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| Rev Esp Endocrinol Pediatr 2015;6(1):55-59 | Doi. 10.3266/RevEspEndocrinolPediatr.pre2015.Jan.271 | |||||||||
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| Hipobetalipoproteinemia familiar por mutación en el gen de la apolipoproteÃna B | |||||||||
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| Familial hypobetalipoproteinemia secondary to a mutation in the apolipoprotein B gene | |||||||||
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| Sent for review: 3 Jan. 2015 | Accepted: 23 Jan. 2015 | Published: 28 Apr. 2015 | |||||||||
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| MarÃa Sanz Fernández, Ana Hernández Moreno, Esther González Ruiz de León, Amparo RodrÃguez Sánchez, MarÃa Dolores RodrÃguez Arnao | |||||||||
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| Unidad de Metabolismo/EndocrinologÃa Pediátrica. Hospital General Universitario Gregorio Marañón. Madrid (España) | |||||||||
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| Correspondence:MarÃa Sanz Fernández, Unidad de Metabolismo/EndocrinologÃa Pediátrica, Hospital General Universitario Gregorio Marañón, Doctor Esquerdo, 46, 28007, Madrid, España E-mail: msanzfernandez2@salud.madrid.org | |||||||||
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 Tabla 1 - Valores séricos de los parámetros analizados | |||||||||
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| Tabla 2 - Trastornos en las lipoproteÃnas causantes de HBLP | |||||||||
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INTRODUCCIÓN La hipobetalipoproteinemia familiar (HBLF) es un trastorno genético infrecuente (1/1000-3000), de incidencia mayor en la mujer y más en la raza judía (1,2). Fue descrita por primera vez en 1960 por Salt et al (3) y está producida por la falta de apolipoproteína B, proteína indispensable para la formación de los quilomicrones. Se caracteriza por la presencia de niveles inferiores al percentil 5 de apolipoproteína B (Apo-B), colesterol total (CT) y colesterol LDL (c-LDL) asociada a la presencia de mutaciones en el gen APOB, en un 45-65% de los pacientes con esta enfermedad y que se transmite de manera codominante (4,5). Hasta la fecha se han descrito 188 mutaciones en el gen APOB involucradas en el desarrollo de hipobetalipoproteinemia familiar (HBLF) y abetalipoproteinemia (ABL) principalmente (6). Estas mutaciones producen un codón de terminación prematuro que determina formas truncadas de Apo-B, lo que se expresa como hipobetalipoproteinemia y valores bajos de c-LDL. Los pacientes con mutaciones heterocigotas en el gen APOB son normalmente asintomáticos, e incluso pueden estar protegidos frente al desarrollo de arteriosclerosis debido a sus bajos niveles de Apo-B y c-LDL, pero en ocasiones se asocian a ciertas patologías como acantocitosis, intolerancia a la comida grasa, citolisis moderada, esteatosis hepatica, retinopatía, diabetes, descenso moderado de vitaminas liposolubles y alteraciones neurológicas (7). Existe otro gen, PCSK9, en el que la presencia de mutaciones heterocigotas también se asocian al desarrollo de HBLF benigna con niveles bajos de c-LDL y de Apo-B de manera gen dosis-dependiente, asociando igualmente menor riesgo de enfermedades cardiovasculares (8). Se han encontrado mutaciones heterocigotas en el gen PCSK9 (1p34.1-p32) en aproximadamente 2% de africanos y afroamericanos (9,10). Por otra parte, los pacientes con mutaciones bialélicas (homocigotos o heterocigotos compuestos) en el gen APOB presentan cifras extremadamente bajas o incluso indetectables de LDL y de Apo-B, y se asocia a la forma grave y de inicio temprano de HBLF cuyas manifestaciones clínicas son semejantes a las de ABL, caracterizada por un retraso en el crecimiento, malabsorción, hepatomegalia, ataxia y retinitis pigmentaria. Mutaciones bialélicas en el gen MTTP también se asocian al desarrollo de ABL de herencia recesiva (11,12). Se describe el caso de una familia española, en la que cinco de sus miembros presentan niveles descendidos de CT, c-LDL y TG.
CASO CLÍNICO Varón de 13 años y 5 meses remitido para estudio por el hallazgo casual de concentraciones plasmáticas de CT, c-LDL y TG disminuidas. Entre los antecedentes familiares destaca la presencia de esteatosis hepática (EH) en la hermana, el padre, el abuelo y la bisabuela paternos. Estos dos últimos además, presentan DM tipo 2. Asimismo, llama la atención la longevidad de varios miembros de la familia, habiendo vivido la bisabuela hasta 104 años. El resto de antecedentes familiares carecen de interés. En la exploración física, el paciente presenta peso: 61,2 kg (0,68 SDS), talla: 164 cm (0,39 SDS) e IMC 22,75 kg/m2 (0,62 SDS), buen estado general, abdomen sin visceromegalias y estadio de Tanner V. Exploración neurológica normal. En los análisis realizado al paciente se objetiva: CT: 99 mg/dl (VN: 150-200), TG: 16 mg/dl (VN: 50-130), c-LDL: 30 mg/dl (VN: 50-130), lipoproteínas de alta densidad (c-HDL): 66 mg/dl (VN: 40-60), Apo-B: 24 mg/dl (VN: 70-160), vitamina D: 25,6 µg/l (VN: 21-71) vitamina E: 813 µg/dl (VN: 815-1640) y vitamina A: 88 µg/dl (VN: 45-80) (13). Resto de valores bioquímicos normales. La ecografía abdominal muestra un hígado de tamaño normal, con discreto aumento difuso de la ecogenicidad sugestivo de esteatosis. En los estudios realizados a la hermana, padre, abuelo paterno y hermana de abuelo paterno también se objetivaron cifras descendidas de CT, c-LDL, Apo-B y TG (Tabla 1). En el resto de miembros de la familia, no se encontraron alteraciones del lipidograma. La secuenciación del gen APOB del paciente demostró la mutación p.R439X (p.Arg439Ter) en la posición 1.315 (c.1315C>T) del exón 10. Esta mutación estaba en heterocigosis, por lo que sólo una de las dos copias del gen APOB estaba mutada en esta posición. Por tanto, en el exón 10 del gen APOB de este caso índice, se había producido el cambio nucleotídico c.1315C>T, lo que daba lugar a una mutación sin sentido p.R439X. Esta mutación supone el cambio del codón 439 del gen APOB (que codifica para el aminoácido Arginina) por un codón de terminación, lo que provoca que la proteína para la que codifica este gen sea más corta de lo habitual (proteína truncada) y posea 438 aminoácidos, frente a los 4536 de la proteína normal. La presencia de esta mutación en heterocigosis es diagnóstica de hipobetalipoproteinemia. El estudio genético realizado en la hermana del paciente demostró la misma mutación. En la actualidad el paciente permanece asintomático y no ha precisado suplementos vitamínicos.
DISCUSIÓN En el paciente descrito y en cuatro de sus familiares se encontraron niveles disminuidos de CT, TG, c-LDL y Apo-B, asociando algunos de ellos además, esteatosis hepática. Mutaciones en el gen APOB situado en la región cromosómica 2p24-p23, pueden alterar la producción de apolipoproteína B, que es una proteína indispensable para la formación de quilomicrones, lipoproteínas de baja densidad (LDL), de muy baja densidad (VLDL) y de densidad intermedia (IDL). La apolipoproteína B contiene 4536 aminoácidos pero mutaciones en este gen originan proteínas truncadas de Apo-B, que se expresa como hipocolesterolemia, más en concreto con hipobetalipoproteinemia y valores bajos de c-LDL (14). Mutaciones sin sentido de este gen también pueden causar HBLP familiar (15). Como el modo de transmisión del trastorno es autosómico codominante, los heterocigotos sólo poseen una copia del alelo mutante, por lo que son asintomáticos y presentan concentraciones de c-LDL y Apo-B entre un 25-50% menores que los observados en sujetos normales. Debido a estos bajos niveles, los heterocigotos pueden estar protegidos frente al desarrollo de aterosclerosis, lo que se ha postulado como la causa de la mayor longevidad (2,16). En el caso presentado, la bisabuela del paciente descrito vivió 104 años. Sin embargo, los homocigotos que poseen dos alelos mutantes de APOB, tienen cifras extremadamente bajas de c-LDL y presentan una gran variedad de manifestaciones clínicas, superponiéndose a las de la abetalipoproteinemia congénita. El diagnóstico diferencial entre ambas deberá realizarse sobre la base del distinto patrón hereditario, mientras en la primera es por mecanismo autosómico dominante, en la segunda es autosómico recesivo (Tabla 2). El diagnóstico se basa en el balance lipídico tras 12 horas de ayuno, del paciente y de sus padres, para medir los niveles séricos de c-LDL (<10 mg/dl para la forma grave; <80 mg/dl para la forma moderada), de triglicéridos (<20 mg/dl para la forma grave; <50 mg/dl para la forma moderada), y de Apo-B (<10 mg/dl para la forma grave; <50 mg/dl para la forma moderada). También pueden llevarse a cabo: evaluación de la esteatorrea y APOB truncada tras ingesta de lípidos, medición de la acantocitosis (en frotis sanguíneo), examen neurológico, ecografía hepática y examen ocular. La identificación de mutaciones en los genes MTTP, APOB o PCSK9 confirman el diagnóstico. El diagnóstico prenatal es posible cuando se conocen las mutaciones responsables de la enfermedad en ambos padres (17). Al investigar las causas secundarias de hipobetalipoproteinemia, se han de tener en cuenta diversos factores que pueden disminuir los niveles de Apo-B, como la dieta o ciertas enfermedades. Los vegetarianos estrictos (veganos) pueden tener cifras de colesterol total cercanas al percentil 5 y en pacientes con malabsorción de grasas, como ocurre en la pancreatitis crónica, hepatopatías graves, hipertiroidismo o desnutrición se pueden encontrar niveles séricos disminuidos de CT y Apo-B (18-21). El manejo de las formas moderadas incluye una reducción en el aporte alimentario de grasas y un suplemento de vitamina E si fuese necesario. El manejo de las formas graves debe realizarse en centros especializados. El pronóstico es grave cuando la enfermedad aparece en la infancia temprana y es excelente para las formas benignas sin citolisis o esteatosis pues se ha observado un síndrome familiar de longevidad. CONCLUSIONES Niveles disminuidos de CT, c-LDL y Apo-B, en pacientes asintomáticos sugieren HBLP, que deberá ser confirmada mediante estudio genético molecular. Ante estos hallazgos, es preciso realizar un control lipídico a los familiares de primer grado para identificar posibles individuos de riesgo.
AGRADECIMIENTOS La secuenciación del gen fue realizada por Labgenetics Madrid. | |||||||||
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