Rev Esp Endocrinol Pediatr 2016;7(1):38-47 | Doi. 10.3266/RevEspEndocrinolPediatr.pre2015.Dec.320 | |||||||||
Hipercolesterolemia familiar: cribado, diagnóstico y tratamiento en la infancia | |||||||||
Familial hypercholesterolemia: screening, diagnosis, and management in children | |||||||||
Sent for review: 7 Sep. 2015 | Accepted: 13 Dec. 2015 | Published: 15 Jul. 2016 | |||||||||
Cristina Marimón Blanch1, Albert Feliu Rovira2, Cèlia RodrÃguez Borjabad3, Daiana Ibarretxe Gerediaga3, Ines Porcar Cardona4, LluÃs Masana MarÃn3, JoaquÃn Escribano SubÃas5, Núria Plana Gil3 | |||||||||
1PediatrÃa.Universitat Rovira i Virgili. Hospital Universitari Sant Joan. Reus, Tarragona 2Unidad de EndocrinologÃa Pediátrica Universitat Rovira i Virgili. Hospital Universitari Sant Joan. Reus, Tarragona 3Unitat de Medicina Vascular i Metabolisme. Unitat de Investigació en LÃpids i Arteriosclerosi. IISPV. CIBERDEM. Universitat Rovira i Virgili. Hospital Universitari Sant Joan. Reus, Tarragona 4 PediatrÃa. Universitat Rovira i Virgili. Hospital Universitari Sant Joan. Reus, Tarragona 5PediatrÃa. Unidad de Investigación en Nutrición y Crecimiento Humano. Universitat Rovira i Virgili. Hospital Universitari Sant Joan. Reus, Tarragona | |||||||||
Correspondence:Núria Plana Gil, Unitat de Medicina Vascular i Metabolisme. Unitat de Investigació en LÃpids i Arteriosclerosi. IISPV. CIBERDEM. Universitat Rovira i Virgili, Hospital Universitari Sant Joan, Av Josep Laporte nº2 , 43204, Reus, Tarragona E-mail: nplana@grupsagessa.cat E-mail: nplanagil@yahoo.es | |||||||||
Tabla 1 - Resumen de las principales guÃas sobre HF en la infancia | |||||||||
Tabla 2 - Causas secundarias de hipercolesterolemia en la infancia | |||||||||
Tabla 3 - Sospecha de HF en la infancia | |||||||||
Tabla 4 - Recomendaciones Dietéticas en niños HF | |||||||||
Tabla 5 - Objetivos terapéuticos y tratamiento en niños con Hipercolesterolemia Familiar | |||||||||
Tabla 6 - Recomendaciones antes y después del uso de estatina en el niño | |||||||||
Tabla 7 - Tratamiento farmacológico en niños con HF | |||||||||
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INTRODUCCIÓN La Hipercolesterolemia Familiar (HF) es un trastorno genético que afecta a la captación celular de las lipoproteínas de baja densidad (cLDL). Se hereda de forma autosómica dominante con una penetrancia próxima del 100%, sin diferencias entre género, lo que significa que se transmite al 50% de la descendencia. Esta patología está causada mayoritariamente por mutaciones en el gen que codifica el receptor del cLDL (rLDL). En la actualidad, se han descrito más de 1700 mutaciones diferentes en este gen, situado en el cromosoma 19, representando el 93% de todos los casos de HF. En menor proporción se han descrito defectos en los genes que codifican apolipoproteína B (ApoB) y PCSK9 (proprotein convertase subtilisin-kexin type 9), representando el 5% y el 1% respectivamente de los casos de HF. Todas estas entidades tienen una expresión clínica similar, y sólo el estudio genético permite diferenciarlas. Además hay que tener en cuenta que hasta en el 5-30% de los casos con fenotipo de HF no es posible identificar la mutación causante de esta patología (1). Existen dos formas de HF, la Heterocigota (HFHe) que es el trastorno hereditario más frecuente, con una incidencia de 1 por cada 200-250 individuos; y la forma Homocigota (HFHo) que es mucho menos frecuente, con una incidencia de 1 por cada 160.000-300.000 individuos según los últimos datos publicados en población europea (2,3). En España, no existen estudios epidemiológicos en población general que nos informen de la prevalencia real de HF, sin embargo se acepta que puede estar situada entre 1:250-500 en la forma HFHe y 1:1.000.000 para la forma HFHo. A pesar de la alta prevalencia de la HF y de su elevada morbi-mortalidad, el porcentaje de pacientes diagnosticados actualmente es bajo. Se calcula que en todo el mundo están afectados unos 10,000.000 de individuos, de los cuales menos del 10% están diagnosticados. En España, el diagnóstico genético se situaría alrededor de un 6-10% (4). Los individuos afectos tienen 100 veces más posibilidades de desarrollar enfermedad cardiovascular prematura (ECVP) que los individuos no afectos (5). Se calcula que el 85% de los hombres y el 50% de las mujeres sufrirán algún evento coronario antes de los 65 años de vida si no reciben tratamiento (6). Los niños con HFHo tienen riesgo cardiovascular (CV) muy elevado, desarrollando patología coronaria antes de los 20 años sino son tratados muy intensivamente (2,7). Por ello, el diagnóstico y el tratamiento precoz son importantes para su evolución a largo plazo. Varios estudios han demostrado que la alteración vascular producida por la hipercolesterolemia se inicia en edades tempranas (8,9) y hay evidencias claras que demuestran que los niveles elevados de cLDL en el niño inducen a la formación y al desarrollo de la lesión ateromatosa. Ésta puede iniciarse en los primeros años de vida por depósitos de colesterol, provocando un aumento del grosor íntima-media (GIMc) de las arterias de gran calibre, que progresará de forma silente y podrá manifestarse en edad adulta (10). Diferentes estudios han demostrado que a nivel de las arterias carótidas, el GIMc en niños con HF es superior al de niños normo-lipémicos y se observa a partir de los 7 años (2). Los niños afectos de HF presentan concentraciones elevadas de cLDL en plasma que pueden detectarse ya desde el nacimiento. A pesar de ello, no existe ninguna expresividad clínica durante la infancia. A diferencia de los adultos, en los que se aplican los criterios clínicos de la Dutch Lipid Clinic Network (DLCN) para su diagnóstico, estos criterios no son aplicables a los menores de 18 años (11). En la actualidad, se considera que la edad ideal para su detección es entre los 8-10 años, ya que es la etapa de máxima discriminación. Durante la adolescencia, los valores de colesterol total y de cLDL descienden entre un 10 y un 20%, habiendo diferencias entre ambos sexos, lo que convierte esta etapa de la vida en menos sensible para la realización del cribado (12,13). El diagnóstico de la HF en la infancia tiene una doble importancia: por una parte, permitirá iniciar de forma precoz intervenciones nutricionales, de cambios de estilo de vida, o farmacológicas y por otra parte, convierte al pediatra en un agente de salud pública, facilitando el diagnóstico de nuevos casos en la población general. Los niveles de corte de cLDL, la edad de evaluación, o los criterios de sospecha de afectación de un progenitor, son en la actualidad motivo de controversia, por lo que en esta revisión describimos diferentes estrategias de cribado y diagnóstico y a su vez proponemos diferentes métodos para mejorar la detección y diagnóstico precoz de los niños con HF.
CRIBADO EN PEDIATRIA Tipos de estrategias de cribado Existen diferentes estrategias, no excluyentes entre sí, para el diagnóstico de casos nuevos entre la población pediátrica. - Cribado universal: Consiste en la determinación de los niveles de colesterol total (CT) de forma rutinaria a los niños en una edad concreta. Se ha demostrado que este método permite detectar el 90% de los niños con HF entre los 1-9 años con un ratio de falsos positivos < 1% (14). Un ejemplo de la aplicación de este cribado es Eslovenia, la edad de realización es a los 5 años. En su defecto se recomienda el cribado oportunista, es decir la inclusión de las concentraciones de CT en cualquier estudio analítico que el pediatra indique por otras razones clínicas entre los 2 y 9 años de edad. - Cribado selectivo: Consiste en la determinación de los niveles de CT en los niños con historia familiar de enfermedad cardiovascular prematura (ECVP) o bien, historia familiar de hipercolesterolemia en los progenitores. Este tipo de cribado fue recomendado en 1992 por el primer panel de expertos en pediatría del National Cholesterol Education Program (NCEP)(15), sin embargo con esta estrategia, se ha visto que entre el 30 al 60% de los niños afectos de HF no son detectados. - Cribado mediante cascada directa: Si conocemos la mutación causal de HF de un caso índice, se extiende el diagnóstico genético a los familiares de primer y segundo grado. Este tipo de cribado genético tiene el 100% de sensibilidad y especificidad en el estudio de los familiares, recomendándose por ser la mejor técnica por su coste-efectividad. Este tipo de cribado se aplica en diferentes países del ámbito europeo. - Cribado mediante cascada inversa: A partir de la detección de hipercolesterolemia en un niño, se inicia el estudio de los progenitores para confirmar la sospecha de HF. En el supuesto que el diagnóstico del progenitor (caso índice) haya sido confirmado mediante el estudio genético, éste se realizará en el niño. Si el estudio genético del progenitor ha sido negativo, pero se ha establecido un diagnóstico clínico, al niño no se realizará el estudio genético pero podrá ser diagnosticado de HF si los niveles de cLDL están por encima del percentil 95 en función de la edad y el sexo. Diferentes guías recomiendan hacer este tipo de cribado pero en la práctica clínica está infrautilizado. Estrategias de cribado de las diferentes guías Las primeras publicaciones de las guías de HF datan del 2003 (16). Éstas se han ido modificando a medida que avanzan los conocimientos científicos de la enfermedad (tabla 1). En España, se han publicado recientemente diversas revisiones y consensos sobre el diagnóstico y tratamiento de la HF: - La Sociedad Española de Arteriosclerosis publica en 2013 un Consenso de Expertos sobre su detección y manejo clínico:
- La Fundación Hipercolesterolemia Familiar publica en 2014 un documento de Consenso de Expertos:
SOSPECHA Y DIAGNÓSTICO DE HIPERCOLESTEROLEMIA FAMILIAR El diagnóstico de HF está basado en criterios clínico-analíticos, personales y familiares. En nuestro entorno se recomienda que ante niveles de CT >200 mg/dL en niños, se realice una nueva determinación, en un plazo máximo de tres meses, solicitando un perfil lipídico completo que incluyan las apolipoproteínas (A1 y B100) y a su vez aprovechar la extracción sanguínea para descartar las causas secundarias de hipercolesterolemia (tabla 2). Si se confirman los valores de CT >200 mg/dL y cLDL ≥130 mg/dL y se han descartado las causas secundarias de hipercolesterolemia, debemos recomendar un periodo de dieta no inferior a seis meses. Si tras este periodo, en una nueva determinación persisten los niveles de cLDL ≥130 mg/dL debemos sospechar una HF si se presenta alguna otra condición acompañante (tabla 3). Si los niveles de cLDL son >190 mg/dL, obtenidos en dos determinaciones consecutivas con un intervalo de 3 meses, las probabilidades de hallar una mutación causal de HF son muy elevadas. Si el niño presenta niveles de cLDL >160 mg/dL tras un periodo de tratamiento dietético y existe una historia de ECVP en familiares de primer grado (hombres <55 años, mujeres <60 años) o de segundo grado (hombres <45 años, mujeres <50 años) y/o hipercolesterolemia (cLDL>190 mg/dL), o de estar recibiendo tratamiento farmacológico hipolipemiante alguno de los progenitores, existe una alta probabilidad de ser portador de una mutación causal de HF. Cuando uno de los progenitores ha sido diagnosticado de HF y se ha podido determinar la mutación causal, se deberá realizar el estudio en cascada directa de los familiares de primer grado incluyendo a los niños. Muy probablemente, si el niño tiene niveles de cLDL ≥130 mg/dL también será portador de dicha mutación. Si el progenitor ha fallecido por ECVP y el niño presenta niveles de cLDL ≥130mg/dL, se deberá intentar realizar el estudio genético de HF. Siempre que sea posible, se deberá realizar el estudio genético, pero en la actualidad este estudio no es posible en toda la población española, sino que depende de la política sanitaria de las diferentes Comunidades Autonómicas. Los niveles de cLDL en niños con HFHe oscilan entre 190-500mg/dL, mientras que en los afectos de HFHo varían entre 500-1000 mg/dL, junto con la presencia de xantomas tuberosos (codos, rodillas, tendones de Aquiles, glúteos etc), así como la presencia de arco corneal antes de los 10 años. Sin embargo, puede observarse un solapamiento de los niveles de cLDL entre 300-500 mg/dL entre la forma HFHe y HFHo que nos puede dificultar el diagnóstico inicial. Objetivos terapéuticos: No hay evidencia absoluta de cuáles son los objetivos terapéuticos en los niños con HF, sin embargo, existen diferentes consensos de expertos que recomiendan como objetivo niveles de cLDL ≤130 mg/dL, o bien una reducción de los niveles basales de cLDL del 30% entre los 10-14 años. Entre los 14-18 años, el objetivo sigue siendo cLDL ≤130 mg/dL , por lo que en este caso el tratamiento farmacológico será más intensivo. Recientemente, la Sociedad Europea de Arteriosclerosis (EAS) ha publicado un Consenso de Expertos para el diagnóstico y tratamiento de la HF en el niño y el adolescente. Recomiendan como objetivo ideal reducir los niveles de cLDL al 50% pre-tratamiento en los niños entre 8-10 años con factores de riesgo CV adicionales (2). Recomendaciones Terapéuticas Es importante iniciar de forma temprana la intervención terapéutica del niño con HF ya que se ha demostrado que se logra una disminución de la progresión de la arteriosclerosis y con ello la reducción de la enfermedad coronaria en la edad media de la vida (18). 1. Recomendaciones Dietéticas Las medidas higiénico-dietéticas son un aspecto fundamental y único en el tratamiento de todo niño dislipémico y sólo se debe contemplar la posibilidad de iniciar tratamiento farmacológico en afectos de HF. En éstos, las recomendaciones dietéticas por si solas van a ser insuficientes para alcanzar el objetivo terapéutico. Con las recomendaciones dietéticas el descenso de los niveles de cLDL son muy variables entre pacientes, ya que juega un papel importante el tipo de mutación genética, pudiendo alcanzar descensos de entre el 10 y el 15%. Las recomendaciones deben ser indicadas en >2 años bajo la supervisión de un dietista-nutricionista cualificado. En la tabla 4 podemos ver de forma resumida los puntos clave a seguir. 2. Tratamiento Farmacológico 2.1 Eficacia y tolerancias de las estatinas En la actualidad, se considera que son los fármacos de elección en el manejo farmacológico de los niños con HF. No se recomienda iniciar tratamiento antes de los 6 años y debe ir siempre precedido de un periodo de tratamiento dietético de 6-12 meses. El inicio del tratamiento farmacológico debe ser antes de la pubertad, ya que mejora el control y seguimiento por parte de los padres y la aceptación del niño es mayor. En la actualidad están aprobados, por la FDA y la EMA, Rosuvastatina a partir de los 6 años, la Pravastatina a partir de los 8 años y Atorvastatina, Lovastatina, Simvastatina y Fluvastatina en mayores de 10 años. Pitavastatina no ha sido aprobada en niños. Diversos estudios habían mostrado la eficacia y seguridad de las estatinas a corto plazo. Recientemente, ha sido publicado el seguimiento de una cohorte de 214 niños con HF tratados con Pravastatina durante 10 años, demostrando que la seguridad a largo plazo no difiere del comunicado en pacientes adultos (19). Iniciaremos el tratamiento con estatinas si los niveles de cLDL >190 mg/dL o bien > 160mg/dL si se acompaña de una de las siguientes condiciones: antecedente de cardiopatía isquémica prematura en familiar de primer grado, presencia de otras patologías en el niño que cursan con riesgo CV elevado (diabetes, síndrome metabólico, hipertensión, lupus eritematoso, trasplante de órgano, enfermedad de Kawasaki), o bien por la presencia de factores de riesgo CV elevados (obesidad, tabaco, Lp(a) elevada, homocisteinemia) (13) (tabla 5). Al iniciar el tratamiento con estatina escogeremos la dosis más baja recomendada, que posteriormente podremos titular en función de su respuesta y tolerancia. A los tres meses de haber iniciado el tratamiento, deberemos realizar un nuevo control. En éste, valoraremos la respuesta al tratamiento y por lo tanto, la consecución del objetivo terapéutico. Además, nos servirá para monitorizar el perfil de seguridad. En algún caso, puede ser necesaria la combinación con otros fármacos (ezetimiba o resinas) para alcanzar los objetivos terapéuticos. La tabla 6 muestra los parámetros a monitorizar. Si se observa elevación de las transaminasas, tres veces superiores al límite de la normalidad, deberemos reducir la dosis o suspenderla y programar un nuevo control de seguimiento. Si el niño realiza ejercicio intenso, recomendaremos no realizarlo tres días antes de la extracción de sangre, para evitar elevaciones de CPK secundarias al ejercicio. Una vez alcanzado el objetivo terapéutico, sin alteraciones en el perfil de seguridad y sin efectos secundarios, el control será anual. En los niños que requieran tratamiento farmacológico por otras patologías acompañantes, deberemos recordar que el citocromo P450 (CYP450) es utilizado por la mayoría de los fármacos para su metabolización. La decisión del tipo de estatina que vamos a escoger para iniciar el tratamiento farmacológico, dependerá de este hecho. Si un niño presenta insuficiencia renal, la estatina que escogeremos será la Atorvastatina, ya que su eliminación renal es mínima. El pediatra debe recordar que todas que las estatinas interaccionan con los macrólidos, por ello deberemos escoger otra opción terapéutica o bien suspender la estatina hasta quince días después de haber finalizado su tratamiento, asegurándonos de esta forma la eliminación completa del macrólido y evitar posibles interacciones farmacológicas. Deberemos también, asesorar a las adolescentes en edad fértil sobre los diferentes métodos anticonceptivos e informarles que debe ser evitado un embarazo no programado. En caso de embarazo, el tratamiento farmacológico deberá ser suspendido de forma inmediata. 2.2 Eficacia y tolerancia de Ezetimiba Ezetimiba es un fármaco que actúa inhibiendo selectivamente la absorción de colesterol y esteroles vegetales a nivel del intestino delgado, reduciendo el paso de colesterol desde el intestino al hígado, sin afectar la absorción de las vitaminas liposolubles ni de otras sustancias. Está indicado en monoterapia si existe intolerancia a las estatinas, o bien en combinación con ellas cuando no se han alcanzo los objetivos. No se metaboliza por la vía de CYP450, por lo que la posibilidad de interacción con otros fármacos es mínima (20). 2.3 Eficacia y tolerancia de las resinas Las resinas de intercambio iónico fueron los primeros fármacos utilizados en pediatría como hipolipemiantes. En la actualidad disponemos de diferentes resinas comercializadas, la colestiramina y el colestipol. Sin embargo, éstas debido a su intolerancia digestiva y su difícil ingesta, son causa de abandono. Hay que recordar, que no se deben administrar conjuntamente con otros fármacos, o bien 1 hora antes o 4 horas después, de esta forma evitaremos modificaciones en la biodisponibilidad del otro fármaco. Es recomendable diluir los sobres en zumos o en bebidas gasificadas ya que esta forma mejora su ingesta. En tratamientos prolongados, se puede alterar la absorción de vitaminas liposolubles y de ácido fólico, por lo que puede ser necesaria su suplementación. Son fármacos de elección en niños >6 años con hipercolesterolemia grave en los que aún no se consideren indicadas las estatinas (21). El Colesevelam es la resina comercializada más recientemente y está indicada tanto en monoterapia como en combinación con estatinas en >10 años, aunque sólo ha sido autorizado por la FDA y no por la EMA (22). Debido a su presentación en comprimidos su tolerancia es mayor que el resto de las resinas. En la tabla 7 muestra un resumen de todos los fármacos actuales, con la edad de inicio, las dosis recomendadas y el porcentaje de descenso de cLDL, disponibles para el manejo de la hipercolesterolemia familiar en la infancia (2).
CONCLUSIONES La HF es una alteración genética hereditaria con un elevado riesgo CV. La detección debe iniciarse en la edad infantil ya que es fundamental para la prevención de la morbi-mortalidad en la edad adulta. Creemos que el pediatra juega un papel crucial y sería recomendable la realización de un cribado universal antes de los 10 años, aunque en estos momentos no es una práctica aceptada de forma generalizada. Como alternativa, recomendamos el cribado oportunista. El cribado en cascada directa y el selectivo deben realizarse dentro de la práctica clínica habitual. El cribado en cascada inversa también ha demostrado ser una herramienta eficaz. Se debe aprovechar cualquier extracción sanguínea para solicitar la determinación del colesterol total. Se deben fomentar de forma precoz en los niños los hábitos de cambio de estilo de vida saludables e instaurar tratamiento farmacológico cuando esté indicado. Es importante realizar el estudio genético para estratificar el riesgo pero también como método de adherencia familiar. Los niños con HF deben ser remitidos a las Unidades de referencia con capacidad de realizar el estudio genético y experiencia en el manejo terapéutico del niño con hipercolesterolemia grave. Los niños con HFHo van a requerir tratamiento intensivo farmacológico a dosis máximas junto con LDL aféresis. Conceptos clave
Conflictos de interés Los autores declaran que no tienen Conflictos de Interés Potenciales. | |||||||||
References | |||||||||
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