Rev Esp Endocrinol Pediatr

Rev Esp Endocrinol Pediatr 2017;8 Suppl(1):8-13 | Doi. 10.3266/RevEspEndocrinolPediatr.pre2017.Apr.388
El déficit de ALS en la talla baja idiopática
ALS deficiency in idiopathic short stature

Enviado a Revisar: 3 Abr. 2017 | Aceptado el: 3 Abr. 2017  | En Publicación: 5 May. 2017
Horacio M. Domené
Centro de Investigaciones Endocrinológicas “Dr. César Bergadá” (CEDIE) CONICET – FEI– División de Endocrinología. Hospital de Niños Ricardo Gutiérrez. Buenos Aires (Argentina)
Correspondencia para Horacio M. Domené, Centro de Investigaciones Endocrinológicas “Dr. César Bergadá” (CEDIE) CONICET – FEI– División de Endocrinología, Hospital de Niños Ricardo Gutiérrez, Buenos Aires, Argentina
E-mail: hdomene@cedie.org.ar
Figura 1 - Variantes en el gen IGFALS en niños normales y con talla baja idiopática (TBI)
Resumen

El diagnóstico de talla baja idiopática (TBI) constituye un diagnóstico de exclusión después que un examen físico exhaustivo y una evaluación bioquímica completa hayan podido descartar otras causas de baja estatura. Diferentes defectos moleculares han sido caracterizados en niños con TBI. La deficiencia completa de ALS (ACLSD), caracterizada por deficiencias severas de IGF-I, IGFBP-3 y ALS, resulta de mutaciones en el gen IGFALS.  Casos menos severos de ACLSD, heterocigotos portadores de variantes en el gen IGFALS, podrían estar presentes en un subgrupo de niños con TBI. El estudio de 218 niños normales y 117 niños con TBI, mostró que las variantes no sinónimas fueron más frecuentes en los niños con TBI (15.5% vs. 4.8%; P= 0.0039). De los 16 niños con variantes no sinónimas, uno presentaba ACLSD (heterocigoto compuesto para p.Glu35Glyfs*17/p.Ser490Trp) y otros cinco presentaron ACLSD parcial (heterocigotos portadores para p.Glu35Glyfs*17, p.Arg277His, p.Pro287Leu, and 2 p.Arg548Trp). Una variante resultó en incapacidad completa de la síntesis de ALS (p.Glu35Glyfs*17) y otras dos en síntesis y secreción normales, pero a menores concentraciones (p.Ala330Asp, p.Arg548Trp). La ACLSD completa representa alrededor del 1%, y la ACLSD parcial alrededor del 5% de los niños con TBI, con variantes génicas en el gen IGALS de patogenicidad comprobada o a determinar. La identificación de la ACLSD parcial podría tener implicancias prácticas considerando que estos niños, a diferencia de los pacientes con ACLSD completa, retienen su capacidad de responder al tratamiento con GHrh. La efectividad del tratamiento requiere de un seguimiento prolongado hasta alcanzar la talla adulta.

Palabras clave: talla baja idiopática, IGF-I, IGFBP-3, ALS, resistencia a la GH Key Words: idiopathic short stature, IGF-I, IGFBP-3, ALS, GH resistance

Talla baja idiopática

Los trastornos del crecimiento constituyen una causa frecuente de consulta en Pediatría. Una vez descartada la talla baja secundaria a enfermedades sistémicas no endocrinas, y causas endocrinas como el hipotiroidismo y el exceso de glucocorticoides, debe descartarse la deficiencia de GH (GHD). El diagnóstico de la GHD se realiza habitualmente evaluando los niveles de GH bajo pruebas de estímulo farmacológico y mediante la mediación del IGF-I y de su principal proteína de transporte, la IGFBP-3. Los niños en que no se ha podido caracterizar la causa de su talla baja y presentan una respuesta normal de GH a las pruebas de estímulo, son diagnosticados como talla baja idiopática (TBI). Se define a la TBI como aquella condición clínica que presenta una talla a más de 2 desvíos estándar (DE) por debajo de la media correspondiente para una determinada edad, sexo y estadio puberal de la población, en niños sin evidencias de enfermedades sistémicas, endocrinas, nutricionales, ni anomalías cromosómicas. Esta definición incluye niños con retraso constitucional del crecimiento y del desarrollo y la talla baja familiar (1, 2). El diagnóstico de TBI constituye básicamente un diagnóstico de exclusión después que una cuidadosa historia clínica, un examen físico exhaustivo y una evaluación bioquímica completa hayan podido descartar otras causas de baja estatura. Es evidente que, como ha sido recientemente discutido, el concepto de TBI es controversial, artificial, arbitrario y heterogéneo y probablemente muchos niños normales son clasificados como TBI (3). No obstante, resulta evidente que detrás del diagnóstico de la TBI subyacen causas etiológicas no determinadas.

 

Defectos moleculares en la TBI

Diferentes defectos moleculares han sido caracterizados en niños con TBI. Mutaciones en heterocigocis en el gen que codifica para el receptor de GH (GHR) (4-8), mutaciones inactivantes en el gen que codifica para la GH (GH1) que resultan en GH bioinactiva (9, 10), mutaciones y deleciones en el gen SHOX (11), mutaciones en homocigosis y en heterocigosis en el gen que codifica par el receptor del secretagogo de GH (GHSR) (12-14), mutaciones heterocigotas en el gen que codifica para el receptor del péptido natriurético (NPR2) (15, 16) y mutaciones heterocigotas en el gen ACAN que codifica para agrecan, un proteoglicano componente de la matriz del cartílago (17, 18).        

Los niños con TBI son, por definición, suficientes de GH y en un porcentaje del 15 al 30% presentan niveles disminuidos de IGF-I (19, 20). Si bien los niveles bajos de IGF-I pueden ser el resultado de los efectos nutricionales sobre la síntesis de IGF-I, es también posible que en un porcentaje de niños con TBI reflejen algún grado de insensibilidad a la acción de la GH (21).

 

La subunidad ácido-lábil (ALS)

En el plasma y otros fluidos biológicos el IGF-I se encuentra formando complejos con proteínas transportadoras (IGFBPs) de las que se han descripto 6 diferentes (IGFBP-1 a IGFBP-6) (22). Estas proteínas incrementan la vida media de los IGFs y modulan la biodisponibilidad en los tejidos blanco. Alrededor del 80-90% del IGF-I se encuentra en la circulación n un complejo ternario de aproximadamente 150 kDa formado por IGF-I, IGFBP-3 o IGFBP-5 y una glicoproteína de aproximadamente 85 kDa conocida como subunidad ácido lábil (ALS) (23). Del 10-15 % del IGF-I circula como complejos binarios asociados mayoritariamente a IGFBP-1, -2 y -4, y no más do el 1% lo hace en forma libre. La vida media en la circulación del IGF-I libre es de aproximadamente de 10 minutos, aumenta hasta 30-90 minutos en los complejos binarios y a más de 12 horas en los complejos ternarios (24). El IGF-I libre y aquel presente en los complejos binarios puede atravesar el endotelio vascular para alcanzar los tejidos blancos. Por el contrario, los complejos ternarios están restringidos a la circulación y son los responsables de mantener altos niveles circulantes de IGF-I. La acción de la ALS es determinante en la formación de estos complejos, protegiendo a las IGFBPs de la acción de las proteasas.  

La ALS es una glicoproteína que se encuentra en la circulación y otros fluidos corporales. Su síntesis se realiza principalmente en el hígado y se encuentra bajo el control estimulatorio de la GH (25, 26). Se ha observado, tanto en animales de experimentación como en humanos, que los niveles de ALS son muy bajos al nacimiento, aumentando en forma sustancial a medida que se incrementa la síntesis hepática de la misma debido a la mayor capacidad de respuesta a la GH por un incremento en la expresión de los receptores hepáticos a la GH (27, 28). Al momento de la pubertad se encuentran los niveles máximos de ALS, alcanzándose concomitantemente los niveles más elevados de complejos ternarios (29).

 

Deficiencia de ALS (ACLSD):

En el año 2004 tuvimos la oportunidad de caracterizar el primer paciente con deficiencia completa de ALS (ACLSD, OMIM #615961) resultante de una mutación inactivante en homocigosis en el gen IGFALS (30). La ACLSD se caracteriza por deficiencias severas de IGF-I e IGFBP-3, con niveles de ALS no detectables o cerca del límite de detección. Estos parámetros no aumentan significativamente durante el tratamiento agudo o crónico con GH recombinante humana (GHrh). El aspecto más remarcable de esta alteración es la falta de correlación entre la deficiencia de IGF-I é IGFBP-3 y el retraso de crecimiento. Mientras que en otros síndromes de insensibilidad a la GH, por defectos en el receptor de GH (31) o por problemas post receptor, como en la deficiencia de STAT5b (32) la severidad del retraso de crecimiento se correlaciona con la severidad de la deficiencia de IGF-I é IGFBP-3, esto no ocurre en la deficiencia de ALS, donde el retraso de crecimiento es leve o moderado. Un retraso en el inicio puberal y un lento progreso de la misma ha sido reportado en aproximadamente el 50% de los pacientes varones (33).

Resulta interesante resaltar que los portadores heterocigotos para variantes patogénicas en el gen IGFALS, familiares de primer grado de pacientes con ACLSD, son frecuentemente más bajos que sus familiares no mutados (34), presentando niveles de IGF-I e IGFBP-3 intermedios entre los pacientes con ACLSD y sus familiares no mutados (35). En consecuencia, resulta probable que casos menos severos de ACLSD, ya sea heterocigotos portadores de mutaciones en el gen IGFALS o presentando variantes génicas con preservación de la expresión de ALS en ambos alelos del gen IGFALS puedan estar presentes en un subgrupo de niños con TBI, particularmente en aquellos que presenten niveles disminuidos de IGF-I y de IGFBP-3. 

 

Variantes en el gen IGFALS en la TBI

Para determinar la frecuencia de las variantes génicas en el gen IGFALS estudiamos este gen en niños normales y con TBI (36). En un primer estudio se reclutaron 188 niños entre 5.0 y 17.5 años con estatura comprendida entre -1.96 y 2.0 desvíos estándar (DE) de la media para la población Argentina y 79 niños con TBI, con edades entre los 4.8 y los 17.4 años y estatura comprendida entre -2.0 y -4.6 DE. Los niveles de IGF-I, IGFBP-3 y ALS fueron significativamente más bajos en los niños con TBI en comparación con los niños normales (todos los parámetros con una P<0.0001).

La secuenciación del gen IGFALS mostró que mientras que las variantes sinónimas (cambios en la secuencia de bases que no producen cambios en el aminoácido codificado) se encontraron con similares frecuencias en niños TBI y normales (3.8% vs. 4.8%), las variantes no sinónimas (cambios en la secuencia de bases que resultan en cambios en el aminoácido codificado) fueron más frecuentes en los niños TBI que en los normales (11.4% vs. 3.7%, P=0.013) (Figura 1). Todas estas variantes fueron encontradas en heterocigosis. En todos los niños TBI con variantes en el gen IGFALS se evaluó la formación de complejos ternarios por incubación del suero del paciente con 125I-IGF-I y con y sin el agregado de IGFBP-3 recombinante humana. La formación de complejos ternarios con el agregado de IGFBP-3 fue menor en aquellos niños que presentaban variantes no sinónimas presumiblemente patogénicas de acuerdo a las herramientas bioinformáticas. 

En un segundo estudio ampliamos el número de niños con TBI y niños normales. El análisis conjunto de estos 2 estudios nos permitió determinar la frecuencia de las variantes del gen IGFALS en niños con TBI y su asociación con deficiencia parcial o completa de ALS. El análisis conjunto de 218 niños normales y 117 niños con TBI, mostró que las variantes no sinónimas fueron significativamente más frecuentes en los niños con TBI (15.5% vs. 4.8%; P= 0.0039). Entre los 16 niños con variantes no sinónimas uno presentaba deficiencia completa de ALS, resultando heterocigoto compuesto para dos variantes probablemente patogénicas (p.Glu35Glyfs*17 / p.Ser490Trp) y otros 5 presentaron deficiencia parcial de ALS  (heterocigotos portadores para las variantes p.Glu35Glyfs*17, p.Arg277His, p.Pro287Leu, and 2 p.Arg548Trp).

Es importante resaltar que excepto en el caso de un niño con TBI que resultó heterocigoto compuesto para dos variantes patogénicas en el gen IGFALS, en todos los otros casos las variantes génicas se encontraron en heterocigosis. La haploinsuficiencia en el gen IGFALS puede resultar en expresión variable del alelo salvaje (“wild-type”, WT), que puede o no compensar la falta total o menor expresión del alelo portador de la variante génica. Este fenómeno ha sido bien documentado para otras alteraciones génicas como en el caso de la retinitis pigmentosa por alteraciones heterocigotas en el gen PRPF31 e identificado como el mecanismo responsable de la penetrancia incompleta (37). Similar observación ha sido descripta entre los familiares de pacientes con ACLSD completa, en que los portadores heterocigotos pueden o no presentar talla baja y ACLSD parcial (34, 35).

 

Caracterización funcional de variantes IGFALS:

Para evaluar el impacto funcional de las variantes no sinónimas en el gen IGFALS, once de las variantes encontradas en pacientes con deficiencia completa de ALS y/o en niños con TBI fueron generadas en un vector de expresión conteniendo la secuencia del gen IGFALS mediante mutagénesis sitio dirigida y posterior transfección en células CHO en cultivo. La presencia de ALS en los lisados celulares y en el medio de incubación se determinó por Western-Inmunoblot mediante el uso de un anticuerpo específico para ALS (38).

Siete de las variantes genéticas estudiadas (p.Glu35Glyfs*17, p.Glu35Lysfs*87, p.Asn276Ser, p.Leu409Phe, p.Ser490Trp, p.Cys540Arg) no presentaron síntesis ni secreción, una variante (p.Leu213Phe) se sintetizó parcialmente pero no mostró secreción. También se observó una significativa reducción en la cantidad de proteína secretada en tres variantes (p.Ala330Asp, p.Als475Val y p.Arg548Trp), aunque reteniendo su capacidad para formar complejos ternarios in vitro. Todas las variantes encontradas en pacientes con ACLSD afectaron la síntesis y/o la secreción de la ALS. De las variantes encontradas en heterocigosis en los niños TBI una variante resultó en incapacidad completa de la síntesis de ALS (p.Glu35Glyfs*17) y otras dos en  síntesis y secreción normales pero a concentraciones más bajas en comparación con la ALS-WT (p.Ala330Asp, p.Arg548Trp). 

 

Respuesta al tratamiento con GH

Para evaluar la potencial utilidad del tratamiento con GH recombinante humana (GHrh) como estrategia para mejorar la talla adulta en pacientes con deficiencia parcial de ALS, portadores heterocigotos para variantes en el gen IGFALS (HC), se seleccionaron 12 niños con TBI. Seis de ellos portadores heterocigotos (HC) para variantes en el gen IGFALS y otros 6 homocigotos para el alelo WT. El retraso de talla fue comparable en ambos grupos (-2.90±0.15 vs. -2.82±0.53; HC vs. WT respectivamente). Los niños HC presentaron niveles significativamente más bajos de IGF-I (-2.25±0.44 vs. -0.44±0.95 DE; P=0.0018) y de IGFBP-3 (-2.05±0.98 vs. 0.00±0.55 DE; P=0.0012). Ambos grupos presentaron una ganancia de talla comparable expresada en DE al año de tratamiento con GHrh a la dosis de 0.33 mg/kg.semana (1.21±0.43 vs. 1.15±0.26). Estos resultados preliminares muestran que a diferencia de lo previamente reportado en pacientes con ACLSD completa, los pacientes con deficiencia parcial de ALS son capaces de responder en forma comparable a los niños TBI sin deficiencia. Sin embargo, pudo observarse que esta aceleración de la velocidad de crecimiento al primer año de tratamiento (9.93±1.49 vs. 10.72±1.53 cm/año) se alcanzó con niveles de IGF-I significativamente más bajos (0.32±1.48 vs. 2.21±0.94 DE). Estos hallazgos sugieren que los niños con TBI, HC para variantes en el gen IGFALS, podían ser más sensibles a los niveles de IGF-I o que el IGF-I producido localmente y actuando por un mecanismo paracrino tendría un mayor efecto sobre el crecimiento lineal. Aunque estos redultados preliminares son auspiciosos sobre el efecto de la GHrh en niños con deficiencia parcial de ALS, el impacto efectivo sobre la talla adulta requiere un mayor seguimiento.

 

Conclusiones

Recientes estudios utilizando secuenciación masiva del exoma completo (Whole Exome Secuencing, WES), (Next Generation Sequencing, NGS) reportan que la  ACLSD completa representa entre el 3-6% de los niños con diagnóstico clínico y bioquímico de insensibilidad a la GH (39, 40). En el caso de los niños con TBI, la ACLSD completa representa alrededor del 1% (41), mientras que alrededor del 5% de los niños con TBI presentan un perfil bioquímico sugestivo de ACLSD parcial, asociado con la presencia de variantes génicas en el gen IGALS de patogenicidad comprobada o aún no claramente determinada. 

La identificación de la ACLSD parcial podría tener implicancias prácticas considerando que estos niños, a diferencia de los pacientes con ACLSD completa, retienen su capacidad de responder al tratamiento con GHrh (42, 43). Aunque estos resultados preliminares son auspiciosos, el impacto efectivo sobre la talla adulta del tratamiento con GHrh en niños con deficiencia parcial de ALS, requiere de un seguimiento prolongado hasta alcanzar la talla adulta.

 
Agradecimientos

Queremos expresar nuestro agradecimiento a los niños que aceptaron participar en estos estudios. También quiero mencionar a todos los profesionales que tomaron parte activa de estos estudios: María Ballerini, Sonia Bengolea, Ignacio Bergadá, Débora Braslavsky, Hamilton Cassinelli, Sabina Domené, Mariana Gutiérrez, Juan Heinrich, Héctor Jasper, Liliana Karabatas, Ana Keselman, Alicia Martínez, Lucía Martucci, Viviana Pipman, Rodolfo Rey, María Ropelato, Paula Scaglia.

Este trabajo fue realizado con subsidios otorgados por la Agencia Nacional de Promoción Científica y Tecnológica (PICT 2010 Nro. 1916) y subsidios otorgados por Pfizer Global Pharmaceuticals y Sandoz International GmbH, Business Unit Biopharmaceuticals.

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