Rev Esp Endocrinol Pediatr

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Rev Esp Endocrinol Pediatr 2017;8(1):21-29 | Doi. 10.3266/RevEspEndocrinolPediatr.pre2017.Mar.376
Hipopituitarismo congénito: reporte de un caso y revisión de la literatura
Congenital hypopituitarism: Case report and review

Enviado a Revisar: 23 Oct. 2016 | Aceptado el: 24 Mar. 2017  | En Publicación: 5 Jul. 2017
Camila Céspedes Salazar1, Andrea Dionelly Murillo casas2, Catalina Forero Ronderos1
1 Endocrinología Pediátrica. Hospital Universitario San Ignacio. Facultad de Medicina, Pontificia Universidad Javeriana. Bogotá (Colombia)
2 Pediatría. Hospital Universitario San Ignacio. Facultad de Medicina, Pontificia Universidad Javeriana. Bogotá (Colombia)
Correspondencia para Camila Céspedes Salazar, Endocrinología Pediátrica, Hospital Universitario San Ignacio. Facultad de Medicina, Pontificia Universidad Javeriana, San Ignacio, Kra 7 #40-62 , 110231, Bogotá, Colombia
E-mail: ccespedes@javeriana.edu.co
E-mail: ccespedes@husi.org.co
Tabla 1 - Resultados de estudios realizados al paciente del caso
Tabla 2 - Seguimiento de la velocidad de crecimiento
Tabla 3 - Seguimiento de la analítica
Tabla 4 - Deficiencias hormonales y alteraciones de imagen según los factores de transcripción/genes afectados
Figura 1 - Vía del PROP1
Figura 2 - Vía de diferenciación tirotropa y gonadotropa
Figura 3 - Vía de diferenciación celular corticotropa
Resumen

La investigación desde finales del siglo XX ha proporcionado avances considerables en la comprensión del desarrollo de la hipófisis. Se trata de un proceso complejo que se encuentra estrechamente regulado por factores de transcripción específicos tales como PROP1 (profeta de PIT1), PIT1 (POU1F1), HESX1, LHX3 y LHX4. Las mutaciones en los genes  de estos factores de transcripción resultan en distintos grados de hipopituitarismo o déficit combinado no adquirido de hormonas hipofisarias que puede estar asociado o no a alteraciones del sistema nervioso central. Las manifestaciones clínicas son de amplio espectro, con compromiso variable, lo que dificulta el diagnóstico. A continuación reportamos el caso de un recién nacido con hipoglicemia neonatal persistente en el que se diagnosticó un déficit combinado no adquirido de hormonas hipofisarias o hipopituitarismo, en quien documentamos un déficit de hormona de crecimiento (GH) y de ACTH. El paciente presentó mejoría al instaurar manejo con hidrocortisona y GH. Realizamos una revisión de la literatura acerca de la embriogénesis de la hipófisis, los factores de transcripción y el déficit combinado no adquirido de hormonas hipofisiarias.

Abstract

Research since the late XXth century has brought considerable advances in understanding the development of the pituitary gland. This is a complex process that is closely regulated by specific transcription factors such as PROP1, PIT1 (POU1F1), HESX1, LHX3 and LHX4. Mutations in their genes result in different degrees of hypopituitarism or combined non-acquired pituitary hormone deficiency that may or may not be associated with central nervous system disorders. Clinical manifestations are broad-spectrum, with variable involvement, rendering the diagnosis difficult. We report the case of a newborn with persistent neonatal hypoglycaemia in whom a combined non-acquired deficiency of pituitary hormones or hypopituitarism was diagnosed. We documented GH and ACTH deficiencies. The patient presented improvement when he was started on hydrocortisone and GH. We review here the literature on pituitary embryogenesis, transcription factors and combined non-acquired pituitary hormone deficiency.

Palabras clave: hipopituitarismo congénito, Factores de transcripción, Genes, déficit combinado no adquirido de hormonas hipofisarias, Homeobox. Key Words: Combined pituitary hormone deficiency, pituitary anomalies, congenital hypothyroidism, congenital hypopituitarism, genes, Homeobox.

El hipopituitarismo congénito o déficit combinado no adquirido de hormonas hipofisarias está caracterizado por un déficit múltiple de hormonas hipofisiarias en el que se incluye el déficit de somatotropina (GH), tirotropina (TSH), lactotropina (prolactina), corticotropina (ACTH) y/o gonadotropinas (LH y FSH). Es debido a mutaciones en factores de transcripción pituitarios que son necesarios en la ontogénesis de la hipófisis. Se puede detectar deficiencia múltiple de hormonas adenohipofisiarias, asociada a una presentación  clínica heterogénea que varía desde cuadros graves de hipoglicemia o colestasis neonatales, hasta presentaciones tardías con retardo puberal, hipogonadismo hipogonadotropo, impotencia o infertilidad1.

También puede estar asociado a defectos estructurales del cerebro y de la línea media como la agenesia del cuerpo calloso, la displasia septo-óptica, la holoprosencefalia. Se ha estimado una incidencia de hipopituitarismo congénito entre 1:3000 y 1:4000 nacimientos2. Un estudio publicado en el 2008 realizado en EEUU reportó la prevalencia de 1 caso en 3480 nacidos vivos2.

CASO CLÍNICO

Presentamos un hijo de una madre de 34 años, fruto de una tercera gestación, habiendo existido un aborto previo de causa no estudiada. Fue el primer hijo sano y nació por cesárea por estrechez pélvica tras un embarazo de 37 semanas por ecografía obstétrica de primer trimestre. Presentó taquipnea transitoria del recién nacido por lo que se hospitalizó en la unidad de recién nacidos.

Al examen físico se calculó un Ballard de 38 semanas, un peso de 2.260 gramos, una talla de 47 cm, siendo el peso menor a 2 desviaciones estándar en la tabla de Uscher y Mc Lean3, posiblemente por mala nutrición materna, pues el estudio infeccioso de la madre fue negativo y no había datos de insuficiencia placentaria. Se exploraron genitales externos normales y testículos en escroto.

Hacia el sexto día de vida es presentado al servicio de endocrinología pediátrica por hipoglicemia neonatal persistente requiriendo aporte de glucosa en infusión continua de 13 mg/kg/minuto, con descenso máximo tolerado hasta 11 mg/kg/minuto, aporte con el que presentaba hipoglicemia confirmada con glicemia central de 31 mg/dl.

Se indicó continuar el control glucométrico, corroborando la hipoglicemia capilar con la glucosa venosa, tomando con hipoglucemia concomitante estudios de insulina, cortisol, GH, gases venosos y cetonuria. Además se sugirió realizar descensos lentos de 0,5 mg/kg/min cada 24 horas.

Pese a que se realizaron las recomendaciones, la hipoglicemia confirmada persistió llegando a requerimientos de glucosa de 16 mg/kg/min, sin datos compatibles con hiperinsulinismo. Como se muestra en la Tabla 1, aunque los valores no se encuentran suprimidos, no están lo suficientemente elevados para explicar las glicemias bajas concomitantes. Se realizó estudio de función antehipofisiaria, (GH, TSH, gonadotropinas y ACTH). Se observaron niveles bajos de cortisol y de GH para el estado de hipoglicemia con niveles inadecuados de ACTH para el hipocortisolismo, confirmando el origen central del mismo. Se documentó hiperprolactinemia aislada que se normalizó espontáneamente en los controles posteriores, los ejes tirotropo y gonadotropo no presentaban alteraciones. 

Se consideró que la hipoglicemia persistente se debía a un hipopituitarismo (déficit de ACTH y de GH). Se inició manejo con hidrocortisona a 30mg/m2/día tres veces el valor de suplencia, considerada como dosis de estrés en un paciente críticamente enfermo y GH a 0,1 mg subcutánea/día.

El paciente presentó una evolución favorable, permitiendo el descenso progresivo de la infusión de glucosa hasta su suspensión; se ajustó la dosis de hidrocortisona a 25 mg/m2/día continuando la dosis de GH instaurada (0,04 mg/kg/dia). Se dio de alta a los 46 días de vida.

Actualmente se encuentra en manejo sustitutivo con GH a 0,2 mg/día (0,025 mg/kg/día) e hidrocortisona a 3 mg cada 12 horas (12,76 mg/m2/día), manteniendo una adecuada evolución sin nuevos episodios de hipoglicemia o crisis hidrosalinas desde su nacimiento.

En la tabla 2 y tabla 3 se muestran la velocidad de crecimiento y el control analítico durante el seguimiento, en los que se puede observar que no ha  presentado hipoglicemias, hubo normalización de la prolactina, valores normales de IGF-1 con suplencia, así como una dinámica de crecimiento adecuado, manteniéndose entre el rango normal de las desviaciones estándard 4. No se presenta aun alteración del eje tirotropo ni de la función de la hipófisis posterior, permaneciendo con unos electrolitos normales. Respecto al cortisol, se muestran los resultados por la mañana, ya que no ha sido posible determinar cortisol por la tarde-noche. Consideramos entonces que hasta el momento estudiado sólo están alterados el eje somatotropo y el corticotropico.

 

REVISION DE LA LITERATURA

Embriología de la hipófisis 

La adenohipófisis deriva de la invaginación de la placa ectodérmica del techo de la cavidad oral. A partir de la migración de las células de la línea media se formará la bolsa de Rathke que se dirigirá hacia el piso del diencéfalo, cerca de la tercera semana de gestación5.

La bolsa de Rathke pierde su conexión con la cavidad bucal en el segundo mes de gestación. La neurohipófisis está formada por tejido neural que desciende desde el piso del tercer ventrículo hasta unirse con la bolsa de Rathke. Las células de la invaginación diencefálica formarán las células de la glia mientras que las fibras nerviosas crecen desde los núcleos supraóptico y paraventricular hacia la neurohipófisis 6,7,8.

Este proceso se encuentra gobernado por factores transcripción que, a manera de cascada, regulan la diferenciación embriológica y maduración de las células de la hipófisis 6,8.

Factores de transcripción

El desarrollo normal de la hipófisis  requiere la expresión organizada, temporal y espacial de factores de transcripción e interacciones entre el DNA y los factores co-activadores. Lo conocido actualmente acerca de estos factores es el resultado de estudios en modelos murinos y aunque se ha logrado conocer una gran parte, aún existen factores implicados y vías por descubrir 8,9.

Como se ha mencionado, la neurohipófisis se origina del ectodermo neural y la adenohipófisis de la bolsa de Rathke, la cual a su vez se genera en respuesta a señales del epitelio neural. La proliferación y diferenciación celular están reguladas por factores de transcripción activadores y represores y, además, por moléculas de señalización celular.

Las vías de señalización extrínseca comprenden las SHH (que corresponde a las siglas en inglés de sonic hedgehog), proteínas morfógenas del hueso (BMP por su sigla en inglés), factor de crecimiento fibroblástico (FGF por su sigla en inglés) y las vías WNT (del inglés wingless) que se expresan tempranamente en el desarrollo de la hipófisis 6,7,8,9.

Aunque SHH no está directamente involucrada en la formación de la bolsa de Rathke, es indispensable para la formación ocular, de la línea media, el desarrollo del prosencéfalo y la inducción de la expresión de las proteínas morfógenas del hueso. La vía de SHH depende de otros factores como GLI1, GLI2 Y GLI3. El factor GLI1 se encuentra en estructuras precursoras de la hipófisis y se cree que estas proteínas activan otros genes diana como LHX3 y LHX4, que están involucrados en la organogénesis de ésta 7,9.

OTX2 es el gen de una proteína que no se expresa en el tejido pituitario por sí mismo, pero la proteína es importante para la formación ocular y del prosencéfalo, siendo responsable de la regulación de la expresión del gen HESX1. La expresión de HESX1 comienza en la región rostral y progresa hacia la dorsal y la restricción de la expresión de este factor de transcripción es responsable de la formación de la bolsa de Rathke. HESX1 también es importante para la formación de la línea media y la regulación de la expresión de otros factores de transcripción 6,7,9.

Los genes PITX1 y PITX2 se expresan también tempranamente, participan en diferentes pasos de la organogénesis del sistema nervioso central. PITX1  se expresa inicialmente en el primer arco branquial, luego en la cavidad oral y por último en la bolsa de Rathke, donde continúa su expresión en la embriogénesis de la hipófisis y participa en su diferenciación celular. PITX2 se expresa en varios órganos que incluyen el sistema nervioso central, los pulmones, el hígado y la lengua; su papel en la formación del sistema nervioso parece ser importante en la determinación del eje izquierda–derecha, y también continúa su expresión durante la diferenciación celular de la hipófisis. Actúa sinérgicamente con otros factores de transcripción para determinar otros tipos celulares, principalmente las células específicas que expresan PIT1 (POU1F1) 7,8,9,10.

Otras moléculas que desempeñan un papel importante incluyen SOX1, SOX2 y SOX3. Se ha detectado que la expresión de SOX3 comienza muy tempranamente y los estudios  sugieren que este gen debe expresarse a un nivel constante debido a que el aumento o la disminución de su expresión se relaciona con deficiencia de hormonas hipofisiarias y malformaciones del sistema nervioso central. No se conoce claramente el momento de la aparición ni la función específica de SOX1 y SOX2 7,9,10.

Algunas moléculas de señalización expresadas en el infundíbulo contribuyen directamente a la inducción de la invaginación de la bolsa de Rathke, entre ellas las proteínas morfógenas del hueso 4 (siglas en inglés BMP4) y la proteína de la familia Homeobox NKX2. En paralelo con la invaginación del ectodermo oral, las células precursoras de la hipófisis proliferan y migran. Se sabe que las vías de señalización de WNT y SHH son importantes para la regulación de la proliferación, mientras que las vías BMP y FGF son requeridas para la proliferación y la determinación de la migración celular 7,9,10.

Cuando la formación de la bolsa de Rathke se completa y las células precursoras de la hipófisis comienzan a expresar factores específicos que determinarán su diferenciación, ocurre la activación de distintos genes diana en respuesta a la expresión dorso-ventral de FGF8 y ventro-dorsal de BMP2. Lo  anterior hace que, dependiendo de su localización, cada célula tenga un punto de inicio distinto dentro del proceso de diferenciación. Por ejemplo, las células ventrales expresan los factores de transcripción ISL1 o ISL LIM HOMEOBOX 1 que es miembro de la familia LIM y GATA2, mientras que las células dorsales expresan PAX6, TPIT y PROP1 6,7,10.

Cuando la expresión de HESX1 comienza a caer, la expresión de PROP1 aumenta progresivamente.  LHX3 y LHX4 se expresan predominantemente en la bolsa de Rathke, siendo necesarios para la organogénesis de la hipófisis. LHX3 participa en la diferenciación-maduración celular y LHX4 es más importante para la proliferación celular 7,9,10.

La expresión de PROP1 es esencial para activar las células PIT1 específicas lo cual es necesario para la diferenciación de las células tirotropas, lactotropas y somatotopras y desempeña un papel en el linaje gonadotropo y corticotropo mediante vías que están en estudio.  Se conoce que LHX4 también regula a la alta la expresión de PIT1 7,9,10 (Figura 1).

GATA2 es un factor de transcripción que se expresa en las células ventrales, que es activado en respuesta a la señalización de BMP2. GATA2 activa la expresión del factor de trancripción SF1 o factor esteroidogénico 1 (gen NR5A1) que es necesario para la diferenciación de las células gonadotropas; sin embargo, se ha visto que no es el único factor necesario para dicha diferenciación, pues PITX1 y GATA2 actúan como activadores de la ruta, y LHX3 es un regulador a la alta. GATA2 también determina precursores tirotrópicos lo cual da como resultado la diferenciación de células tirotropas, de las vías GATA2 y Pit1. Sin embargo, se ha observado que la población tirotropa dependiente de PIT1 es importante para el mantenimiento del linaje celular hasta la adultez 7,11,12 (Figura 2).

La diferenciación de las células lactotropas y somatotropas depende completamente de la activación de PIT1 y estos dos tipos celulares surgen del mismo precursor 9,10,11.

La mayoría de las células dorsales se diferencian a células corticotropas, lo que depende de interacciones entre PITX1, TPIT(TBX19), NEUROD1 y LIF (del inglés leukaemia inhibitory factor) que se expresan antes de la expresión de la línea celular de pro-opiomelanocortina (POMC) 9,10,11.

PITX1 es necesario para el mantenimiento de la transcripción específica de la línea corticotropa y FGF8 es un regulador a la baja. Aunque PROP1 no se expresa en la línea corticotropa, se ha visto que algunos individuos con mutaciones en PROP1 desarrollan deficiencia de ACTH, por lo que se ha sugerido que PROP1 es necesario para el mantenimiento de la población corticotropa; sin embargo, esto no se ha demostrado en los experimentos con murinos 9,10,11 (Figura 3).

Mutaciones

El mecanismo de transmisión puede ser autosómico recesivo, autosómico dominante o ligado al cromosoma X 11. Las mutaciones en PIT1 (POU1F1) y PROP1 fueron las primeras mutaciones en las que se demostró deficiencia hormonal múltiple 11,12,13.

Las mutaciones en PROP1 son responsables de más del 50% de los casos de hipopituitarismo genético y pueden ocurrir por deleción, falta de sentido o alteraciones en el corte y empalme 12. La morfología de la adenohipófisis es variable, pudiendo encontrarse hipoplásica, hiperplásica o normal. No se asocia a neurohipófisis ectópica y no se acompaña usualmente de alteraciones fenotípicas 11,12,13.

Las mutaciones en PIT1 son menos comunes que las de PROP1. PIT1 se expresa después de PROP1 y su mutación conduce a alteraciones en la línea celular tirotropa, lactotropa y somatotropa, ocasionando déficit de TSH, prolactina y GH respectivamente. Similarmente a las alteraciones de PROP1, la morfología de la hipófisis es variable, no cursa con neurohipófisis ectópica y usualmente no se acompaña de alteraciones fenotípicas 14,15.

Por otra parte, las mutaciones en los genes LHX3 y LHX4, que se expresan antes de PIT1 y PROP1, pueden ocasionar déficit hormonal múltiple (GH, TSH, prolactina, FSH y ACTH) pero se acompañan en el caso del LHX3 de rigidez de cuello, déficit auditivo neurosensorial, adenohipófisis de morfología variable y neurohipófisis normal. Las mutaciones de LHX4 se acompañan de neurohipófisis ectópica y se asocian con anomalías de la línea media y malformación de Chiari 16,17,18,19.

El síndrome de Rieger comprende alteraciones del desarrollo de la parte anterior del globo ocular, los dientes y el ombligo; cursa con grados variables de hipopituitarismo que respeta el eje corticotropo. Su presentación es muy rara y se asocia a mutaciones de los genes PITX2 y FOXC1; sin embargo, las mutaciones en PITX2 se han detectado principalmente en pacientes sin compromiso ocular 20, 21.

Las mutaciones en el gen HESX1 producen un fenotipo complejo y variable que puede incluir displasia septo-óptica, déficit hormonal variable en el que puede haber déficit aislado de GH o deficiencia hormonal múltiple, sin conocerse el mecanismo fisiopatológico exacto 22, 23.

Se ha visto que mutaciones en OTX2 se relacionan con anoftalmia o microftalmia, malformaciones variables del área selar, alteraciones del hipocampo, neurohipófisis ectópica y adenohipófisis hipoplásica con déficit hormonal múltiple 24.

Mutaciones en el gen SOX2 pueden manifestarse con malformaciones del cuerpo calloso, oculares, déficit auditivo, atresia esofágica, déficit hormonal múltiple con neurohipófisis normal y adenohipófisis ectópica; en contraste con SOX3, que cursa con retardo mental, neurohipófisis ectópica y adenohipófisis hipoplásica con déficit hormonal múltiple 24, 25.

La herencia de las mutaciones de PIT1 y HESX1 puede ser tanto autosómica recesiva como dominante; para LHX4 y PITX2 son autosómicas dominantes y las mutaciones de PROP1/LHX-3 son autosómicas recesivas. Por otra parte, las mutaciones en OTX-2 son de novo y SOX-3 tiene herencia ligada al X 26.

En la Tabla 4 se resumen las principales deficiencias hormonales y alteraciones hipofisiarias estructurales observadas en las imágenes según los factores de transcripción/genes afectados y su mecanismo de herencia 25, 27.

Manifestaciones clínicas

Las manifestaciones clínicas son inespecíficas, generalmente son recién nacidos a término con peso adecuado para la edad gestacional y que cursan con hipoglicemia persistente, historia de ictericia prolongada, hiponatremia o hipogonadismo 26.

La ictericia secundaria a hiperbilirrubinemia indirecta se asocia a déficit de TSH; sin embargo, se ha observado hiperbilirrubinemia directa, patrón colestásico y hepatitis de células gigantes que se han atribuido a déficit de GH principalmente y de ACTH 25, 26, 27.

El déficit de ACTH también se ha relacionado con hipotensión, shock, hipoglicemia e hiponatremia. La diabetes insípida se ha presentado más comúnmente en el hipopituitarismo con historia de parto traumático o sección isquémica del tallo hipofisiaria 25, 26, 27.

La sospecha diagnóstica es eminentemente clínica y debe confirmarse mediante análisis hormonales, RNM cerebral y estudios moleculares para determinar la mutación, lo que permitirá un diagnostico etiológico preciso.

El tratamiento debe iniciarse de forma temprana, corrigiendo la hipoglicemia en caso de que se presente y sustituyendo los déficits hormonales. La administración de GH puede estar indicada para mejorar los niveles de glicemia y la testosterona puede retrasarse hasta después de los 6 meses de edad en caso de considerarse su inicio en el período de lactante 25, 26. Ya en periodo peripuberal, de documentarse un retraso puberal por déficit de gonadotropinas, más que testosterona, podría darse manejo con gonadotropinas exógenas, con el objetivo concomitante de asegurar la fertilidad posterior.

 

DISCUSIÓN

En este reporte de caso el diagnóstico neonatal se realizó por hipoglicemia neonatal persistente, una vez descartada la causa más frecuente de la misma que es el hiperinsulinismo. En nuestro caso dicho hiperinsulinismo fue descartado por unos niveles de  insulina que, aunque no se encontraban suprimidos, no estaban lo suficientemente elevados para explicar el nivel de hipoglicemia concomitante.

La hipoglicemia ocurre tanto por déficit aislado de GH como asociado a déficit de cortisol. Nuestro paciente no presentó colestasis asociada al hipopituitarismo neonatal. Cabe aclarar que el bajo peso al nacer no se asocia con déficit de GH y en nuestro paciente se relacionó con mala nutrición materna. La talla al nacer fue normal para la edad gestacional.

Por otro lado las anomalías anatómicas y los déficits hormonales se correlacionan con la ontogenia del desarrollo hipofisiario. En el presente caso se detectó compromiso somatotropo y corticotropo, sin alteraciones anatómicas. Es conocido que los pacientes con alteraciones anatómicas tienden a tener un mayor compromiso de los ejes hormonales.

Nuestro caso podría corresponder a una mutación en PROP1 por el compromiso coriticotropo y somatotropo, dado que PROP1 interviene en la diferenciación de dichas células. Las funciones tirotropa y gonadotropa conservadas pueden explicarse por la vía GATA2 que participa en la diferenciación gonadotropa y en la diferenciación de la población temprana de células tirotropas.

El caso reportado se encuentra en estudios moleculares para determinar la etiología exacta.

Para concluir consideramos que el diagnóstico debe basarse en la sospecha clínica, especialmente en el período neonatal frente a una hipoglicemia persistente, ictericia prolongada con o sin colestasis, micropene y alteraciones de la línea media. El espectro de presentación es variable, pudiendo ser atípico y presentarse, como en nuestro caso, únicamente con hipoglicemia neonatal persistente. La sospecha diagnóstica permite un manejo temprano y evita la aparición de secuelas neurológicas.

 

CONFLICTOS DE INTERÉS

Los autores declaran no tener ningún conflicto de interés.

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