O4/d3-034

HIPERINSULINISMO CONGÉNITO CON ESTUDIO GENÉTICO NEGATIVO

L. Salamanca Fresno1, A. Gómez Núñez2, J. Ramírez Fernández3, F.J. Rodríguez Contreras1, I. González Casado1, A. Campos Barros2

(1) Hospital Universitario La Paz. Servicio de Endocrinología Pediátrica. (2) INGEMM, IdiPAZ, Hospital Universitario La Paz y CIBER de Enfermedades Raras (U753), ISCIII, Madrid. (3) Servicio de Endocrinología Pediátrica, Hospital Universitario Príncipe de Asturias, Alcalá de Henares, Madrid

Introducción: El hiperinsulinismo congénito (HI) es la causa más común de hipoglucemia persistente en la infancia. Las mutaciones en ABCC8 y KCNJ11 suponen las formas más frecuentes y severas, sin embargo hasta en un 40-50% de los pacientes no se identifica mutación, sugiriendo heterogeneidad genética adicional.

Sujetos de estudio y métodos: Se presentan 4 casos de HI no relacionados. La presentación fue neonatal inmediata en los casos 1, 3 y 4, y más tardía en el caso 2 (ver tabla).Se analizan las características clínicas, fenotípicas, terapéuticas y evolutivas. Estudios moleculares: Análisis mutacional de las secuencias codificantes de ABCC8, KCNJ11 y GLUD1 mediante HRM y secuenciación; análisis por MLPA de deleciones/duplicaciones en ABCC8.

Resultados: Las principales características se resumen en la tabla 1. Tan sólo los pacientes 1 y 4 presentaron datos de macrosomía. Los 4 casos comparten una adecuada respuesta glucémica al tratamiento con  diazóxido, que se retiró de forma progresiva en 3 y 4, no así en el 1, que precisó dosis crecientes, motivo por el que se realizó estudio 18FPET/TC que descartó HI monofocal. Los pacientes 1, 3 y 4 presentaron episodios repetidos de hipoglucemia sintomática (crisis) en contexto de enfermedad intercurrente, precisando 2 de ellos (3 y 4) tratamiento anticonvulsivo, aunque sólo el paciente 3 asocia datos de retraso psicomotor. Estudios moleculares: No se identificaron mutaciones en las secuencias codificantes de ABCC8, KCNJ11 o GLUD1. Los pacientes 1 y 4 presentan la variante rara c.-49G>C en heterocigosis, localizada en el flanco 5UTR del transcrito de ABCC8. La misma presenta una frecuencia alélica (FA) de 0,08% en población de referencia y de 3,5% en nuestra cohorte de pacientes con HI (n=43), siendo esta diferencia estadísticamente significativa (p<0,001).

Conclusiones: Es característico del HI congénito su elevada heterogeneidad clínica y genética. Si bien la buena respuesta al diazóxido es consistente con ausencia de canalopatías, hay formas dominantes descritas como respondedoras. Es necesario investigar la patogenicidad de la variante c-49G>C de ABCC8, en mayor profundidad, por su elevada FA en la cohorte en estudio. En nuestra casuística estos pacientes parecen asociar mayor comorbilidad neurológica que los casos con mutación confirmada.