Rev Esp Endocrinol Pediatr

Rev Esp Endocrinol Pediatr 2014;5(2):65-72 | Doi. 10.3266/RevEspEndocrinolPediatr.pre2014.Jan.205
Una causa de talla baja de inicio prenatal
A prenatal cause of short stature

Enviado a Revisar: 5 Sep. 2013 | _ACCEPTED: 22 Ene. 2014  | En Publicación: 12 Dic. 2014
Sandra Ortigosa Gómez1, Verónica Seidel Padilla2, Gemma Aznar Lain3, Mª Angeles López Vilchez4, Mariona Bonet Alcaina1
1Servicio de Pediatría. Hospital del Mar. Barcelona (España)
2Servicio de Genética clínica. Royal Devon & Exeter Foundation Trust. Exeter (Reino Unido)
3Servicio de Neuropediatría. Hospital del Mar. Barcelona (España)
4Servicio de Neonatología. Hospital del Mar. Barcelona (España)
Correspondencia para Sandra Ortigosa Gómez, Servicio de Pediatría, Hospital del Mar, Passeig Marítim 25-29, 08003, Barcelona, España
E-mail: 96722@parcdesalutmar.cat
E-mail: sandraortigosa81@gmail.com
Tabla 1 - Comparación entre características clínicas de la deleción subterminal 10q y el síndrome de Silver-Russell
Figura 1 - Curva de crecimiento del paciente
Figura 2 - Fotografía del paciente
Figura 3 - Rasgos faciales característicos del paciente
Figura 4 - Array de SNP 6.0 (Affymetrix): deleción de 3,68 Mbp en 10q26.13-26.2
Resumen

Introducción: el crecimiento intrauterino retardado (CIR) sin crecimiento recuperador puede deberse a múltiples causas, siendo algunas de ellas de origen genético y entre ellas el síndrome de Silver-Russell (SSR) una de las más conocidas. Presentamos el caso de un niño con talla baja persistente y antecedente de CIR que asocia características clínicas solapantes con el SSR.  Estudios de genética molecular detectaron una deleción intersticial del cromosoma 10q26 aparentemente heredada del padre, quien presenta rasgos parecidos y talla en el límite bajo de la normalidad. Caso clínico: niño de 3 años y 9 meses en seguimiento por CIR.  Exploración física: Peso: 11 kg (-2,3 DE), talla: 88 cm (-3,5 DE), PC: 47,8 cm (-2,4 DE). Talla diana 173,8 cm (-0,6 DE). Cara triangular, frente prominente, microretrognatia, filtro amplio, labio superior fino, punta de nariz bulbosa, orejas de implantación baja, clinodactilia bilateral Vº dedo, surco palmar transverso único derecho y testes en ascensor. Antecedentes: cesárea a las 33 semanas por CIR severo. Peso al nacimiento 1.045 g (-3,3 DE), longitud 37 cm (-3,9 DE), perímetro craneal (PC) 29 cm (-2 DE). CIA tipo ostium secundum. Trastorno de aprendizaje. Presenta función renal, hepática y tiroidea normales con anticuerpos antitransglutaminasa negativos, IGF-I <25 ng/ml. Cariotipo: 46,XY. Edad ósea acorde a edad cronológica. Ante la sospecha clínica de SSR se realiza estudio genético descartándose sus causas moleculares más frecuentes. Se practica cariotipo molecular que muestra deleción de 3,68 Mb en 10q26.13-26.2. Se inicia tratamiento con rhGH por CIR, con buena respuesta. Discusión y Conclusiones: la deleción subterminal en el brazo largo del cromosoma 10 asocia manifestaciones clínicas que en parte solapan con SSR. Otros casos publicados presentan además microcefalia, problemas genito-urinarios, retraso psicomotor y problemas de comportamiento. El diagnóstico etiológico del CIR es difícil debido a sus múltiples causas. Para una correcta indicación de tratamiento con rhGH es recomendable estudiar sus posibles causas moleculares.

Abstract

Introduction: intrauterine growth restriction (IUGR) without catch-up growth may be due to multiple causes, some may be due to genetic causes, including one of the best known, Silver-Russell syndrome (SRS). We report the case of a child with persistent short stature and IUGR history with some clinical features overlapping with SRS. Molecular genetic studies detected an interstitial deletion on chromosome 10q26, apparently inherited from the father, who presented similar features and height in the lower limit of normal range. Case report: 3 years and 9 months-old child was followed-up because of IUGR. Physical examination: Weight: 11 kg (-2.3 SD), height: 88 cm (-3.5 SD), HC: 47.8 cm (-2.4 SD). Target height 173.8 cm (-0.6 SD). Triangular face, prominent forehead, microretrognatia, wide filter, thin upper lip, bulbous nose tip, low-set ears, bilateral Vth finger clinodactyly, single transverse right palmar groove and retractile testes. Background: Cesarean section at 33 weeks for severe IUGR. Birth weight 1,045 g (-3.3 SD), length 37 cm (-3.9 SD), head circumference (HC) 29 cm (-2 SD). Ostium secundum ASD. Learning disorder. Normal kidney, liver and thyroid function and negative transglutaminase antibodies, IGF-I <25 ng/ml. Karyotype: 46, XY. Bone age according to chronological age. Because of clinical suspicion of SRS, genetic study performed ruled out the most frequent  molecular defects. Molecular karyotype showed a deletion of  3.68 Mb in 10q26.13-26.2. rhGH treatment was initiated, with good response.  Discussion and Conclusions: subterminal deletion of the long arm of chromosome 10 associated clinical manifestations partly overlaping with SRS. Other published cases also describe microcephaly, genito-urinary problems, psychomotor retardation and behavioral problems. Diagnosing IUGR etiology is difficult because of its multiple causes. For a correct therapy indication of rhGH the study of possible molecular causes is advised.

Palabras clave: Hormona de crecimiento, Retraso crecimiento intrauterino, Síndrome deleción 10q, Talla baja Key Words: Growth hormone, Intrauterine growth retardation, 10q deletion syndrome, Short stature

INTRODUCCIÓN

El crecimiento intrauterino retardado (CIR) incluye diversas etiologías. Dichas causas pueden ser de origen fetal, materno, placentario o ambiental, incluyendo procesos tan diversos como anomalías cromosómicas (monosomías, trisomías, deleciones, cromosoma en anillo) o defectos genéticos (acondroplasia, síndrome de Bloom, etc.), infecciones prenatales (TORCH, varicela, malaria, sífilis, Chagas, Listeria, VIH), malformaciones uterinas, malnutrición materna, infecciones crónicas maternas, hipertensión crónica o preeclampsia, defectos de implantación, infarto placentario, insuficiencia placentaria  o diversos fármacos y tóxicos1. Algunas de ellas pueden ocasionar talla baja postnatal.

El síndrome de Silver-Russell (SSR) es una de las causas genéticas más conocidas, habiéndose descrito una prevalencia de 1-9/1.000.000. Pero existen otras, menos frecuentes, que también requieren estudio genético. Una de ellas es el síndrome de deleción 10q, anomalía cromosómica que consiste en la deleción terminal o subterminal de parte del brazo largo del cromosoma 10. La prevalencia es desconocida y, hasta el momento, han sido descritos menos de 100 casos en la literatura, no existiendo un rasgo específico asociado a esta anomalía cromosómica2.

A continuación presentamos el caso de un niño diagnosticado de deleción subterminal del cromosoma 10q que ha iniciado tratamiento con rhGH, hasta ahora con buena respuesta.

 

CASO CLÍNICO

Niño de 3 años y 9 meses derivado a consultas de endocrinología pediátrica para seguimiento  por CIR sin crecimiento recuperador.

No presenta antecedentes familiares de interés, salvo madre con hipertensión arterial crónica. La talla media parental es de 173,8 cm (-0,6 DE), siendo la talla paterna 165,7 cm (-1,7 DE) y la materna 164,2 cm (+ 0,5 DE). Fue fruto de una primera gestación de padres no consanguíneos. Cesárea a las 33 semanas de gestación por CIR severo y preeclampsia materna con alteración del flujo placentario. Al nacimiento presentó una puntuación de Apgar 6/8. Con un peso al nacimiento de 1.045 g (-3,31 DE), una longitud de 37 cm (-3,88 DE) y un perímetro craneal (PC) de 29 cm (-2 DE). En el período neonatal presentó hipoglucemias durante las primeras horas de vida e ictericia del prematuro. Diagnosticado de comunicación interauricular tipo ostium secundum con cierre espontáneo a los 7 meses de vida. Presenta un trastorno del aprendizaje con afectación especial del lenguaje expresivo, acudiendo a un centro de estimulación precoz desde los 2 años de edad. Su desarrollo pondoestatural puede verse en la figura 1.

A la exploración física en el momento de la visita presenta un peso de 11 kg (-2,3 DE), una talla de 88 cm (-3,5 DE) y  un PC de 47,8 cm (-2,4 DE). Las proporciones corporales son normales. Presenta rasgos dismórficos faciales característicos (figura 2 y figura 3): cara pequeña y triangular, frente prominente, microretrognatia, filtro amplio, labio superior fino, punta de nariz bulbosa y orejas de implantación algo baja. Además destaca clinodactilia bilateral de Vº dedo de ambas manos y surco palmar transverso único derecho. Estadío de Tanner I, presentando a la exploración genital un teste izquierdo en ascensor y un teste derecho en resorte.

Ante la presencia de CIR sin crecimiento recuperador y dados los datos de la exploración física se realizó un análisis sanguíneo, con función tiroidea, renal y hepática normales, y anticuerpos para celiaquía que resultaron negativos, cariotipo normal (46, XY), destacando una IGF-I < 25 ng/ml, por lo que se realizó test de generación de IGF-I que resultó positivo. La edad ósea correspondía a la edad cronológica.

Dados los rasgos dismórficos y el antecedente de CIR se sospechó un SSR y se solicitó una interconsulta con genética, realizándose estudio de las dos causas moleculares más frecuentes de SSR: defectos de impronta de la región 11p15.5 (IGF2/H19) que son la causa de aproximadamente un tercio de los casos de SSR mediante estudio de MS-MLPA (Methylation Specific-multiplex ligation-dependent probe amplification), y disomía uniparental materna del cromosoma 7 (mUPD7), responsable de alrededor del 10% de los casos de SSR3-4, mediante estudio de marcadores de microsatélites, resultando ambos negativos. Continuando con el estudio de las posibles causas moleculares se realizó cariotipo molecular mediante array de SNPs (Affymetrix-6.0), apreciándose una deleción de 3,68 Mb en el cromosoma 10 (10q26.13-26.2).  Esta región contiene 27 genes y no está descrita como variante polimórfica en las bases de datos (http://projects.tcag.ca/variation/) (figura 4). Posteriormente, y para determinar el origen de la deleción, se realizó el estudio de muestras parentales mediante MLPA con sonda específica del gen DOCK1 (localizado en la región delecionada), evidenciándose que el padre presenta también deleción en este punto, lo que sugiere que el reordenamiento detectado en el paciente es heredado.

Se solicita tratamiento con rhGH por CIR sin crecimiento recuperador, a dosis de 0,035 mg/kg/día con talla al inicio del tratamiento de 89 cm (-3,66 DE).

Actualmente, tras dos años de tratamiento con GH y una edad de 6 años presenta una talla de 108,5 cm (-1,9 DE), con una velocidad de crecimiento en el último año de 8,1 cm/año (+2,1 DE) (figura 1). La edad ósea se encuentra un año avanzada, presentando en controles analíticos IGF-I de 135 ng/ml. En cuanto al desarrollo psicomotor presenta cierta hiperactividad no patológica y se ha catalogado de trastorno de aprendizaje. Acude a escuela ordinaria pero precisa ayuda (refuerzo escolar) un día por semana, y ya ha iniciado lectoescritura presentando buena progresión.

 

DISCUSIÓN

El caso describe un niño con una deleción subterminal o intersticial 10q26 que presenta una buena respuesta al tratamiento con rhGH.

Basado en estudios citogenéticos, se han postulado unas características comunes que se podrían englobar bajo el término “síndrome deleción distal 10q” aunque debido a su gran variabilidad clínica, incluso entre miembros de una misma familia, y también debido a su elevada variabilidad citogenética en relación a los puntos de rotura, puede resultar difícil reconocer el síndrome sin la ayuda de pruebas de laboratorio2,5-7.

El síndrome de deleción del cromosoma 10q es una anomalía cromosómica poco común. Consiste en la pérdida de material genético de la parte terminal o subterminal del brazo largo del cromosoma 10 dando lugar a una monosomía parcial de los genes localizados en esa región. En la mayoría de los casos descritos se trata de deleciones terminales con puntos de corte en las bandas 10q25 ó 10q26. También se han descrito deleciones intersticiales (como en nuestro caso) y translocaciones dentro de esta región. La deleción suele ser de novo aunque también se han descrito casos familiares con expresividad variable en los que las generaciones posteriores parecen estar más afectadas que las anteriores5, como podría ser nuestro caso en el cual se ha encontrado también la deleción en el padre, que presenta algunos rasgos faciales característicos (nariz prominente, orejas de implantación algo baja, labio superior fino y discreta retrognatia), con una talla en el límite bajo de la normalidad (-1,7 DE). El mecanismo postulado para los reordenamientos en esta región es la recombinación homóloga no alélica2.

La prevalencia de las deleciones distales 10q es desconocida, aunque se cree  que es inferior a 1/1.000.000 recién nacidos2. Hasta el momento se han descrito unos 100 casos de deleciones terminales con puntos de corte en 10q25 y 10q26 en la literatura. Las deleciones intersticiales dentro de las bandas 10q25-10q26.3 son extremadamente raras y sólo se han publicado 8 casos en la literatura5,8-11.

La primera referencia a deleciones parciales del cromosoma 10q es de Lewandowski et al12 quien describió 8 casos no emparentados con deleciones de varios segmentos del cromosoma 10q. Posteriormente se han ido describiendo más casos con deleciones tanto terminales como subterminales o intersticiales5-7,13-18. En su gran mayoría las deleciones publicadas han sido identificadas mediante técnicas de citogenética convencional como cariotipo y FISH (Fluorescent In Situ Hybridization). La aplicación cada vez más accesible y extendida de técnicas moleculares para el estudio de cromosomas (p.ej. array CGH) permite una caracterización detallada de los puntos de rotura en reordenamientos cromosómicos.

Los casos recogidos con deleciones terminales del brazo largo del cromosoma 10 presentan unas manifestaciones clínicas características incluyendo dismorfismos faciales, retraso del crecimiento pre y postnatal, retraso del desarrollo psicomotor y retraso mental, anomalías digitales, defectos cardíacos y genitourinarios5-7,16,19.

Algunas, pero no todas las características clínicas asociadas con la deleción terminal 10q, han sido descritas en pacientes con deleciones intersticiales.

En las series de casos con deleciones subterminales, como es nuestro caso, los hallazgos clínicos más frecuentes incluyen rasgos craneofaciales característicos, bajo peso, talla y PC al nacimiento, talla baja en niños y adultos, anomalías genitales y retraso psicomotor principalmente del área del lenguaje y problemas de comportamiento5,8-11 (tabla 1). 

Los rasgos craneofaciales incluyen hipertelorismo, estrabismo, fisuras palpebrales inclinadas hacia abajo, puente nasal ancho y nariz prominente, orejas grandes de implantación baja y malformadas5,8-11, siendo también frecuentes las anomalías a nivel de los dedos como clinodactilia o sindactilia5-7.

Otra manifestación clínica importante es el retraso del crecimiento pre y  postnatal, presentando muchos de los pacientes una talla inferior a -2 DE para la edad y sexo correspondientes, asociándose la mayoría de las veces bajo peso en niños y adultos, aunque se ha descrito algún caso de sobrepeso5-7. Estos niños presentan al nacimiento dificultad para la alimentación, precisando en ocasiones alimentación por sonda. En nuestro caso además de la deleción presentó preeclampsia con alteración del flujo placentario, lo que podría haber agravado los parámetros somatométricos al nacimiento.

Se han descrito defectos cardíacos, como ductus arterioso persistente, defecto del septo ventricular, tetralogía de Fallot y truncus arterioso, aunque no son un hallazgo constante2,16.

Las malformaciones del tracto urinario y anogenitales se observan principalmente en varones incluyendo testículos no descendidos, micropene, válvulas de uretra posterior, hidronefrosis o reflujo vesico-ureteral y en mujeres distensión vesical, siendo pocos los casos de anomalías genitales graves como genitales externos ambiguos5-7,16.

En la mayoría de los casos existe retraso psicomotor o mental que afecta principalmente al área del lenguaje  y que se ha descrito generalmente como leve6,7., aunque dicho retraso es muy variable incluso en pacientes con la misma deleción5,16. Al parecer su grado no está relacionado con la extensión de la deleción ya que se han encontrado casos familiares que tienen la misma deleción y sin embargo presentan diferentes grados de retraso mental o psicomotor5,16, asociándose también a problemas de comportamiento2,5,6,16.

Otros hallazgos ocasionales son hipotonía, persistencia de microcefalia en niños y adultos, asimetría facial5,8, problemas de ataxia que se suelen resolver espontáneamente, convulsiones, sordera neurosensorial, sindactilia entre los dedos II-III del pie, cuello corto, escoliosis, tórax amplio y pliegue palmar único2,5-7,13,16,18.

Se ha postulado que la gravedad del fenotipo clínico podría estar relacionada con la extensión de la deleción. Aun así, no se han encontrado diferencias importantes entre pacientes con deleciones más grandes (punto de corte 10q25) y deleciones más pequeñas (10q26), excepto que la microcefalia, los defectos cardíacos y el nacer pequeño para la edad gestacional o anomalías del tracto anogenital y renal y sordera son más frecuentes en pacientes con deleciones más grandes que incluyen los genes HMX2 y HMX3, siendo el estrabismo más frecuente en niños con deleciones más pequeñas5-7. Esta falta de correlación entre genotipo y fenotipo sugiere que los hallazgos clínicos son debidos a deleciones producidas en la parte más distal del brazo largo del cromosoma 10.

Como podemos ver la deleción subterminal en el brazo largo del cromosoma 10 presenta una gran variabilidad fenotípica, presentando algunas características clínicas que se solapan con el SSR (Tabla 1), como retraso de crecimiento pre y postnatal, cara triangular, frente prominente, labio superior fino, asimetría facial , clinodactilia de Vºs dedos y sindactilia de dedos del pie3,4,20-22. Por todo ello, ante la sospecha de SSR, se deberían descartar las dos causas más frecuentes de dicho síndrome (hipometilación en la región 11p15 y disomía uniparental materna del cromosoma 7)3,4,21 y, si resultaran normales, realizar estudio molecular mediante MLPA  o cariotipado molecular (array de SNPs o de hibridación genómica comparada), ya que el análisis citogenético convencional no es suficientemente sensible para detectar deleciones muy pequeñas3,4,22-24.

El riesgo de recurrencia es bajo en los casos no heredados. El diagnóstico prenatal es posible mediante FISH o cariotipo molecular de muestra fetal (biopsia de vellosidades coriales o amniocentesis) y, debido a la incertidumbre en el pronóstico como consecuencia de la gran variabilidad fenotípica asociada, es de suma importancia la interconsulta previa con genética clínica para un asesoramiento reproductivo adecuado.

El manejo de dichos pacientes es multidisciplinar y sintomático. En la mayoría de casos se necesitan programas de estimulación precoz y educación especial para mejorar el desarrollo cognitivo. En cuanto al crecimiento no se encuentran datos en la literatura respecto al tratamiento con rhGH. Algunos cuadros sindrómicos pueden cursar con CIR y afectación del crecimiento postnatal y no siempre estos pacientes responden al tratamiento con rhGH, siendo en algunas ocasiones criterio de exclusión para la administración  de rhGH. En nuestro caso parece que la respuesta al tratamiento con rhGH está siendo favorable, por lo que ante la presencia de dicho síndrome sí que recomendaríamos iniciar tratamiento con rhGH.

El pronóstico de estos pacientes es incierto al no existir datos de seguimiento a largo término.

 

CONCLUSIONES

El diagnóstico etiológico de CIR es importante debido a que son múltiples las causas que pueden producirlo. Los CIR sin crecimiento recuperador deben ser evaluados por parte de genética clínica y molecular, ya que su valoración es de gran utilidad para su mejor filiación.

Dado que los CIR sin crecimiento recuperador son candidatos a tratamiento con rhGH, conocer la causa del CIR permitiría valorar de manera más objetiva la respuesta al tratamiento con rhGH, que podría ser diferente según la etiología del mismo.

Ante la buena respuesta al tratamiento con rhGH en nuestro caso se podría recomendar iniciar tratamiento a niños con deleción 10q que presenten talla baja postnatal.

Se debería pensar en la posibilidad de deleción subterminal 10q ante un niño con rasgos de SSR y pruebas moleculares de SSR negativas, recomendándose en estos casos realizar un cariotipo molecular.

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