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| Rev Esp Endocrinol Pediatr 2016;7(1) | Doi. 10.3266/RevEspEndocrinolPediatr.pre2016.Jul.366 | |||||||||
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| Descripción de la historia natural del hipoparatiroidismo y otras alteraciones endocrinas en pacientes con deleción 22q11.2 | |||||||||
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| Natural history of hypoparathyroidism and other endocrine disorders in patients with 22q11 deletion | |||||||||
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| Sent for review: 8 Jun. 2016 | Accepted: 6 Jul. 2016 | Published: 15 Jul. 2016 | |||||||||
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| Paula Casano Sancho , Aracelis Sánchez De Valdés, Katherine Estévez Abad, Noelia Ripoll Trujillo | |||||||||
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| EndocrinologÃa Pediátrica. Hospital Sant Joan de Déu. Barcelona | |||||||||
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| Correspondence:Paula Casano Sancho , EndocrinologÃa Pediátrica, Hospital Sant Joan de Déu, Passeig Sant Joan de Déu nº 2 08950, 08950, Barcelona E-mail: pcasano@hsjdbcn.org | |||||||||
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 Tabla 1 - Motivo de derivación a EndocrinologÃa | |||||||||
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| Tabla 2 - Manifestaciones no endocrinas en pacientes con deleción 22q11.2 | |||||||||
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| Figura 1 - Edad al diagnóstico de la deleción 22q11.2 | |||||||||
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| Figura 2 - Hipoparatiroidismo en pacientes con deleción 22q11.2 | |||||||||
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Introducción La deleción 22q11.2, es la deleción autosómica más común en humanos, con una prevalencia en la población de 1-2 casos/ 4000 hab.; se estima que afecta entre 900-1.300 recién nacidos/año en la Unión Europea1. Se asocia a alteraciones conocidas por el acrónimo CATCH-22 (malformaciones cardíacas- rasgos dismórficos faciales- hipoplasia timo- fisura palatina-hipocalcemia). En el año 1965, el Doctor Angelo DiGeorge, describió un grupo de pacientes que presentaban características clínicas similares, las cuales tenían un origen genético común, la deleción 22q11.2. Esta deleción puede ocurrir en un 85% de casos de forma espontánea o ser transmitida por un padre afecto (en este caso la herencia es autosómica dominante con un riesgo de recurrencia del 50%)1,2. Sin embargo su expresión clínica podía variar de un paciente a otro, e históricamente se han descrito diferentes síndromes como: síndrome DiGeorge, síndrome Velo-cardio-facial (VCFS), Anomalía facial cono-truncal (CTAF), que tenían en realidad una fisiopatología común1,2,3. El fenotipo que presentan estos pacientes es extremadamente variable, y su expresividad clínica y alteraciones asociadas también. Es por ello que frecuentemente su diagnóstico puede demorarse y hacerse en la etapa tardía infanto-juvenil. La clínica que presentan está relacionada con alteraciones en el desarrollo de estructuras derivadas de los arcos branquiales (cardíacas, timo, paratiroides y paladar), aunque se desconocen los factores que contribuyen a esta variabilidad de la expresión clínica. Las manifestaciones endocrinas son la patología más frecuente después de las cardíacas. El hipoparatiroidismo (HPTH) está presente en 13-20% de los neonatos con la deleción1,2,3,4, pudiendo presentarse posteriormente un hipoparatiroidismo latente, aunque la historia natural del HPTH en estos pacientes no está totalmente descrita. Existen otras alteraciones endocrinas asociadas con una prevalencia y evolución no completamente estudiadas.
Pacientes y Métodos Se realiza un estudio retrospectivo descriptivo de un grupo de 35 pacientes durante el período 1991-2014 con diagnóstico de deleción 22q11.2. Los objetivos del estudio son: describir las características clínicas y su secuencia en los pacientes con deleción 22q11 en nuestro centro; revisar la patología endocrina que presentan estos pacientes; estudiar la prevalencia del HPTH en el período neonatal e infancia y adolescencia, así como su tratamiento y evolución; por último establecer protocolos de seguimiento endocrinológico. Para ello se revisaron de forma retrospectiva datos clínicos-analíticos: edad al diagnóstico, sexo, años de seguimiento, patologías asociadas (cardíacas, inmunológicas, faciales- ORL y neurológicas, así como endocrinopatías), se recopilaron las determinaciones de calcemia/fósforo/PTH, T4 libre/TSH, IGF1, y se describe el tratamiento endocrino recibido y su evolución.
Resultados De un total de 35 pacientes, 21 correspondieron al sexo masculino y 14 al femenino. La edad promedio en el momento del diagnóstico fue 1,6 ± 3,1 años (rango entre 1 mes y 13 años). La etapa más frecuente de diagnóstico fue el periodo infantil (65,7%) seguido del periodo neonatal (31,4%). Tenemos que destacar que hubo un 2,9% de pacientes que fueron diagnosticados en la adolescencia (Figura 1). De este grupo de pacientes, 24 de los 35 pacientes han sido controlados por Endocrinología, durante una media de 7,8 años. El motivo de seguimiento por Endocrinología más frecuente fue: hipocalcemia (54,1%), la talla baja (25%) y, por último, la patología tiroidea (4,2%). Un 16,7% de pacientes eran seguidos por protocolo (Tabla 1). Hipoparatiroidismo Dentro de la patología endocrinológica de estos pacientes el hipopoparatiroidismo es la disfunción más frecuente y precoz. Del total, 11 de los 35 pacientes presentaron hipocalcemia neonatal a una edad media de 19,6 días de vida (rango 5-30 días de vida) y en un paciente a los tres meses de vida. La manifestación más frecuente fue la convulsión. El promedio de calcio iónico al diagnóstico fue de 0,8 ± 0,1 nmol/L. De estos pacientes el 45,5% de los casos presentaron un hipopoparatiroidismo permanente, con tratamiento crónico, con aportes de calcio elemento (promedio de 40 mg/kg/día) y 1α-hidroxi-colecalciferol (alfacalcidol) de 0,25-0,50 mcg/día, sin presentar en ningún caso descompensaciones. No se registró ningún caso de nefrocalcinosis (Figura 2). Se registró hipocalcemia de novo en la etapa infanto- juvenil en 4 pacientes sin antecedentes previos de hipocalcemia y en un paciente con antecedente de hipocalcemia neonatal transitoria; de dichos pacientes, en 3 casos la hipocalcemia se produjo en el curso de patología intercurrente grave y en 2 casos detectados en control rutinario. La clínica de hipocalcemia más frecuente fue la convulsión (50%), tetania (6,3%), alteración ECG (6,3%), siendo asintomática en un 37,5%. Cabe resaltar que un 27,2% de total de pacientes de la serie eran pacientes derivados de otros centros, que no habían tenido seguimientos regulares en nuestro servicio por lo que no se habían realizado controles seriados de calcemia (Figura 2). Crecimiento Se han obtenido datos completos antropométricos de 24 pacientes. El peso al nacimiento fue de media de 2759 ± 791 gr y talla de 47,4 ± 2,5 cm. Un 10% de pacientes son de bajo peso para la edad gestacional y tres pacientes prematuros moderados. La talla media actual de los pacientes es de – 1,20 SD, 6 de ellos presentan tallas baja (inferior a – 2 SD)5 y 7 pacientes tallas entre -1 y -2 SD, con velocidad de crecimiento constante, en ningún paciente se constata un déficit de GH. Tres pacientes con talla baja (inferior a– 2SD) antes de los dos años de vida y afectación de la deglución, realizaron un crecimiento recuperador espontáneo al mejorar su nutrición aunque actualmente su talla se sitúa todavía por debajo de -2 SD y siguen controles en nuestro Servicio. Tiroides Se presentó patología tiroidea en un paciente (4,2%) que fue diagnosticado de hipotiroidismo secundario a tiroiditis de Hashimoto. Se trataba de un paciente con diagnóstico tardío en la etapa infanto-juvenil y sin controles previos. Sin afectación endocrina se describen 4 pacientes en seguimiento por protocolo (16,7%), tal y como se muestra en la tabla 1. Manifestaciones no endocrinas Del total de pacientes, 37% tenían rasgos dismorfológicos identificables en el periodo neonatal y en un 8,5% de pacientes dichos rasgos se describieron en la etapa infanto-juvenil. Las cardiopatías en nuestra serie son el principal signo guía para el diagnóstico de la deleción en el período neonatal seguido de la hipocalcemia. Las cardiopatías afectan a un 62,8% de la serie, siendo la comunicación interventricular la más prevalente en un 50% de los pacientes con cardiopatía (asociado a CIA o ductus en el 46% de los casos), Tetralogía de Fallot en el 31,8%, y Truncus arterioso en el 6%. Otras manifestaciones no endocrinas descritas fueron: patología otorrinolaringológica en un 42,8% (Insuficiencia velofaringea 40%, voz nasal 20%, pacientes con alteraciones morfológicas del paladar 20%). En siguiente lugar, la patología digestiva afecta a un 25,7% de la serie, siendo lo más frecuente los trastornos de la deglución. La alteración inmune afectó a un 22,8% de pacientes, correspondiendo a una forma leve en el 87,5% o moderada en el 12,5% de los casos (se considera leve-moderada los niveles disminuidos de células T, con variables alteraciones menores de las inmunoglobulinas). Presentaron problemas de aprendizaje un 17,1%, destacando que fue el signo guía en los casos de diagnóstico más tardío. Por último, la patología renal afecta a un 5,7% (agenesia renal y quistes renales) (Tabla 2).
Discusión La deleción identificada 22q11.2 genera un trastorno con una gran variabilidad clínica lo que dificulta y retrasa en muchos casos su diagnóstico. Dado que se presenta una afectación multisistémica debe realizarse un seguimiento protocolizado1. Este seguimiento va a depender de la edad del paciente y puede requerir el abordaje multidisciplinar. Las alteraciones comprenden: anomalías congénitas (cardíacas, faciales, paladar, timo, paratiroides), que conllevan dificultades de alimentación, alteración de la inmunidad, endocrinológicos, así como alteraciones en aprendizaje, comunicación y comportamiento. Sin embargo, la variabilidad clínica entre pacientes, y el diagnóstico tardío en muchos casos ha dificultado el control homogéneo en estos pacientes. Recientemente disponemos de guías consensuadas que han protocolizado el seguimiento prospectivo multidisciplinar en estos pacientes haciendo una propuesta de seguimiento sistematizado según diferentes grados de recomendación2,3,4. Las alteraciones dismorfológicas pueden estar presentes hasta en el 90% de pacientes, aunque éstas pueden no ser evidentes en el recién nacido y acentuarse más en la primera infancia. Las alteraciones cardíacas son la patología asociada más frecuentemente descrita y afecta a un 75% de pacientes. Es por ello, que en todo neonato con alteraciones cono-truncales (interrupción del arco aórtico, tetralogia de Fallot, ausencia de válvula pulmonar, truncus arterioso, defectos Septal Ventricular con anomalías de vasos) se recomienda el estudio de la deleción. En nuestra serie, el 31,4 % de pacientes fueron diagnosticados en el periodo neonatal ante la sospecha de cardiopatía sugestiva con o sin hipocalcemia neonatal 6. Hay estudios que han querido conocer la prevalencia de la deleción en pacientes con defectos aislados cardíacos o con defectos cardíacos diferentes a las malformaciones del tronco, dichos trabajos describen una prevalencia de la mutación del 1,27% en pacientes sin rasgos mayores del síndrome 7. Dentro del espectro de alteraciones después de las cardio-faciales, las endocrinológicas son las más frecuentes y precoces. El hipoparatiroidismo (HPTH) es la manifestación endocrina más frecuente y está presente en 13-20% de pacientes en el periodo neonatal según las diferentes series publicadas. Este hipoparatiroidismo puede ser permanente, o resolverse en la primera infancia, sin embargo puede existir un hipoparatiroidismo latente, aunque la historia natural del HPTH no está totalmente descrita 8-11. En nuestra serie 11 de los 35 pacientes presentaron hipocalcemia neonatal, presentando hipoparatiroidismo permanente en el 45,5% de los casos que requirió tratamiento crónico, con aportes de calcio y 1α-hidroxi-colecalciferol (alfacalcidol), con el objetivo terapeútico de mantener el calcio en el límite bajo de la normalidad, para minimizar el riesgo de nefrocalcinosis. En nuestra serie los pacientes con hipoparatiroidismo tratado no presentaron en ningún caso descompensaciones. Por todo lo descrito anteriormente, se recomienda ante una hipocalcemia neonatal, dada la elevada prevalencia de la deleción en la población, plantearse el diagnóstico de la deleción 22q11.2 dentro del diagnóstico diferencial de la hipocalcemia. Sin embargo, hemos de destacar que hubo 5 pacientes de nuestra serie con hipocalcemia de novo en la etapa infanto- juvenil, y sólo uno de ellos tenía antecedente de hipocalcemia neonatal. De estos casos el 60% presentaron una descompensación coincidiendo con una infección intercurrente grave y el 40% se detectó en un control rutinario. Como dato relevante, tres pacientes presentaron una descompensación con presentación clínica grave como una convulsión o tetania; en concreto estos pacientes no estaban en seguimiento por nuestro Servicio de forma protocolizada, ello evidencia la importancia de ampliar a todos los pacientes un seguimiento multidisciplinar, aun después de la resolución de un hipoparatiroidismo neonatal, dado el riesgo de descompensación en casos de hipoparatiroidismo latente. Otras series publicadas exploran en pacientes con 22q11.2 la incidencia de hipoparatiroidismo latente. Taylor et al8 describen 64 pacientes (entre 2- 42 años): 27 con seguimiento por endocrinología, otros 23 sin seguimiento y 10 no tuvieron controles analíticos. De este grupo se determina la calcemia en 27 pacientes: 19 tenía perfiles normales, 3 niveles borderline, 4 hipoparatiroidismo previo, y en un paciente se diagnosticó hipoparatiroidismo a la edad de 32,9 años. El sujeto de 32 años a pesar de tener un diagnóstico previo, y afectación cardíaca no tenía controles analíticos previos seriados. En dicho estudio a todos los pacientes se hizo una encuesta de sintomatología de hipocalcemia, y se describieron: 24% reportaban parestesias, 18% debilidad, 24% irritabilidad inexplicada, espasmos o calambres en el 27%, 9 % con historia de convulsiones. En los pacientes con hipoparatiroidismo latente, los cuales pueden mantenerse normocalcémicos, la hipocalcemia puede ser precipitada por situaciones en las que se incrementa la demanda metabólica como episodios febriles, infecciosos, períodos de crecimiento acelerado como la adolescencia, o procedimientos quirúrgicos. Por todo lo descrito anteriormente es importante tener un protocolo de seguimiento en estos pacientes y evitar una hipocalcemia grave en una situación de estrés2. Es necesario ante tales circunstancias la determinación de los niveles séricos de calcio total/iónico, fósforo y PTH de forma regular y sistemática en todos los pacientes. Se recomienda al menos un control de calcemia mensual los primeros tres meses, y luego anualmente. Si se confirma un hipoparatiroidismo latente se debe indicar el tratamiento adecuado y realizar un seguimiento clínico y bioquímico periódico2,3,4. Respecto al crecimiento está descrito como en los primeros dos años de vida es cuando la talla se ve más afectada, probablemente en relación al bajo peso al nacer y a problemas de deglución más significativos en esta etapa12-16. Al igual que en nuestra serie, otros autores como Jin-Ho Choi et al 9 describen que un 46% de pacientes experimentan un catch up, sin embargo un 16,4% persisten con talla baja, en dicha serie no se describe ningún caso de déficit de hormona de crecimiento (GH). Sin embargo, sí se han descrito casos de déficit de GH asociados a la deleción en otras series publicadas; Wienzimer10 describe 39/95 pacientes con talla inferior al P5, de ellos 4 de los 39 con talla baja presentan un test de estimulación de GH alterado y se le indica tratamiento con rGH con buena respuesta. Dos de estos pacientes con déficit de GH tenían alteraciones morfológicas hipofisarias asociadas aunque no correlacionaban con alteraciones en el paladar. A pesar de que globamente en la etapa infanto juvenil el crecimiento mejora en estos pacientes, varias series han publicado como su talla está por debajo de la media según las gráficas de World Health Organization (WHO)17. En un estudio publicado por Digilio14 et al que recoge la talla final de 25 pacientes, la talla media de varones fue de 166 +/- 4,1 cm y de mujeres de 152 +/- 5,8 cm (el P50 en varones con la deleción corresponde a P20 en las curvas de WHO y el P50 en mujeres con la deleción corresponde a P10 en las curvas de WHO). La patología tiroidea asociada a la deleción está descrita como frecuente, aunque en muchas series no está recogida su evaluación sistemática lo que puede dificultar la estimación de su prevalencia real11, 15,16,18,19. Se ha descrito una prevalencia de hipotiroidismo congénito entre 0,7- 0,8% 18,19 y teniendo en cuenta que el tejido de la glándula tiroides es al menos en parte derivado de estructuras embrionarias afectadas en el espectro de la enfermedad, estas alteraciones serían esperables. Además los pacientes con deleción 22q11.2 presentan una mayor predisposición a desarrollar enfermedades autoinmunes hasta en un tercio de los pacientes20,21. Es por ello que se recomienda el control de tiroiditis así como de otras enfermedades autoinmunes en su evolución, entre ellas: artritis crónica juvenil, trombocitopenia autoinmue, anemia hemolítica o fenómeno de Raynaud. Los defectos en la inmunidad celular que presentan estos pacientes podrían tener relación con esta predisposición, a pesar de que como describen algunos autores, muchos de estos pacientes tienen alteraciones en el número o funcionalidad de células T sin repercusión clínica relevante 3,20,21.
Conclusión La deleción 22q11.2 provoca un espectro de alteraciones clínicas de gran variabilidad interindividual que afectan a diferentes órganos. Las alteraciones endocrinas son la segunda alteración más frecuente durante la infancia, y junto a las alteraciones cardíacas las que nos permite identificar más casos ya en el periodo neonatal. Dentro de las alteraciones endocrinas, debemos remarcar que estos pacientes pueden padecer un hipoparatiroidismo latente y por ello debemos realizar un control crónico y medidas preventivas. Dada la afectación de diferentes órganos en estos pacientes se precisa divulgar y extender el seguimiento protocolizado con una atención multidisciplinar específica de los niños con delecion 22q11.2.
Conflictos de interés Los autores declaran que no tienen Conflictos de Interés Potenciales. | |||||||||
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