Rev Esp Endocrinol Pediatr

Rev Esp Endocrinol Pediatr 2018;9 Suppl(1):26-29 | Doi. 10.3266/RevEspEndocrinolPediatr.pre2018.Mar.456
Tratamiento prenatal de la HSC

Enviado a Revisar: 27 Mar. 2018 | _ACCEPTED: 27 Mar. 2018  | En Publicación: 8 May. 2018
Mara Clemente Len1, Beatriz Puga Gonzlez2, Ariadna Campos Martorell1, Diego Yeste Fernndez1
1Unidad de Endocrinologa. Servicio de Pediatra. Hospital Universitario Vall dHebron. Barcelona
2Psicloga Centro "Andrea Prader". Hospital Infantil Univesitario Miguel Servet. Zaragoza
Correspondencia para Mara Clemente Len, Unidad de Endocrinologa. Servicio de Pediatra, Hospital Universitario Vall dHebron, Barcelona

La hiperplasia suprarrenal congénita (HSC) es una enfermedad autosómica recesiva producida por un fallo en la esteroidogénesis suprarrenal. En el 90-95% de los casos se debe a un déficit de la enzima 21-Hidroxilasa. En la HSC por déficit de 21-hidroxilasa la síntesis de cortisol y aldosterona son insuficientes lo que lleva a un aumento de la secreción de ACTH. Este aumento de ACTH estimula la síntesis esteroidea suprarrenal aumentando los precursores previos al defecto enzimático y la síntesis de andrógenos. En la forma clásica de la enfermedad la hiperproducción androgénica fetal provoca una virilización de los genitales externos en las niñas recién nacidas.

 

1.     Fundamento y pauta de administración

El tratamiento prenatal tiene como objetivo evitar la virilización del feto 46, XX afectado. Para ello es necesario frenar la hiperproducción androgénica suprarrenal antes de que se produzca la diferenciación de los genitales externos.

El tratamiento consiste en administrar dexametasona a la madre desde las primeras semanas de embarazo. La dexametasona se une mínimamente a la proteína transportadora de cortisol  en sangre materna y no se inactiva por la 11-deshidrogenasa placentaria a diferencia de la hidrocortisona. Atraviesa por tanto la placenta y suprime la secreción de ACTH fetal con mayor vida media que otros esteroides sintéticos1. La dosis considerada optima es de 20 mcg/kg/día para el peso materno pregestacional, preferentemente debe ser dividida en 2 o 3 dosis y no debe sobrepasar 1.5 mg al día.

Esta dosis supone aproximadamente 6 veces las necesidades  fisiológicas de glucocorticoides maternos y 60 veces las del feto. Aunque no se han realizado estudios con dosis más bajas, algunos autores postulan que esta dosis podría ser reducida si la dexametasona fuera mal tolerada en la madre2.

Para que el tratamiento sea eficaz debe de administrarse previo a la diferenciación de los genitales externos y por tanto antes de que pueda conocerse el cariotipo fetal. Debe iniciarse tan pronto como se conozca que la mujer está embarazada y antes de las 9 semanas de gestación. El tratamiento se suspende en caso de que el feto sea 46, XY o si es 46, XX no afecto.

El problema y la controversia radica en que existe un potencial riesgo de teratogenia para un tratamiento del que no todos los expuestos se beneficiarán, por lo que es fundamental para minimizar el posible riesgo disminuir el tiempo de exposición al fármaco. La  detección del gen SRY de origen fetal en plasma materno permite establecer de forma precoz el sexo fetal  (a partir de la 6ª semana). Si el SRY es positivo indica sexo fetal masculino y si es negativo (no se detecta el gen SRY en plasma materno y  por tanto el feto sería femenino) debe repetirse en la 10ª semana (momento en que la prueba alcanza una sensibilidad del 100%) para confirmar el resultado negativo. Cuando el sexo es femenino el tratamiento se continuará únicamente si éste está afectado, por lo que sobre la 10ª semana fetal se realizará toma de  muestra de vellosidades coriales para confirmar el cariotipo 46,XX y realizar el estudio genético (estado mutacional: no portador / portador / afectado). Cuando no es posible, por motivos técnicos, realizar una  biopsia de vellosidades coriales se realizará amniocentesis entre la 12ª y 15ª semanas. El diagnóstico molecular antes de las 9 semanas del gen CYP21A2 es posible en DNA fetal de sangre periférica materna por técnicas de secuenciación masiva de los haplotipos de probando, padres y feto, aunque esta técnica no está accesible en nuestro medio3.

 

2.     Eficacia y seguridad

El tratamiento prenatal con dexametasona fue introducido en Francia en 19784 por el grupo de Forest y en EEUU en 1986 por el grupo de M. New, en nuestro país se ha utilizado desde 1987. Ha demostrado ser eficaz para reducir significativamente la virilización de la niña con déficit de 21-hidroxilasa, evitando con ello tratamientos quirúrgicos y el impacto familiar que ocasiona el nacimiento de una niña con genitales masculinizados. Puede considerarse como el primer tratamiento con éxito de un error innato del metabolismo.

Este tratamiento ha sido motivo de controversia y debate ya que existe un potencial riesgo de teratogenia para un tratamiento del que solo el 12.5 % de los expuestos se beneficiarán (no se beneficiarán los varones y los fetos femeninos no afectos). La probabilidad de ser un feto femenino afecto es de 1 cada 8 gestaciones, por lo que supone exponer innecesariamente a dexametasona a 7 de cada 8 fetos. La dexametasona es un fármaco descrito como teratogénico en modelos animales, con potenciales efectos secundarios a largo plazo no bien conocidos. Sobre la madre gestante puede producir algunos efectos secundarios en general bien tolerados5.

La revisión de la literatura demuestra la eficacia del tratamiento prenatal con dexametasona al reducir significativamente la virilización de la niña con déficit de 21-hidroxilasa. Los estudios del grupo de M. New sobre un total 719 gestaciones en las que realizó estudio prenatal (392 tratadas y de ellas 63 fetos femeninos tratados hasta término) muestran que el estadio de Prader de los fetos tratados hasta término fue de media 1.70 frente a 3.73 de los no tratados. La introducción tardía del tratamiento (después de la 8ª semana de gestación) y el mal cumplimiento se relacionaron con la falta de efecto1, 6, 7. La experiencia de nuestra Unidad y la de otras Unidades de nuestro país corroboran estos resultados.

La preocupación inicial sobre la seguridad a largo plazo del tratamiento prenatal con dexametasona deriva de estudios en animales y de estudios que originariamente provienen de otras patologías en la que se utilizaron dosis altas de dexametasona y al final de la gestación8-10. Estudios en modelos animales expuestos a dosis altas de dexametasona intra-útero han descrito efectos adversos en el desarrollo cerebral y especialmente afectando a la memoria, junto con efectos en el desarrollo del eje hipotálamo-hipofisario-suprarrenal que llevan a potenciales efectos adversos a largo plazo en la tensión arterial, regulación de la glucemia y crecimiento. Así mismo se han descrito malformaciones como paladar hendido, degeneración placentaria y muerte fetal11, 12. Cabe destacar que los estudios en animales no son totalmente extrapolables al humano ya que, por ejemplo, en la rata el ligando al receptor de glucocorticoides más activo es la corticosterona.

Los estudios en sujetos tratados prenatalmente con dexametasona han demostrado un crecimiento pre y postnatal normal. En los estudios de grupo de M. New en que se valoraron 600 gestaciones no se evidenciaron diferencias significativas en peso, talla y perímetro cefálico  entre RN tratados versus los hermanos no afectos y no tratados. No se detectó mayor incidencia de abortos ni de muertes fetales y el crecimiento postnatal fue normal. No se describen tampoco casos de labio leporino1, 13, 14. Las series del grupo francés confirman estos resultados15, 16 (258 gestaciones con diagnóstico prenatal, 154 fetos tratados).

El estudio de seguimiento a largo plazo del grupo sueco en 44 gestaciones tratadas con dexametasona confirma la ausencia de efectos adversos atribuidos a la dexametasona (crecimiento pre y postnatal normal, ausencia de malformaciones congénitas). Sin embargo, en el grupo tratado encuentran mayor número de complicaciones, no pudo establecerse una relación causal evidente con la dexametasona (retraso de crecimiento en una gestación con preeclampsia, retraso en desarrollo psicomotor en paciente con padres consanguíneos, …)17.

Recientemente ha sido publicado un caso de fisura palatina en una paciente afecta de HSC y que recibió tratamiento hasta término18. Hasta este momento no se había descrito ningún caso en humanos en los más de 600 fetos tratados reportados en la literatura.

Efectos cognitivos

Globalmente no se han encontrado diferencias en inteligencia entre los sujetos expuestos a dexametasona y los controles aunque si algunas alteraciones en algunas de las pruebas de memoria que conviene matizar. Destacar los estudios del grupo sueco que reabrieron el debate sobre el riesgo a largo plazo del tratamiento prenatal.

En un estudio en que se realiza evaluación neuropsicológica a 26 sujetos tratados (22 tratamiento solo en primer trimestre) y 35 controles de edades entre 7 a 17 años de edad, no se encontraron diferencias entre tratados y no tratados en inteligencia, lateralidad, memoria inmediata y memoria a largo plazo. Sin embargo, los niños no afectos presentaron resultados significativamente inferiores a los controles en el test de memoria de trabajo verbal, además de peor autoevaluación del rendimiento escolar y más ansiedad social19. Destacar que solo se encontraron diferencias significativas en 1 de las 3 pruebas aplicadas. La prueba en la que se encontraron diferencias se denomina prueba de Dígitos y es una prueba lábil en la que los sujetos tienden a bloquearse debido a la ansiedad que les genera la realización de la prueba, mientras que las otras dos pruebas en las que no se observaron diferencias significativas son más estables. En el estudio del mismo grupo publicado 1 año más tarde, realizaron entrevistas a los padres y encuentran que los pacientes tratados son descritos como más sociables que los controles sin diferencias significativas en psicopatología, rendimiento escolar, funcionamiento adaptativo o trastornos de conducta20.  El último estudio publicado por este grupo, mediante cuestionarios contestados por los padres, concluye que los sujetos no afectos que fueron tratados con dexametasona durante el primer trimestre de gestación parecen estar bien adaptados sin problemas emocionales o de conducta relevantes y que incluso presentan puntuaciones más bajas en ítems que valoran ansiedad ante nuevas situaciones sociales21.

Un estudio multicéntrico en 140 niños y niñas de 5-12 años (67 expuestos) y 20 niños y niñas de 11-24 años (7 expuestos) no evidencia efectos adversos cognitivos, incluyendo la memoria de trabajo verbal, tras la exposición a dexametasona durante un periodo corto de tiempo. En este trabajo el grupo de niñas tratadas afectas de HSC (8 tratadas vs 15 no tratadas) presentaron puntuaciones más bajas en 2 de los 8 test neuropsicológicos, sin embargo dada la variabilidad de los hallazgos cognitivos en las pacientes con HSC no expuestas a dexametasona, este resultado no puede atribuirse con seguridad al tratamiento prenatal con dexametasona. Se hacen necesarios estudios con mayor número de pacientes para confirmar estos resultados22, 23.

Seguridad en gestantes

En general el tratamiento con dexametasona es bien tolerado por la gestantes. En el estudio mencionado en 600 gestaciones no se evidenciaron efectos adversos significativos o duraderos en las gestantes3-6. Se describe una mayor ganancia ponderal en las mujeres que recibieron tratamiento así como mayor presencia de estrías y de edema. Tampoco se ha observado una mayor prevalencia de diabetes gestacional o de hipertensión arterial. En general puede decirse que el tratamiento en la gestante se asocia con complicaciones maternas leves y manejables y no suponen un gran riesgo materno. No obstante, es necesario realizar una monitorización exhaustiva de la gestante en tratamiento.

 

3.     Posicionamiento de sociedades científicas

Las guías de la Sociedad Americana de Endocrino 2010 revisadas y avaladas por la ESPE recomiendan que el tratamiento con dexametasona sea considerado un tratamiento experimental a realizar en centros capaces de recolectar los datos seguimiento de un número suficiente de pacientes24. El grupo de Suprarrenal de la Sociedad Española de Endocrinología Pediátrica ante la escasa evidencia sobre los riesgos del tratamiento y dadas las implicaciones de la virilización de la mujer afecta, recomienda este tratamiento tras consentimiento informado, minimizando al máximo el tiempo de exposición y siempre que se realice en centros con equipos experimentados y con programas de seguimiento a largo plazo de los pacientes tratados25.

 

4.     Tratamiento prenatal del déficit de 11β-hidroxilasa.

La misma aproximación en el diagnóstico y tratamiento prenatal se aconseja en las familias con déficit de 11β-hidroxilasa26.

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