Rev Esp Endocrinol Pediatr

No English version available for this Article
Rev Esp Endocrinol Pediatr 2017;8(3):57-60 | Doi. 10.3266/RevEspEndocrinolPediatr.pre2017.Oct.422
Sobrecarga oral de glucosa patológica en paciente con obesidad: diagnóstico de diabetes monogénica tipo HNF1A (MODY3)
Abnormal oral glucose tolerance test in obese patient: diagnosis of type HNF1A (MODY 3) monogenic diabetes

Enviado a Revisar: 28 Ago. 2017 | _ACCEPTED: 31 Oct. 2017  | En Publicación: 8 Feb. 2018
Noelia Orellana-Castillejo1, Mª Pilar Bahíllo-Curieses1, Gonzalo Díaz-Soto2, Aníbal Agustín Aguayo-Calcena3, Rosa Martínez-Salazar3, Mª José Martínez-Sopena4
1 Endocrinologia Pediátrica. Hospital Clínico Universitario de Valladolid. Valladolid
2Endocrinología. Hospital Clínico Universitario de Valladolid. Valladolid
3Endocrinology and Diabetes Research Group, CIBERDEM, Biocruces. Hospital Universitario de Cruces. Barakaldo, Bizkaia
4 Endocrinologia Pediátrica. Hospital Clínico Universitario Valladolid. Valladolid
Correspondencia para Mª Pilar Bahíllo-Curieses, Endocrinologia Pediátrica, Hospital Clínico Universitario de Valladolid, Avda Ramón y Cajal,3, 47005, Valladolid
E-mail: pilarbahilloc@yahoo.es
E-mail: mpbahillo@saludcastillayleon.es
Tabla 1 - Curva de sobrecarga oral de glucosa
Figura 1 - Monitorización continua de glucosa con sistema Ipro de Medtronic
Figura 2 - Secuencia del exón 4 del gen HNF1A
Resumen

Antecedentes: La diabetes monogénica se caracteriza por la alteración (autosómica dominante) de diferentes genes implicados en la síntesis, secreción o función de la insulina,  produciendo  una disfunción de la célula β-pancreática  y una consecuente insulinopenia. Aunque la forma más frecuente detectada en la edad pediátrica es la diabetes monogénica tipo GCK (MODY2), en población post-puberal predomina la diabetes monogénica tipo HNF1A (MODY3). La penetrancia y expresividad clínica de la diabetes MODY3 es variable, hallándose factores genéticos y ambientales que pueden condicionar su inicio  más precoz. Entre estos condicionantes encontramos la herencia por rama materna, la hiperglucemia intraútero y un genotipo de riesgo. Caso clínico: Niña de 9 años, asintomática, valorada por obesidad. Se realiza sobrecarga oral de glucosa  en  estudio complementario que resulta patológica. A destacar, antecedente de varios casos de diabetes en la familia por rama materna. Ante los datos clínicos y  analíticos se decide ampliar estudio etiológico  y solicitar análisis  genético  con hallazgo  de una mutación patogénica en heterocigosis en exón 4 del  gen HNF1A, con diagnóstico de diabetes MODY3. Conclusiones: El diagnóstico molecular  de la diabetes monogénica debe estar clínicamente bien dirigido y puede mejorar el tratamiento y calidad de vida de los  pacientes.

Abstract

Background: Monogenic diabetes is characterized by an autosomic dominant alteration in several genes  involved in the  insulin synthesis, secretion or function.  A β cell dysfunction is produced with consequent insulin deficiency. Although the most frequent form in pediatric age is type GCK (MODY 2) monogenic diabetes, in post-puberal children type HNF1A (MODY3) monogenic diabetes is more prevalent.  Penetrance and clinical expression of MODY 3 diabetes is quite variable, and environmental and genetic factors can be related with an earlier onset. Maternal inheritance, intrauterine hyperglycemia and risk genotype can be included  among the main  conditioners. Clinical case: A nine years-old obese girl presented pathological glucose tolerance test. Diabetes antecedent was described on maternal side.  A pathogenic heterozygous mutation in 4 exon of HNF1A was detected by genetic study, and the patient was diagnosed with MODY 3 diabetes. Conclusions: The molecular diagnosis of monogenic diabetes must be clinically well managed, because it can improve  both the treatment and the quality of life of patients.

Palabras clave: Hiperglucemia, diabetes, MODY Key Words: Hyperglycemia, diabetes, MODY

Introducción

La diabetes es una  de las enfermedades crónicas más frecuentes de la infancia  en la cual existe un defecto en la secreción de  insulina o bien en la acción de ésta  a nivel periférico alterándose el estado de normoglucemia. Engloba un conjunto heterogéneo de entidades clínicas etiopatogénicamente distintas. En la infancia la forma más frecuente es la diabetes tipo 1 (DM1),  mayoritariamente de etiología autoinmune,  que engloba   más del   95%  de los casos (1).  Existen otras formas de diabetes menos frecuentes como la diabetes tipo 2 (DM2) o la diabetes monogénica tipo MODY (Maturity-Onset Diabetes of the Young). Las formas monogénicas representan aproximadamente un 1- 2%  de los casos y se diferencian de las formas más comunes de diabetes (DM1 y DM2)  por la etiología poligénica  y multifactorial  de éstas últimas (2).  La diabetes monogénica suele presentarse en individuos jóvenes, y se caracteriza  por un defecto en la secreción de insulina  que puede cursar, según el subtipo, como una hiperglucemia leve-moderada generalmente asintomática hasta un cuadro de debut diabético por la disfunción de la célula β pancreática (3). Se han descrito mutaciones en al menos 13 genes diferentes asociados con diabetes MODY. Clínicamente debemos realizar diagnóstico diferencial  con la DM2,   aunque en la diabetes monogénica la asociación con obesidad y síndrome metabólico  es menos frecuente, y la edad de presentación más temprana, por debajo de los 25 años habitualmente. Se transmite de forma autosómica  dominante,  con al menos  3  generaciones consecutivas afectas, siendo la presencia multigeneracional  menos prevalente en la DM2 dada su etiología multifactorial (4). Para su diagnóstico se necesita un alto índice de sospecha, y resulta fundamental tener en cuenta la historia familiar, la edad de aparición, el grado de hiperglucemia y la ausencia de  inmunidad pancreática positiva (5). Presentamos un caso de diabetes MODY 3 diagnosticado en una paciente estudiada por obesidad.

 

Caso clínico

Una niña de 9 años y 8 meses fue remitida  desde Atención Primaria para valoración de obesidad de instauración progresiva, encontrándose asintomática.

Entre los antecedentes  familiares constaba: madre 48 años, diagnosticada de diabetes durante la gestación y diagnóstico inmediatamente posterior de DM2, en tratamiento actual con linagliptina y metformina, tío y abuelo  maternos  diagnosticados de DM2 y tallas altas familiares, con talla diana  de 179 cm. Los antecedentes personales no presentaban ningún dato relevante.

En la exploración física: peso 62,2 Kg (+3,61 SDS), talla 158,8 cm  (+3,4 SDS), IMC 24,6 kg/m2 ( +1,9 SDS), estado puberal Tanner II (S2P2A2), perímetro de cintura 85 cm, perímetro de cadera 94 cm, TA 128/72 mmHg, no estrías ni acantosis nigricans;  resto normal.

En el estudio  inicial se extrajo muestra para hemograma y bioquímica sanguíneas en la cuales destacó la cifra de HbA1c de 6,8%, con glucemia basal de 93 mg/dl, siendo el resto normal. 

Se realizó una curva de sobrecarga oral de glucosa que fue patológica como muestra la Tabla 1, con glucemia basal de 90 mg/dl y glucemia  a las 2 horas de 268 mg/dl,  insulina basal de 10,92 mcUI/mL y pico máximo de 47,2 mcUI/mL a los 90 minutos; el  péptido C basal de 3 ng/ml.  

El  resultado del estudio de autoinmunidad pancreática (Ac IA2, GAD, IAA) también  fue negativo. Se realizaron  controles glucémicos domiciliarios con normalidad de valores y se llevó a cabo una monitorización continua de glucosa con sistema Ipro (Medtronic®) cuyos resultados se reflejan en la Figura 1.

Ante la sospecha diagnóstica de diabetes MODY 3 se extrajo una muestra para estudio genético con hallazgo de una mutación patogénica en el exón 4 del gen HNF1A en la paciente estudiada, y posteriormente también en la madre, consistente en c.872dupC, p.Gly292Argfs*25 (secuencia de referencia: NM_000545.4) (Figura 2). La mutación, nombrada anteriormente como Pro291fsinsC, ha sido descrita asociada a diabetes monogénica, subtipo HNF1A (MODY3) (6), lo cual confirma el diagnóstico.  

Se indicó tratamiento dietético, promoviendo la modificación de hábitos alimentarios con realización de actividad física diaria. Mantiene controles de glucemias normales, con HbA1c de 5,7 %, sin precisar tratamiento farmacológico hasta el momento actual.

 

Discusión

Las mutaciones en el gen HFN1A, localizado en el cromosoma 12q24, son causa de la diabetes monogénica tipo MODY3. Dicho gen codifica para uno de los factores nucleares hepáticos, los cuales regulan la transcripción del gen de la insulina y se expresan predominantemente en hígado, páncreas y riñón.  Mutaciones en este gen se asocian a una disminución de la expresión de RNA mensajero de la insulina. La pérdida de función lleva a defectos severos en la respuesta secretora a glucosa y leucina (3). Aunque en edad pediátrica la forma más común es la diabetes MODY tipo 2 (causada por la  mutación en el gen que codifica para la enzima glucoquinasa), en la mayoría de series que incluyen pacientes con edad de diagnóstico superior a 18 años prevalece la diabetes MODY tipo 3 (con predominio en caucásicos y japoneses).  Es importante la distinción entre ambas  ya que en  la diabetes MODY 3 el defecto en la secreción de insulina es más severo  con mayor riesgo de complicaciones microvasculares y necesidad de tratamiento (2).

El diagnóstico de las diabetes monogénicas debe plantearse en caso de  diabetes familiar, cuadros de hiperglucemia estable o casos peculiares que no se engloben bien en las DM tipo 1 y 2 (7). El diagnóstico molecular debe estar clínicamente bien dirigido y puede mejorar el tratamiento y calidad de vida de los  pacientes  ( 8) . Tras el diagnóstico, el objetivo es  mantener un buen control glucémico con  cifras de HbA1c inferiores a  7,5%. La diabetes MODY 3  presenta buena respuesta  terapéutica  a sulfonilureas, grupo de fármacos  cuyo  mecanismo de acción principal se da  mediante la  unión   al receptor SUR de los canales de potasio-ATP dependientes de la célula β. Esta unión  produce su cierre con el consecuente cambio de potencial en la membrana de la célula pancreática conllevando la apertura de los canales de calcio y liberación de insulina. Por tanto, el paciente precisa conservar al menos parcialmente la capacidad secretora en la célula β de los islotes pancreáticos (4). Pese a la alta sensibilidad terapéutica, en aquellos  casos en que no exista una adecuada respuesta clínica  a lo largo  de la evolución puede ser necesario el  tratamiento con insulina para conseguir un adecuado control metabólico (9).

Una de las características de la diabetes MODY 3, es la gran variabilidad en la penetrancia y expresión clínica, participando  factores tanto genéticos como ambientales en dicha variabilidad. Se postula que las mutaciones  en heterocigosis en los exones 1 a 6 del gen HNF1A se relacionarían con un  inicio más precoz,  como también la herencia por rama materna (2,4,10). En el caso descrito destaca la mutación en el exón 4 del gen, así como la  transmisión materna  como  concluyó  el estudio genético. Otros factores ambientales  que podrían relacionarse con  el inicio más precoz de la enfermedad en la paciente son  el estado de hiperglucemia intraútero y la existencia de obesidad.

En los últimos años se ha observado un aumento de la incidencia de diabetes no autoinmune en edad pediátrica. Este incremento ha ocurrido de forma paralela al  aumento de incidencia de obesidad en la población infanto-juvenil dificultando el diagnóstico diferencial entre los distintos tipos de diabetes ya que altera los fenotipos clásicamente descritos (11). Se postula que el sobrepeso conlleva una resistencia insulínica con  desarrollo de hiperglucemia que a su vez provoca un estado de glucotoxicidad y aumento de apoptosis con disfunción de la célula β pancreática y consecuente insulinopenia en personas genéticamente predispuestas en las cuales factores ambientales  pueden modular su inicio clínico más precoz (2,12,13). Es fundamental por tanto  promover  unos adecuados hábitos alimentarios y estilo de vida saludable.

Referencias Bibliográficas

1. Rubio Cabezas O, Argente J. Diabetes mellitus: formas de presentación clínica y diagnóstico diferencial de la hiperglucemia en la infancia y adolescencia.  An  Pediatr 2012; 77: 344.e1-344.e16.

2.Martin Campagne E, Roa Llamazares C, Ballester-Herrera M., Palomo Atance E, Giralt Muiña P. Diagnóstico inusualmente precoz de diabetes MODY 3 condicionado por obesidad. Rev Esp Endocrinol Pediatr 2012; 3 (1): 72-5.

3. Conesa González I,  González Calero T. Aspectos más recientes en relación con la diabetes MODY. Rev Cubana Endocrinol. 2012; 23(2): 186-94.[Pubmed]

4.Palomo Atance E , Ballester Herrera MJ, Giralt Muiña P, López Garrido P. Diabetes de comienzo en la infancia tratada con sulfonilureas. An Pediatr  (Barc)  2008; 69 (6): 568-71.[Pubmed]

5. Tapia Ceballos L, Córdoba Borra E, Picazo Angelín B, Ranchal P.  Diabetes MODY, una causa frecuente de hiperglucemia. An Pediatr (Barc). 2008; 69(6): 565-7.[Pubmed]

6.-Colclough K, Bellanne-Chantelot C, Saint-Martin C, Flanagan SE, Ellard S.  Mutations in the genes encoding the transcription factors hepatocyte nuclear factor 1 alpha in maturity-onset diabetes of the young and hyperinsulinemic hypoglycemia.  Hum Mutat  2013; 34(5): 669-85.[Pubmed]

7.- Barrio Castellanos R. Diabetes monogénicas: enfoque diagnóstico y tipos más frecuentes. Av  Diabetol 2007; 23 (5): 333-40.

8. Hattersley At, Patel KA. Precision diabetes: learning from monogenic diabetes. Diabetologia 2017; 60 ( 5): 769-77.[Pubmed]

9. Shepherd M,   Pearson ER, HoughtonJ,   Salt G, Ellard S. No Deterioration in Glycemic Control in HNF-1α Maturity-Onset Diabetes of the Young Following Transfer From Long-Term Insulin to Sulphonylureas. Diabetes Care 2003; 26(11): 3191-2.

10. Bellanné-Chantelot C,  Carette C,  Riveline JP,  Valéro R. The Type and the Position of HNF1A Mutation Modulate Age at Diagnosis of Diabetes in Patients with Maturity-Onset Diabetes of the Young (MODY)-3. Diabetes 2008; 57(2): 503-8.[Pubmed]

11.  Rado Peralta S, Galán M, Navas MA,  Soriano Guillén L. La presencia de obesidad infantil puede enmascarar el diagnóstico diferencial de diabetes  monogénica. Med Clin ( Barc) 2010; 135 ( 15) : 720-24[Pubmed]

12. Cervantes Villagrana R,  Presno-Bernal  J.M.  Fisiopatología de la diabetes y los mecanismos de muerte de las células B pancreáticas. Rev Endocrinol Nutr 2013; 21 (3): 98-106.

13. Grupta D, Krueger CB, Lastra G. Over-nutrition , obesity and insulin resistance in the development of B-cell dysfunction.Curr Diabetes Rev. 2012; 8 (2): 76-83.[Pubmed]



Comentarios
Nombre*: Apellido*:
E-mail*:
Hospital*:
Dirección:
C.P.: País:
Comentario*:
(450 Palabras)
Código de Seguridad*:
* Campos Requeridos
Enviar
Enviar Enviar Enviar
Enviar
Servicios