia y la segunda hermana (caso #1), en tratamiento con octreótido por hiperinsulinismo congénito. Presenta  en el primer día de vida  hipoglucemia  con glucemia de 30 mg/dl  a pesar de un adecuado aporte y tolerancia oral, lo que obliga a  iniciar aportes intravenosos con dextrosa  que es  titulada hasta  40 mg/kg/min.  Al retirar el aporte intravenoso con el fin de estudiarlo, aparece glucemia de 20 mg/dl, con insulina 31,2 mUI/L, cortisol 14,9 ug/dl y  hormona de crecimiento 13.9 ng/dl.  Adicionalmente se realiza test de glucagón, ascendiendo de una glucemia basal de 30 mg/dl, a un pico de 60 mg/dl.  Por ello se inicia  tratamiento con  diazóxido a 10 mg/kg sin que esto permitiese disminuir las necesidades de glucosa intravenosa, por lo que se suspende y se inicia terapia con  octreótido que es  titulado a  60 mcg/kg/día.  A pesar de esto  evoluciona dependiendo del aporte intravenoso, aunque éste se logra disminuir hasta los 20 mg/kg/min. Se decide entonces realizar una pancreatectomía subtotal,  logrando en su  postoperatorio inmediato la suspensión del aporte suplementario de glucosa intravenosa. En el estudio histopatológico se  encontró un aumento en el número de los islotes de Langerhans con inmunohistoquímica positiva para cromogranina, sinaptofisina, insulina, glucagón y somatostatina. Ha completado desde entonces 14 meses de seguimiento por endocrinología pediátrica sin evidencia de nuevas hipoglucemias.   

Caso Clínico #3

Paciente femenina, producto de cuarta gestación y cesárea iterativa quien en su segundo día de vida presenta hipoglucemia de 35 mg/dl,  por lo que se inicia manejo con dextrosa intravenosa que requiere ser mantenido a 10 mg/kg/min. Se encuentra una glucemia de 30 mg/dl con una insulina de 12  mUI/L, iniciando tratamiento con octreótido a 5 mcg/kg/día. Durante su estancia cursa con ictericia neonatal que resuelve con fototerapia y presenta como complicación una sepsis neonatal tardía por Staphylococcus epidermidis. Tras la resolución del proceso infeccioso, persiste la necesidad de aporte suplementario de glucosa parenteral a 10 mg/kg/min por lo cual es remitida a nuestra institución a los 71 días de nacida.  A su ingreso, con glucemia de 35 mg/dl se encuentra una insulina en 12.09 mUI/L, por lo que asociamos a su tratamiento con octreótido, diazóxido a 5 mg/kg/día que es titulado hasta 15 mg/kg/día sin lograr disminuir las necesidades de aporte suplementario de glucosa. Se decide entonces aumentar la titulación de  octreótido hasta 15 mcg/kg/día, logrando con esta última dosis suspender el aporte de glucosa intravenosa, y permitiendo el alta hospitalaria con los dos medicamentos.

Caso Clínico #4 

Paciente femenina  nacida a término sin factor de riesgo materno, ni consanguinidad en los padres, que nace por cesárea con un peso de 3.920 gramos y una longitud de 51 cm. En su primer día de vida presenta hipotonía, dificultades para la succión y un episodio de cianosis, encontrándose una hipoglucemia de 38 mg/dl. Se instaura tratamiento con suplemento de glucosa intravenosa hasta 25mg/kg/min.  Al tercer día de nacimiento, con glucemia de 49 mg/dl, se evidencia insulina de 57 mU/ml y hormona de crecimiento 24,3 mg/dl. Se inicia tratamiento con octreótido a dosis crecientes hasta el día 17 de nacida, que se alcanzan los 30 mcg/kg/día. Con esta dosis se logra disminuir el aporte suplementario de glucosa intravenosa a 20 mg/kg/min, pero no más allá. en este momento, se agrega diazóxido a 15 mg/kg/día al tratamiento.  A pesar de la asociación con estos dos fármacos, la paciente no tolera la suspensión del aporte intravenoso de glucosa, por lo que se decide realizar pancreatectomía  total  a los dos meses de vida. En su postoperatorio inmediato presenta hiperglucemia, cursando con diabetes mellitus secundaria, requiriendo tratamiento insulínico. La anatomía patológica fue informada como nesidioblastosis, sin que constasen más datos en el informe. A la fecha completa 4 años de seguimiento con buen control glucémico insulinodependiente.

Discusión

El HIC es una causa importante de hipoglucemia hiperinsulinémica en los neonatos y lactantes. Siendo el reconocimiento, diagnóstico y manejo inmediato imprescindibles para evitar las secuelas neurológicas por hipoglucemia.

La célula beta pancreática juega un rol muy importante en la secreción de insulina, regulada por los canales de potasio sensibles a ATP (Canal-KATP). Estos canales son un complejo octamérico, conformados por cuatro subunidades rectificadoras de potasio (Kir6.2) y cuatro subunidades del receptor de alta afinidad de sulfonilurea (SUR1). Las primeras forman el núcleo del canal, mientras que las segundas ejercen una función regulatoria. El metabolismo de la glucosa en la célula beta es clave en la regulación del Canal-KATP. Al incrementar la relación ATP/ADP citoplasmático, se inhibe el receptor de sulfonilurea (SUR1) y con ello el cierre del canal. Favoreciendo así, la despolarización  celular y el influjo de calcio intracelular por los canales de calcio dependientes de voltaje, lo que al final induce a la liberación de insulina.  Así, por medio de esta vía, la glucosa inicia y amplifica las señales de liberación de insulina en la célula beta pancreática (8).

Lo anterior nos permite dividir las etiologías del HIC en dos: 1) las asociadas a mutaciones de los Canal-KATP y 2) los desórdenes enzimáticos que favorecen un incremento en la relación ATP/ADP intracitoplasmático. Los primeros  que podríamos definir como “canalopatías” o  defectos del  Canal-KATP, se presentan por mutaciones en los genes KCNJ11 y ABCC8 que  están localizados en el cromosoma 11p15.1 que codifican para las subunidades Kir6.2 y SUR1, respectivamente. Hasta la fecha se han descrito 150 mutaciones inactivadoras de ABCC8 y 24 de KCNJ11, las cuales desde el punto de vista clínico se comportan como refractarios al manejo con diazóxido (8).

Dentro de las  anormalidades enzimáticas que afectan la relación ATP/ADP en el citoplasma de la célula beta, se encuentran; 1) el síndrome de hiperinsulinismo hiperamonemia (HI/HA). Esta es la segunda causa mas frecuente HIC. Los niños afectados tienen  tanto hipoglucemia en ayunas como hipoglucemia sensible a proteínas, a la vez con niveles persistentemente elevados de amonio plasmático.  En este hay una mutación missense del gen GLUD1 que codifica para la enzima mitocondrial glutamato deshidrogenasa (GDH). Dichas mutaciones resultan en ganancia de función de la GDH al reducir la sensibilidad a la inhibición alostérica ejercida normalmente por el guanosin trifosfato (GTP)(9). La GDH cataliza la deaminación oxidativa reversible del glutamato a alfa-cetoglutarato y amonio. En la célula beta pancreática el alfa-cetoglutarato entra al ciclo de Krebs resultando en un aumento del ATP, incrementando así la relación ATP/ADP, resultando en el cierre del Canal-KATP con posterior liberación de insulina (9-11). La principal característica del síndrome HI/HA son los episodios recurrentes de hipoglucemia en combinación con una elevación leve pero persistente del amonio plasmático. Los periodos de hipoglucemia se pueden dar en ayunas como en cualquier otra causa de HIC, sin embargo característicamente se presentan en respuesta a la ingesta de proteína en el periodo postprandial. Vale la pena resaltar que las hipoglucemias no suelen ser tan graves como las que se evidencian en las causadas por canalopatías del Canal-KATP, adicionalmente los pacientes afectados por esta condición no presentan los síntomas neurológicos esperados de pacientes con otras causas de hiperamonemia (9). 2) Mutaciones de la 3-hidroxiacetil coenzima A deshidrogenada (HADH), que ha sido localizada en el cromosoma 4q22-26. Esta cataliza la penúltima reacción de la beta-oxidación de los ácidos grasos, y las mutaciones activadoras de esta, también son una causa infrecuente de HIC (12, 13). 3) Mutaciones en el gen HNF4a que codifica para el factor de transcripción hepatocito nuclear 4alfa (HNF-4alfa), involucrado  en la expresión de genes  asociados con la secreción de insulina,  donde distintas mutaciones  se han caracterizado en pacientes con disfunción progresiva de la célula beta. Algunos resultando en diabetes mellitus, como también en paciente con hipoglucemia hiperinsulinémica, ya sea persistente o transitoria (14-16). 4) Mutaciones en el gen de la glucoquinasa, que es la enzima clave en la vía glucolítica.

Quedarían por agrupar otros trastornos menos frecuentes como el hiperinsulinismo inducido por ejercicio, y las mutaciones de la proteína no acopladora 2 (UCP2). El primero, generado por alteraciones en el transporte del lactato y el piruvato a la célula beta pancreática por medio del transportador monocarboxilado 1 (MCT1) y el segundo vinculado también con la secreción de insulina.  No obstante, hay gran variedad de síndromes genéticos también asociados con hipoglucemia hiperinsulinémica como son el síndrome de Sotos, el de Beckwith-Wiedemann y el síndrome Kabuki, entre otros. Siendo en estos importante el cuadro clínico sindrómico para el diagnóstico final.

Como exponemos, el grupo de desórdenes es amplio y complicado, siendo clave un adecuado abordaje diagnóstico. Idealmente, el diagnóstico debe basarse en la confirmación genética, si bien esto no es posible en todos los medios, como no lo es en el nuestro. Debemos basarnos entonces en el diagnóstico bioquímico, que requiere de varios criterios, como lo propone Aynsle-Green y cols.(2) (ver tabla 1). Dentro de estos criterios bioquímicos, no se encuentran sin embargo, los niveles de amonio plasmático y, estos pueden ser de gran utilidad diagnóstica durante el abordaje inicial de HIC. Como habíamos mencionado previamente, el síndrome HI/HA es la segunda causa de HIC, por ende la medición de amonio plasmático pudiera ser útil al médico para el diagnóstico de esta patología. En los niños que padecen de este síndrome se ha observado que los niveles de amonio plasmático están persistentemente elevados de dos a cinco veces del limite superior de normalidad. Por otro lado, a diferencia de otras enfermedades metabólicas, los niveles de amonio plasmáticos en el síndrome HI/HA son muy estables. Ya que estos no disminuyen con el ayuno, no aumentan con la ingesta de proteínas y no se ven afectados por los niveles de glucemia (9), razón por la cual no son de utilidad para el seguimiento terapéutico de estos pacientes. Por otro lado, el comportamiento clínico en términos de los requerimientos de glucosa también son útiles en el abordaje diagnóstico inicial.

En cuanto al abordaje terapéutico, es de notar que la HIC suele ser resistente al tratamiento con diazóxido,  como en nuestros casos. Sugiriendo así, que el problema subyacente es probablemente un defecto del Canal-KATP.  Es en estos casos donde se ha visto utilidad de los análogos de somatostatina en el manejo (17). Las dosis terapéuticas con análogos de somatostatina varía desde 5-50 mcg/kg/día, observando elevación de la glucosa inmediatamente después de la administración. Aunque se puede dar un periodo de observación de 48 horas después del inicio o ajuste de la dosis para clasificar la HIC como respondedor o no respondedor (18).

Se ha planteado que cerca del 50% de los pacientes que tienen  resistencia al tratamiento médico poseen formas histológicas focales (19-20).  Y es aquí donde la diferenciación  entre variantes focales o difusas toma valor, puesto que el siguiente paso en el tratamiento es la cirugía. En las variantes focales la pancreatectomía parcial y selectiva será suficiente para lograr la curación, evitando las complicaciones postquirúrgicas de las pancreatectomías totales como lo es la diabetes mellitus secundaria (4).

En la actualidad  se disponen de  diferentes formas para definir  si se trata de una forma focal o difusa. El primero es el cateterismo selectivo pancreático, que es una estrategia invasiva y con limitaciones frente a la disponibilidad del recurso humano capacitado para la realización del mismo (21-22). El segundo, es la tomografía con emisión de positrones (PET) con 18F DOPA, que si bien es limitada su  disponibilidad  en ciertos lugares, es una estrategia no invasiva con buen rendimiento diagnóstico, y una sensibilidad para detectar lesiones focales entre 88-94% y especificidad del 100% (23).  Un tercer acercamiento es el test genético, que es importante no solo en el algoritmo diagnóstico  sino también terapéutico, ya que la presencia de cualquier mutación será equivalente a una forma difusa y que  si adicionalmente  es  no respondedora a diazóxido, significará una pancreatectomía casi total o total en caso de no respuesta a los análogos de somatostatina, situación diferente a formas respondedoras como las  mutaciones GLUD1 y, HNF4A (24-25).

En nuestra casuística, dos pacientes se comportaron como refractarios, requiriendo en uno pancreatectomía subtotal y en otro total,  que se definió por criterio médico, dada la limitación por la no disponibilidad de estudios genéticos que permitieran la identificación de mutaciones asociadas con formas difusas como tampoco de imágenes como el PET18F DOPA,  lo que  hubiese evitado el desarrollo de  diabetes mellitus secundaria en el paciente llevado a pancreatectomía total.

Las formas respondedoras a tratamiento médico con diazóxido o análogos de somatostatina  se deben acompañar  de un buen seguimiento médico,  vigilando no solo la posible toxicidad a los medicamentos, sino también la presencia de nuevas hipoglucemias para el ajuste de dosis,  permitiendo al clínico  clasificar tempranamente al paciente como respondedor o no, permitiendo así evaluar la opción de una intervención quirúrgica, teniendo siempre en cuenta el riesgo  de complicaciones neurológicas por la hipoglucemia. 

En nuestra experiencia el paciente #1 completa 3 años de seguimiento en el que se ha venido ajustando la dosis por peso, sin evidencia de nuevas hipoglucemias. Para el caso #2, hasta la fecha llevamos ya 14 meses de seguimiento sin que hayan referido nuevos eventos hipoglucémicos.

Por último, dos de los casos presentados tienen especial interés, ya que se trata de dos hermanos; uno de ellos respondedor a tratamiento médico y el segundo refractario al mismo, siendo este último probablemente una forma focal, ya que tuvo curación con la pancreatectomía subtotal. Si bien no tenemos claridad de que se trate el primero de una forma focal para lo que  hacen falta los estudios de PET que lo confirmen, no descartamos que se trate del segundo caso de hiperinsulinismo congénito focal familiar descrito por primera vez por Dunia y cols. en el 2011 (26).

Agradecimientos

Los autores quisiéramos agradecer a la Fundación CardioInfantil por facilitarnos la revisión del material necesario para la materialización de este trabajo.

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