Rev Esp Endocrinol Pediatr

Rev Esp Endocrinol Pediatr 2016;7 Suppl(1):9-23 | Doi. 10.3266/RevEspEndocrinolPediatr.pre2016.Apr.338
Tratamiento con GH en alteraciones del gen SHOX
GH treatment in SHOX disorders

Enviado a Revisar: 1 Abr. 2016 | _ACCEPTED: 1 Abr. 2016  | En Publicación: 26 Abr. 2016
Ana Coral Barreda-Bonis, Isabel González Casado
Servicio de Endocrinología Infantil. Hospital Universitario La Paz. Madrid
Correspondencia para Ana Coral Barreda-Bonis, Servicio de Endocrinología Infantil, Hospital Universitario La Paz, Madrid
E-mail: anacoralbb@yahoo.es
Figura 1 - Localización del gen SHOX en la región pseudoautosómica de los cromosomas sexuales, estructura y los transcritos alternativos: SHOXa y SHOXb
Figura 2 - Displasia mesomélica de Langer
Figura 3 - Deformidad de Madelung: signos típicos
Figura 4 - Signos típicos de alteración de gen SHOX
Figura 5 - Prevalencia de SHOX en ISS
Figura 6 - Puntuación de Rappold
Figura 7 - Tratamiento con GH en pacientes con haploinsuficiencia del gen SHOX
Resumen

Las alteraciones del gen SHOX son la causa monogénica más frecuente de talla baja con una prevalencia estimada entre 1/2.000-4.000 personas en población general, siendo así más frecuentes que el defecto en GH o síndrome de Turner. Su detección puede ser difícil en los primeros años de vida debido a la poca manifestación de la desproporción. El diagnóstico precoz de estos trastornos puede suponer un beneficio potencial de talla al ser candidatos a tratamiento con GH. A pesar de ser pocos los estudios con una serie amplia de casos tratados, la mayoría de los autores coinciden en una mejoría en la talla de estos pacientes, con mínimos efectos secundarios. Este artículo se centrará en la revisión de los principales estudios realizados hasta la fecha en relación al tratamiento con GH en alteraciones de gen SHOX, evaluando el impacto en la talla además de repercusión en la desproporción, deformidad de Madelung y posibles efectos secundarios. Así mismo, previamente se realizará una breve descripción de los hallazgos clínico-radiológicos para el diagnóstico de estos pacientes.

Abstract

SHOX related disorders are the most prevalent etiology of monogenic short stature. A prevalence of 1 in 2.000 to 4.000 individuals in the total population has been estimated, which is superior to GH defects or Turner syndrome. The detection of these entities could be difficult in early stages of life due to the paucity expression of disproportion. A prompt diagnosis of SHOX could imply a potential benefit in terms of height because SHOX defects are candidate to receive GH treatment. Although there are few studies which evaluate GH treatment in large cohorts, most of the authors agree in an improvement in height for these patients with minimal adverse effects. This manuscript is focused in an update-review of the reports of GH treatment in SHOX defects. The height benefits, impact on disproportion, Madelung´s deformity, either potential adverse effects will be discussed. Previously a brief description of the main clinical and radiological signs of SHOX disorders will be also described.

Palabras clave: Gen SHOX, talla baja idiopática, talla baja desproporcionada, discondrosteosis de Leri-Weill, displasia mesomélica de Langer, deformidad de Madelung, Key Words: SHOX gene, idiopathic short stature, disproportionate short stature, Leri-Weill dyschondrosteosis, Langer´s mesomelic dysplasia, Madelung´s deformity,

Presentación

Las alteraciones en el gen SHOX suponen la causa monogénica más frecuente de talla baja. Desde el año 2008, a la vista de los resultados obtenidos por Blum y colaboradores se incluyó como nueva indicación de tratamiento con hormona de crecimiento (GH) financiado por nuestro sistema nacional de salud. Si bien los estudios publicados hasta la fecha no son numerosos, la mayoría muestran beneficio sobre la talla a corto plazo y resultados similares a los obtenidos para síndrome de Turner en términos de talla final.

Así el reconocimiento precoz de estas alteraciones puede implicar un beneficio terapéutico potencial, siempre individualizado a cada paciente. El endocrinólogo pediatra ha de saber reconocer los principales rasgos clínicos de las alteraciones en SHOX para su diagnóstico precoz, si bien en etapas tempranas no es fácil debido a la expresión paucisintomática de la desproporción. En este artículo se repasarán someramente las características clínicas para su identificación y se centrará en la revisión de la literatura del tratamiento con GH en estos pacientes.

 

Introducción

El crecimiento esquelético humano está regulado por factores genéticos y ambientales, entre los que destacan factores nutricionales, infecciosos y hormonales. Dentro de los factores genéticos implicados en la talla baja el gen SHOX es la causa monogénica más frecuente.  Desde su descripción paralela en 1997 por dos grupos de investigadores diferentes, Rao et al en Alemania (1) y Ellison et al en EEUU (2) en la búsqueda de factores condicionantes de la talla baja observada en el síndrome de Turner (ST), numerosos autores han intentado definir las bases moleculares de este gen, modo de funcionamiento y la expresión clínica final para su detección precoz, dentro de un motivo de consulta tan común y mayoritario como supone la talla baja.

Basándose en el beneficio del empleo de GH en el ST, desde el año 1996, inicialmente en forma de casos aislados (3–5) y posteriormente series más amplias, se han ido publicado los resultados del tratamiento con GH de estos pacientes, reflejando globalmente un beneficio en talla, similar a los pacientes con ST y sin efectos secundarios destacables (6–8). Así ya sea por su frecuencia, ya sea por esta posibilidad terapéutica potencial, es mandatorio el reconocimiento de este tipo de trastornos por parte del endocrinólogo pediatra. A lo largo de este escrito se realizará una revisión somera de las bases clínico-moleculares y se centrará en la evaluación de los distintos estudios elaborados en el tratamiento con GH en estos pacientes.

 

Bases genéticas. Fisiopatología

El gen SHOX se localiza en la región pseudoautosómica 1 (PAR1) localizado distalmente en los brazos cortos de los cromosomas X e Y (locus Xp22 e Yp13 respectivamente). Comprende una región de unas 40kb consistente en 7 exones, de la cual, mediante un splicing alternativo de los exones 6a y 6b se originan dos isoformas: el SHOXa y SHOXb, diferenciales en su tamaño, patrón de expresión, localización, activación y función. SHOXa está ampliamente distribuido en músculo esquelético, placenta, páncreas y corazón, mientras que SHOXb exclusivamente en riñón fetal y músculo esquelético, compartiendo ambos alta expresión en los fibroblastos de médula ósea (1). Los exones 3-4 son la región del homeodominio, involucrado en la función de activador transcripcional de SHOXa , ligándose a otras regiones de ADN, para lo cual también el homeodominio facilita su dimerización y su traslocación nuclear (9–11). Sin embargo el papel de SHOXb parece ser el de modulador transcripcional de SHOXa (figura 1), estando su expresión más restringida.

Los estudios inmunohistoquímicos demuestran que la expresión de SHOX está vigente desde la semana 12 de la gestación, tanto en la zona de reserva, como proliferativa e hipertrófica del cartílago de crecimiento (12). Actuaría a nivel de la zona de reserva impidiendo la diferenciación del condrocito y su progresión hacia las zonas proliferativa e hipertrófica. Las localizaciones principales serían el primer y segundo arco branquiales y extremo distal de los miembros (muñeca, radio, cúbito, fémur distal y tibia), que condicionarían ulteriormente parte de la clínica observada en estos pacientes (13).

Así el papel regulador de SHOX más aceptado sería el de promotor del crecimiento lineal de las extremidades, funcionando como represor de la fusión y maduración  de la fisis (12,13). De esta manera contrarrestaría el efecto de los estrógenos. Ello explicaría la dominancia femenina y predominio puberal observado en la clínica de los pacientes con defectos en gen SHOX (14). De estudios más recientes se extraen interacciones complejas con otros genes reguladores de crecimiento, como agrecan o FGFR3 (fibroblast growth factor receptor 3), que sugieren cierta lógica a la clínica de desproporción rizomélica observada en algunos pacientes de manera temprana (15).

Es precisa la integridad de las copias del gen SHOX  de ambos progenitores para su correcta expresión. La haploinsuficiencia de SHOX  (defecto en una copia) se ha implicado en la patogenia de la talla baja y otros estigmas observados en el síndrome de Turner(13), discondrosteosis de Leri-Weill (LWD) (50-100%) y casos de talla baja aislada (ISS) (2-3%) (5,16,17). La expresión nula de SHOX  causa una displasia ósea severa denominada displasia mesomélica de Langer (LMD) (18).

El principal mecanismo involucrado en la génesis de estas alteraciones radica en delecciones (aproximadamente entre un 70-80%), siendo las mutaciones puntuales minoritarias (www.SHOX.uni-hd.de). Ello es debido a ser zonas del genoma con alta tasa recombinativa donde existen multitud de segmentos homólogos con duplicaciones, lo que llevaría a un intercambio diferencial en los procesos de meiosis (19,20). No existen diferencias fenotípicas en cuanto al mecanismo productor de la alteración (21). 

Así mismo se han descrito mutaciones en regiones reguladoras o enhancer en 5’ (22,23) y 3’ (24–27)resultantes en los fenotipos mencionados, que explicarían aquellos casos con estudio intrínseco del gen SHOX negativo. Por ello el estudio genético de los pacientes con alteraciones en el gen SHOX ha de incluir estas secuencias reguladoras. El papel de las duplicaciones es un punto más controvertido (28–30).

 

Formas clínicas

Una vez establecido el papel de la dosis génica de SHOX en los diferentes fenotipos clínicos, abordaremos sucintamente sus rasgos principales:

Displasia mesomélica de Langer

Descrita en 1967 por Langer (31) es el extremo severo de la deficiencia de SHOX como resultado de su nula expresión, bien por mutación en homocigosis o heterocigosis compuesta. Es un enanismo mesomélico severo (-6 DS) con una hipoplasia/aplasia profundas de cúbito y peroné (32). La deformidad de Madelung es bilateral e intensa, existiendo un compromiso rizomélico añadido. La micrognatia está presente como en otras alteraciones de SHOX. La afectación de extremidades inferiores es marcada, lo que condiciona un compromiso estatural acusado. Las manos están respetadas, lo que permite su diferenciación con otras displasias  como las acromesomélicas (figura 2). La inteligencia y la esperanza de vida son normales.

Discondrosteosis de Leri-Weill

Fue descrita por Leri y Weill en 1929 (33) supone la displasia mesomélica más frecuente. Se caracteriza por talla baja de origen mesomélico (a expensas de piernas y antebrazos) y deformidad de Madelung bilateral. La afectación en la talla es variable estimándose más acusada para el sexo femenino con una pérdida de 14,4 cm o 2,4 DS respecto a familiares no afectos, a diferencia de los varones con pérdida de 5,3 cm o de 0,8 DS (12). El crecimiento en etapa prepuberal no es garantía de una talla final adecuada pues existe una falta de estirón puberal (12,14,34). No obstante los rangos de pérdida de talla son variables, incluso dentro de la misma familia o mutación, pudiendo encontrar a pacientes con LWD en gráfica (tallas entre 0,6 a -4,6 DS) (35). A mayor deformidad de Madelung existe un mayor compromiso de talla (13,36).

La deformidad de Madelung (DM) se caracteriza por un acortamiento y arqueamiento del radio con triangularización de su epifisis distal (figura 3) (31,37). Ello es fruto de una fusión precoz y diferencial en la cara cubital de la epífisis distal del radio, objetivándose en estadios iniciales una radiolucencia en ese punto (50%). La fusión diferencial progresiva de la epífisis distal del radio conlleva su triangularización (88%), acortamiento y arqueamiento con dislocación cubital dorsal en última instancia, objetivado clínicamente como deformidad en dorso de tenedor a nivel de la muñeca. La radiología es más sensible a la hora de evaluar la DM al ser más tempranos los cambios radiológicos frente a los observables clínicamente (38). Ha de ir encaminada a la búsqueda de alguno de estos tres signos: radiolucencia, triangularización de la epífisis radial o piramidalización del carpo o descenso del semilunar (39) (figura 3 a-c). Aproximadamente un 70% de los pacientes con alteración del gen SHOX realizarán DM (figura 3d) (21), especialmente influido por la exposición estrogénica, siendo por ello más prevalente en mujeres y en etapa puberal. Por ello ante la presencia de una DM es mandatoria la realización del estudio del gen SHOX, pese a que existen otras causas menos prevalentes (postraumáticas, inflamatorias u otras displasias con afectación radial distal) (40,41). Puede conllevar artrosis, síndrome de túnel del carpo, o más infrecuentemente, ruptura tendinosa, con necesidad de cirugía.

Otros signos menores observados en la LWD serían paladar ojival, micrognatia, escoliosis, cubito valgo, acortamiento de 4-5 metacarpianos y aspecto de musculatura hipertrófica, especialmente en extremidades inferiores con tibias arqueadas (figura 4) (39).

Síndrome de Turner

El síndrome de Turner (ST) presenta falta parcial o completa del cromosoma X, asociando talla baja, disgenesia gonadal y un fenotipo característico. Fue precisamente en la investigación de las bases patogénicas de su talla baja donde el gen SHOX fue descrito (1,2). Fruto de la haploinsuficiencia de SHOX comparte con la LWD otros hallazgos físicos además de la afectación de la estatural, como cubito valgo, paladar ojival y escoliosis(35), así como acortamiento de 4-5 metacarpianos y genu valgo (13). Rappold cuantificó cierta tendencia a mayor cubito valgo y paladar ojival en el ST, mientras que la LWD presentaría más tasa de deformidad de Madelung con acortamiento mesomélico, especialmente en extremidades inferiores con incremento de la talla sentado respecto a la talla y musculatura hipertrófica (17). La prevalencia de deformidad de Madelung es netamente inferior en el ST frente a la LWD (7%) (42), condicionada posiblemente por el déficit estrogénico inherente al ST (17,35) aunque cabe la posibilidad de que la falta de otros genes localizados en el cromosoma X jueguen un papel atenuador (43).

Talla baja aislada

La prevalencia de alteraciones del gen SHOX dentro de la talla baja aislada oscila entre 2-15% (1,5,16,17,26,38,44–47) en función de los estudios analizados, criterios de la población seleccionada y técnicas genéticas aplicadas en su detección (figura 5). Globalmente se acepta un 2-3% de prevalencia en la talla baja aislada, lo que mediante estimaciones indirectas establecería los defectos de gen SHOX entre 1 de cada 2.000-4.000 personas en población general (16,38), siendo superior al calculado para el ST (1/2.500) o déficit de GH (1/3.500). De ahí la relevancia de tener presente estas alteraciones en la evaluación con un niño con talla baja.

Como previamente se ha señalado si nos atenemos a la desproporción corporal inherente a estos defectos esta prevalencia puede ser superior. Ya Jorge estableció que si en su cohorte de 63 pacientes con ISS seleccionaba a aquellos con talla sentada/talla >2DS para la edad, la prevalencia de SHOX se elevaba de un 3,2% a un 22% (45). Previamente Binder ya había planteado un ratio consistente en dividir longitud de extremidades entre talla sentada, sugiriendo estudio de SHOX para aquellos con un ratio 1DS inferior para su edad y sexo  (38,39). Posiblemente el estudio más completo hasta la fecha es el elaborado por Rappold, donde elabora una escala de puntuación (figura 6), basada en el estudio de de >1.500 pacientes con talla baja confrontándolos con aquellos alteración de SHOX y ST (17), sugiriendo el estudio del gen a partir de 4-7 puntos. A pesar de ello su sensibilidad no es alta (61%) con un valor predictivo positivo de tan solo un 19% para >7 puntos. Todos estos autores coinciden en la limitación de la aplicabilidad de estas mediciones en etapas preescolares, donde la desproporción aún no es tan patente.

A este respecto la presencia de una historia familiar de talla baja o de deformidad de Madelung puede ser útil en el diagnóstico, así como la presencia de otras anomalías menores clínicas (paladar ojival, micrognatia, escoliosis, acortamiento de 4-5º metacarpianos) o radiológicas (radiolucencia, triangularización, piramidalización) a la hora de sospechar estas anomalías (39).

 

Tratamiento con GH

En la figura 7 se resumen los principales estudios de pacientes con haploinsuficiencia de gen SHOX tratados con GH documentados hasta la fecha.

Las primeras alusiones corresponden a publicaciones de casos aislados  o series de casos generalmente con poco tiempo de evolución de tratamiento.

Thuestad (3) realiza la primera publicación en 1996 de 5 pacientes afectas de LWD (2♂3♀; 3 púberes) con edades entre 7-13 años, con pico de GH<10 ug/l tras un test de arginina-insulina, que tratan con dosis el primer año a 0,033mg/kg/día y posterior subida de dosis hasta 0.066 mg/kg/día a partir del segundo año. En ambos años mejoró la talla (∆0,5 DS)  y la velocidad de crecimiento (∆0,96 DS), aunque los autores se muestran cautos al no seguirlos hasta talla final. 

Posteriormente Shanske (4) describe un varón con traslocación del cromosoma 13 en el cromosoma Y con generación de un cromosoma Y dicéntrico, resultante en depleción del gen SHOX, donde el tratamiento durante un año también mejora la velocidad de crecimiento y talla.

Binder (5) evalúa el efecto del tratamiento con GH a dosis similares al ST (0,047 mg/kg/día) durante un año en dos pacientes con talla baja prepuberales como consecuencia de la mutación C674T en SHOX. Observa nuevamente tanto un incremento de talla, aproximadamente  en 1 DS, como de velocidad de crecimiento. Nótese que la afectación en talla era mayor en el caso femenino a pesar de ser más joven (figura 7). No se encontraron efectos secundarios y la maduración ósea fue concordante. Ya apreciaron que el crecimiento en extremidades inferiores fue algo menor en relación al tronco evidenciado en mediciones similares de segmento inferior e incremento de la talla sentado.

Munns (21) amplía el tiempo de seguimiento del tratamiento a 24 meses, en dos mujeres con LWD previo al tratamiento quirúrgico de su DM. Es un estudio interesante ya que no sólo estudian el efecto de la GH sobre la talla durante más tiempo, sino también en la desproporción corporal. El segundo caso presenta mejor respuesta de crecimiento (∆1,1 DS de talla vs 0,4 DS del primer caso), a expensas de miembros inferiores. Esto es diferente para el primer caso, prepúber, cuyo crecimiento es más patente en tronco y envergadura. Los autores sugieren el impacto de la mayor dosis de GH unido al estirón puberal, como factores condicionantes de un crecimiento superior para el caso 2; así como el crecimiento relativo a expensas del segmento inferior de esta etapa, como posible explicación a la diferente respuesta en las proporciones corporales entre ambos casos. Otra observación señalada, que posteriormente se discutirá, es que el efecto de la GH en la mejoría de la velocidad de crecimiento es mayor durante el primer año de tratamiento (caso 2). No se observaron efectos deletéreos, incluso en la progresión de la DM, aunque sí notificaron relativo avance de la edad ósea para el primer caso.

Nuevamente, Binder (36) en 2004 en un estudio descripitivo de 20 familias con LWD, comenta 5 pacientes (1 varón/4 mujeres) tratados con GH. Aportan que la media de tiempo fue superior frente a los estudios anteriores: 3,4 años (1,5-9,8 años), pero la dosis de GH fue variable y baja: a 0,033 mg/kg/día (0,025-0,035). Observa estos pacientes hasta prácticamente talla final con una ganancia media de talla de 0,82 DS. Pese a que este estudio ofrece un tiempo mayor de seguimiento, es preciso interpretar estos datos con cautela, puesto que se trata de un estudio no randomizado, 3 de 5 pacientes se encontraban ya en etapa puberal y por ello, con menor potencial de crecimiento, y las dosis de GH fueron bajas frente a las que se emplearán posteriormente. Ello se traduce en un resultado final interindividual muy variable.

Urakami(48) también publica resultados favorables del tratamiento en dos hermanos a dosis aún más bajas (0,025 mg/kg/día), señalando un efecto positivo tiempo-dependiente aunque a corto plazo.

El grupo de Salmon-Musial (49) realiza un descriptivo de una cohorte francesa donde ofrecen datos de 16 pacientes tratados con GH, 4 además con análogos de GnRH con 5 pacientes con datos de talla adulta. Analizando aquellos con tratamiento exclusivo de GH, la ganancia media en términos de DS de talla de la muestra fue 1,3±0.8 DS. Las dosis empleadas fueron similares al ST, entre 0,045-0,055 mg/kg/día durante un tiempo medio de seguimiento 4,5±2 años (1-7,6 años), siendo bien tolerado. De los 4 pacientes tratados con GH exclusiva evaluados hasta talla adulta la ganancia media fue +1 DS (media de tratamiento 5,8±2,1 años), aunque dos de ellos permanecieron debajo de -2 DS (ambos casos partían de una talla basal>-3,5 DS).

Finalmente dentro de los estudios englobados como series de casos habría que mencionar el de Iughetti (50), que estudia a 12 pacientes (5♂/7♀), 67% prepúberes, tratados con dosis media de 0,040 mg/kg/día una duración de 2,3±1,6 años, objetivando un incremento significativo de DS-talla (0,6 DS ± 0,32 DS)  y DS-velocidad de crecimiento (2,5 ± 1,76 DS), ambos desde el primer año de tratamiento. La edad ósea y los niveles de IGF1 también crecieron de manera significativa entre la primera y última visitas. Lo interesante del estudio es que constata un 37,5% de déficit de GH añadido entre los SHOX (2 picos GH <10 ug/l en test de arginina, clonidina o L-dopa), en los que notificaron mayor talla basal  (quizá por diagnóstico más precoz) e IMC. Lo curioso es que al comparar deficitarios vs suficientes de GH dentro de la población SHOX, la respuesta al tratamiento con GH fue similar a pesar de existir mayor respuesta sérica en los niveles de IGF1 intragrupal en el subgrupo deficitario. Sin embargo no encontraron diferencias en ∆IGF1 entre ambos subgrupos, así como en la edad ósea basal y su progresión durante el tratamiento. No existieron efectos secundarios y la DM no empeoró (presente en 50% al inicio del estudio). Globalmente señalan que el beneficio del tratamiento en la talla depende de la edad cronológica y edad ósea al inicio (de manera inversa: a menor edad, mayor talla final) y proporcional a la talla basal de partida; y que no existe resistencia a la acción de GH objetivado en la mejoría de los niveles IGF1 tras tratamiento (-0,57 ± 1,23 a 0,63 ± 1,63 DS) como a continuación se aludirá en el estudio de Blum (6).

Hasta el 2007 no se publican estudios randomizados a mayor escala, multicéntricos,  liderados por el grupo de Blum (6). En este primer estudio se seleccionaron 52 pacientes con haploinsuficiencia de gen SHOX prepúberes, con talla baja (<-2 DS) o bien, talla SHOX tratado con GH (n=27), sin GH (n=25) y comparan con otro subgrupo de ST (n=26) con una edad similar basal en torno a 7,4 años, siendo la única diferencia la talla diana menor para los pacientes con haploinsuficiencia de SHOX en comparación con el ST, explicado por los investigadores por la transmisión hereditaria del defecto de SHOX por de alguno de los progenitores.

La respuesta en velocidad de crecimiento e incremento en DS-talla es similar para aquellos SHOX tratados con respecto al ST, y significativamente diferente frente al subgrupo no tratado; ello ya patente desde los primeros 3 meses de tratamiento. Hasta un 41% de los pacientes SHOX tratados y un 31% de los ST tratados superan las -2 DS al finalizar el 2º año, hecho no presente en los SHOX no tratados.

No encontraron diferencias ligadas a sexo, si bien parece que los varones SHOX crecían algo más rápido durante el primer año de tratamiento. Así mismo no encontraron significación estadística en  el grupo de SHOX tratados con GH, comparando aquellos definidos como ISS vs LWD, aunque la respuesta intragrupo en ISS fue superior.

A pesar de notar cierto catch-up óseo en el grupo SHOX tratado no fue muy diferente respecto al que no (ratio EO/EC 1,34 ± 0,7 vs 1,16 ± 0,9, p 0,167), ambos partiendo de un año de retraso óseo basalmente. No evidenciaron progresión de la pubertad de manera discordante, ni en la desproporción corporal ni en la DM.

Un estudio más detallado sobre los efectos radiológicos del tratamiento con GH en esta población de estudio fue publicado por Child (42) en el que globalmente señalan que no existió un empeoramiento radiológico de los pacientes tratados. Curiosamente objetivaron a nivel basal mayor acortamiento de 4-5º metacarpianos y más expresión en extremidades inferiores (mayor hipertrofia de cóndilo femoral interno y tuberosidad tibial) para las pacientes con ST, hallazgos que se atenuaron tras los dos años de tratamiento con GH; así como la piramidalización del carpo. Como ya se ha señalado previamente los SHOX presentaron mayor incurvación radial que las ST, persistente tras dos años de tratamiento, sin presentar diferencias dependientes de la GH.

Volviendo al estudio de Blum (6) los ratios IGF1/BP3 aumentaron en el grupo con GH de manera balanceada, lo que se sustenta como parámetro de seguridad para el tratamiento. Documentan un aumento de IGF1 >2DS para un 37% de los SHOX tratados y un 35% de los ST al menos una vez durante su seguimiento. La interpretación de este hecho se argumenta por algunos investigadores como una resistencia de SHOX como displasia ósea, si bien los autores de este estudio especulan sobre un componente añadido de expresión de IGF1 SHOX mediada. De tal manera se explicarían los valores bajos basales pretratamiento de los pacientes con defecto en gen SHOX y la respuesta eficaz al tratamiento con GH, como en el estudio de Iughetti (50). Posiblemente las dosis altas sean un factor coadyuvante a esta cuestión. Otros efectos secundarios del tratamiento con GH fueron recogidos, la mayoría banales, excepto en el subgrupo de pacientes con ST (2 escoliosis y una fractura de clavícula).

En 2009, Blum (7) publica por primera vez datos sobre talla final de una cohorte de SHOX tratados (n=14, 13 LWD, 12 mujeres) con dosis 0,035 mg/kg/día una media de 4,7 ± 2,3 años; comparándola con 158 ST, tratados a dosis mayores y durante más tiempo (0,044 mg/kg/día, duración 5,6±2,3 años). Las conclusiones que obtienen es que la ganancia en DS-talla vuelve a ser similar entre ambos grupos (SHOX: 1,1 ± 0,7 vs ST: 1,2 ± 0,1 DS), equivalente a unos 7 cm, a pesar de que el subgrupo SHOX reciben tratamiento con dosis menores y con menor duración (aproximadamente un año menos). Ello es debido al adelanto óseo que experimentaron los SHOX, quizá influenciado por la inducción puberal controlada en el caso de las ST. Por otro lado, pese a que la ganancia fue similar la talla final fue menor en los SHOX, condicionado quizá al partir de una talla basal menor. Ello posiblemente pueda explicarse a un sesgo de selección para el estudio de estos pacientes y su tratamiento, respaldado por la alta proporción de LWD de la cohorte SHOX (13 de 14 tratados).

Al margen de este estudio de 2009, el grupo de Blum realiza un seguimiento extendido a aquellos pacientes del estudio de 2007 (6) hasta talla final, presentando sus resultados en 2013 (8). Rescata a ese subgrupo de SHOX no tratados (n=23), iniciando tratamiento con GH aunque con dos años de retraso medio, y los suma a los que ya estaban con tratamiento (n=26) y compara la respuesta nuevamente con aquellas tratadas con diagnóstico de  ST (n=24). De cada subgrupo llegan finalmente un total de 47 individuos a talla final (12/12/19 respectivamente).

Los beneficios en talla volvieron a ser similares entre el grupo total de SHOX tratados frente al ST (SHOX: 1,34 ± 0,18 DS vs ST: 1,32 ± 0,22 DS); ello a pesar de que el grupo de los SHOX arrastraban ese decalaje de retraso de tratamiento de aproximadamente 2,2 años (SHOXtotales: 6 ± 2 años vs ST: 7,4 ± 1,4 años) con una ganancia similar en cm y no significativa al comparar ambos grupos (SHOX: 39,2 ± 1,4 cm vs ST: 36,6 ± 1,6 cm). La velocidad de crecimiento fue similar entre los grupos e incrementada respecto a su basal, especialmente durante el primer año de tratamiento. Los SHOX crecieron más constantemente a lo largo de los cinco primeros años, mientras que las ST crecieron principalmente los dos primeros, alcanzando luego un plateau. Los autores del trabajo no sugieren explicación a este hecho. Quizá pudiera ser por la existencia de otros factores condicionantes del ritmo de crecimiento en las ST, como por ejemplo la disgenesia gonadal y su tratamiento, realizada a criterio de los participantes en el estudio.

Así hasta un 57% de los SHOX y un 32% de las ST presentaron talla final por encima de -2 DS. No hubo diferencias significativas al cotejar los datos de pacientes con LWD e ISS, aunque éstos últimos parece que mejoraron más la talla (∆talla-DS 1,4 ± 0,9 vs 1,2 ± 0,9), hecho ya señalado en el estudio inicial de 2007 (6).

De los pacientes que no llegaron a talla final tras el inicio del estudio (no completadores: n=9=4/5/1=14%) observaron que el inicio fue a una edad menor (no completadores: 5,2 ± 1.6 años vs SHOX: 9,2 ± 2,4 años) y por ello, no les dio tiempo a finalizar su tratamiento hasta talla adulta al cierre del estudio; pero curiosamente los beneficios en talla fueron algo mayores (∆talla-DS no completadores: 2,5 ± 1,1 vs SHOX: 1,3 ± 0,9), estando un 78% por encima -2 DS en el tiempo del cierre del estudio (vs 57% SHOX en talla final). Los autores aluden a un efecto tiempo dependiente de la GH. Ello también se avalaría por las diferencias –si bien, no significativas- entre el grupo SHOX que inició tratamiento dos años más tarde en comparación con el que mantuvo el tratamiento desde el principio (∆talla-DS: 1,06 ± 0,92 vs 1,39 ± 0,8).

Un 25% SHOX y un 16% de ST fueron no respondedores, definidos como respuesta inferior a 0,5 DS en incremento de talla tras el tratamiento. Los autores explican esta posible falta de respuesta a ser no cumplidores (<80% de las dosis estipuladas) ya que muchos presentaban edad avanzada y fenotipo acusado al inicio del mismo y valores bajos de somatomedinas séricas. Por otro lado sugieren la coexistencia de posibles alteraciones añadidas en el eje somatotropo (defectos en FGFR3 o IGF1R) como posibles causas de resistencia adicionales.

En cuanto a otros parámetros del tratamiento se observó el mismo catch-up óseo en los tres primeros años, al igual que en los estudios anteriores, si bien no creen que pueda suponer un impacto en talla final a la vista de sus resultados, y lo superponen al ocurrido para otras indicaciones de tratamiento con GH. Así mismo la pubertad fue normal en su inicio y tempo.

Hasta un 47% SHOX y un 42% ST presentaron evolutivamente al menos una determinación de IGF1 por encima de 2 DS, que relacionaron como efecto dosis dependiente, paralelo al de otras indicaciones a esas dosis.  En cuanto a efectos secundarios, en 13 pacientes (6 SHOX, 7 ST) fueron notificados escoliosis y crecimiento de manos atribuidos directamente a la GH; y artralgias, escoliosis e hipotiroidismo, posiblemente vinculados a GH en 5 SHOX y 6 ST. Hasta 16 neoplasias benignas fueron documentadas en 13 pacientes (nevus melanocíticos, papilomas o epiteliomas). Los autores son cautos en este aspecto aludiendo a la posibilidad de una baja tasa de efectos secundarios serios debido al tamaño muestral limitado del estudio.

Otras limitaciones del estudio son la inexistencia de un grupo control sin tratamiento por motivos éticos, la posibilidad nuevamente de un sesgo de selección en la detección y tratamiento de los LWD, clasificados además bajo este fenotipo a criterio del clínico; así como el tratamiento no estandarizado de la sustitución estrogénica en el ST entre los distintos centros participantes. Otra cuestión que más adelante se discutirá es que debido a la cronología en el descubrimiento genético de las zonas enhancer de los pacientes con  sospecha de alteración en el gen SHOX, este análisis no fue efectuado en la población incluida en este estudio. Aun así es el estudio más amplio y largo sobre el efecto de la GH en la población SHOX.

Massart (51) realiza un metaanálisis con estudios previamente detallados (recogida hasta 2012: n= 66 pacientes la mayoría prepuberales(♂42,9%/♀57,1%), dosis de GH variables 0.03-0,047 mg/kg/día) encontrando una media de ∆DS-talla de 0,165 a los 12 meses y de 0,838 a los 24 meses, mantenida en 0,820 en aquellos seguidos hasta talla final, aunque sólo apreciaron diferencias significativas para el corte de 12 meses. Señalan que la edad ósea es de progresión acorde, sin efectos secundarios reseñables. Sin embargo constatan las limitaciones de los estudios analizados con escasez de datos, pocos casos y poco tiempo de seguimiento (sólo cuatro estudios documentan efecto del tratamiento con duración >24 meses), y realmente dosificación del efecto sólo en tres de ellos; dejando nuevamente el efecto de los enhancer o reguladores como cuestión abierta.

Hasta la fecha, el único estudio –retrospectivo- que ha publicado la respuesta a GH en relación a estas zonas reguladoras es el realizado por el grupo danés de Donze (52) en 2015. Estudian el crecimiento de 49 pacientes con haploinsuficiencia del gen SHOX, 37 en SHOX y 12 exclusivamente en zonas enhancer y observan su respuesta a dosis de GH similares a los estudios de Blum durante 4 años. En el descriptivo basal ya objetivaron diferencias en cuanto a que a pesar de que la afectación en la talla era similar (SHOX -2,6 ± 0,8 DS vs enhancers -2,3 ± 0,8 DS), los enhancer eran más proporcionados, objetivado en un ratio talla sentado/talla (SHOX 3,2 ± 1,1 DS vs enhancers 1,9 ± 1,3 DS); o ratio extremidades/tronco (SHOX 2,43 ± 0,2 DS vs enhancers 2,57 ± 0,2 DS); sin embargo, el acortamiento en braza fue similar entre ambos (ratio braza/talla 0,95 vs 0,96 ± 0,03). Curiosamente los progenitores afectados arrastraron el mismo fenómeno, siendo los SHOX más desproporcionados, y en este caso, sí fueron más bajos. La deformidad de Madelung fue similar entre los SHOX y enhancers.

Al comparar la respuesta a GH en el primer año los enhancer crecieron más, más rápido y mejor, expresado como ∆DS-talla, ∆ DS-velocidad de crecimiento y en el IoR, parámetro que define la capacidad de respuesta a GH (los autores tomaron como referencia la IoR del ST en los cuatro primeros años de tratamiento, basado en los estudios anteriores de respuesta similar entre SHOX y ST). Para el resto de los años se vio una tendencia similar, aunque menor en términos absolutos como en los estudios anteriores, sin encontrar diferencias entre los grupos, quizá atribuidas al descenso del tamaño muestral en las sucesivas comparativas. Los valores de IGF1, adelanto óseo (0,1 años de avance) y desproporción fueron similares durante el tiempo.

Los autores explican esta mejor capacidad de respuesta al tratamiento con GH en el caso de los afectos en zonas enhancer, a la integridad final del gen SHOX, que posibilitaría la acción de la GH, y el menor fenotipo de este grupo de pacientes frente a los SHOX. Concluyen como limitaciones de su estudio el ya mencionado sesgo de selección para LWD, el ser retrospectivo, critican que finalmente sólo fueron válidos un 40% de los inicialmente seleccionados y la falta de una cohorte control sin GH.

Como apunte final citaremos dos trabajos que muestran el tratamiento combinado de GH junto con el empleo de aGnRH, basados en la pérdida de potencial de crecimiento que muestran estos pacientes durante la pubertad, potenciado por el papel estrogénico (12,14). Ogata (53) es la primera alusión a este tratamiento combinado en la literatura, publicando los resultados de tres pacientes (uno sólo con GH y otras dos GH y aGnRH), ofreciendo resultados muy dispares. El último de los casos no presenta beneficio terapéutico, apuntando a un tratamiento tardío una vez instaurado un fenotipo acusado. Scalco (54) ofrece la referencia más amplia y reciente de este tratamiento combinado, comparando la talla final de 5 pacientes tratados frente a otros 5 sin él, apreciando diferencias significativas en talla final, ello a pesar de tener menor talla genética y peor talla predicha inicial en el grupo tratado. No hubo progresión de la DM (2/5 en cada subgrupo) ni en la desproporción. Sólo en la serie de Salmon-Musial (49) existen otros cuatro casos citados con tratamiento combinado, si bien los autores tampoco evalúan su respuesta de manera diferencial. Son precisos más estudios en series más amplias para esclarecer el efecto de esta terapia combinada, siendo un interés añadido la posible influencia sobre la DM o desproporción, especialmente previo al desarrollo de un fenotipo más intenso.

 

Comentarios finales

A lo largo de este artículo se han abordado las principales referencias en la literatura acerca del tratamiento con GH en los pacientes con alteración del gen SHOX. La mayoría de los trabajos coinciden en una mejoría en la talla y velocidad de crecimiento, si bien son escasos los estudios randomizados, con tamaño muestral importante y con seguimiento hasta talla adulta de estos pacientes(6–8,51).

La mayoría de los autores coinciden en una respuesta marcada durante el primer año de tratamiento, y parece que la dosis y duración del mismo influyen positivamente en el resultado de la talla final (8,50).

En cuanto a la respuesta diferencial entre aquellos pacientes con ISS y LWD no se menciona en los diferentes estudios citados salvo en el de Blum (6,8) con cierta respuesta superior en los ISS, sin apreciarse diferencias significativas entre ambos subgrupos. La limitación fundamental de esta comparación es que la clasificación en ISS o LWD fue asignada por parte de los distintos médicos de cada centro investigador. Además desde un punto de vista pragmático, en estadios prepuberales será difícil prever la evolución hacia ISS o LWD hasta etapas más avanzadas del desarrollo para cada tipo de paciente, y aunque la información familiar pueda ser orientativa, hemos de recordar la variabilidad clínica que ofrecen este tipo de displasias.

En cuanto a la evolución de la desproporción, no parecen existir diferencias significativas para los tratados en los estudios con número de casos más amplios (6,49,52). Nuevamente existen pocos trabajos con medición de segmentos corporales, talla sentado o envergadura, y la necesidad de tablas de referencia estandarizadas para proceder a su comparativa son escasas.

En cuanto a las diferencias entre las mutaciones en gen SHOX vs enhancers sólo existe un trabajo hasta la fecha centrado en este aspecto (52). Dado que la descripción de estas zonas reguladoras son relativamente recientes, y las interacciones que ofrecen son complejas, primero serán necesarios estudios de fenotipo para dilucidar, posteriormente, cuál puede ser la respuesta potencial de la hormona de crecimiento en estos pacientes con afectación en enhancers, y si resulta equiparable a las de los defectos del propio gen SHOX. En este trabajo parece que los afectos en zonas enhancer presentaron una mejor capacidad de respuesta, más rápida y superior aunque los pacientes no fueron evaluados hasta talla adulta.

En general, en la mayoría de estudios la edad ósea mostró catch-up fundamentalmente en los primeros años de tratamiento(6–8,21,50). Para aquellos estudios seguidos hasta talla adulta los autores hacen extrapolable el adelanto óseo al que sucede para otras indicaciones de tratamiento con GH y no creen que limiten el resultado en términos de talla final (7,8). En el metaanálisis elaborado por Massart (51) la edad ósea progresó cronológicamente. Para la  deformidad de Madelung la mayoría de los autores sugieren que no se incrementa ni en frecuencia ni en intensidad durante el tratamiento, si bien sólo existe un solo trabajo centrado en los aspectos radiológicos de los pacientes con GH, siendo la crítica principal hacia este estudio el escaso tiempo de seguimiento (2 años), siendo además el punto de partida en etapa prepuberal (42). La limitación de estudios ulteriores en esta línea vendrá dada por la inexistencia de un grupo control sin tratamiento con características de talla, y por tanto, de fenotipo similares, que permita conocer la historia natural en la evolución per se de la DM y compararla con aquellos que opten por el tratamiento hormonal. Por ello durante el seguimiento del tratamiento de estos pacientes es primordial la realización de radiografías seriadas con inclusión de antebrazo y vigilar la aparición de artralgias en este nivel.

A pesar del relativo avance óseo previamente mencionado, la pubertad fue normal para los pacientes estudiados. En cuanto a los efectos secundarios el estudio más completo es el de Blum (8), siendo fundamentalmente, artralgias, escoliosis e hipotiroidismo, además de aumento de partes acras; aunque el tamaño muestral obliga a ser cauto en relación al riesgo de neoplasias y efectos secundarios más infrecuentes tal como recalcan los autores.

Los niveles de IGF1 han de ser vigilados puesto que existe un porcentaje de pacientes donde se exceden >2DS, para algunos investigadores explicado por un componente de resistencia, para otros quizá en relación a un efecto en parte debido a la acción del gen SHOX influenciado por las dosis altas de GH (6,8). Un estudio interesante en este aspecto es el de Iughetti (50) donde muestra que incluso en los pacientes deficitarios para GH la respuesta es similar, lo que restaría papel a la hipótesis de la resistencia a GH de estos pacientes.

Por tanto serán necesarias más investigaciones tanto a nivel fenotípico como series más amplias para evaluar la respuesta y efectos secundarios del tratamiento con GH en los pacientes con alteraciones de gen SHOX, integrando los conocimientos en genética molecular actuales. Globalmente, los estudios realizados hasta la fecha adolecen de sesgos de selección, falta de grupo control sin GH y ser generalmente retrospectivos como principales limitaciones. De especial interés serán definir aquellos parámetros predictores de una respuesta eficaz para optimizar el tratamiento de estos pacientes. Queda por esclarecer el papel de los análogos de GnRH tanto en la evolución de la talla como de la desproporción, así como su pauta de inicio, duración y dosificación.

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