Rev Esp Endocrinol Pediatr

Rev Esp Endocrinol Pediatr 2018;9 Suppl(1):59-63 | Doi. 10.3266/RevEspEndocrinolPediatr.pre2018.Apr.463
Controversias en el tratamiento con hormona de crecimiento en la talla baja idioptica

Enviado a Revisar: 12 Abr. 2018 | _ACCEPTED: 12 Abr. 2018  | En Publicación: 8 May. 2018
Ana L. Gmez Gila
Unidad de Endocrinologa Peditrica. UGC Pediatra y sus AAEE, Hospital Infantil, HHUU Virgen Roco. Sevilla
Correspondencia para Ana L. Gmez Gila, Unidad de Endocrinologa Peditrica, UGC Pediatra y sus AAEE, Hospital Infantil, HHUU Virgen Roco, Sevilla

Introducción

La talla baja es el motivo más frecuente de referencia a las Unidades de Endocrinología Pediátrica, aunque la mayoría de estos niños no presentan alteraciones endocrinológicas.

La hormona de crecimiento (GH) es una proteína que interviene en la regulación del crecimiento y en el metabolismo de los carbohidratos, proteínas y lípidos, tanto de forma directa como indirecta a través de los factores de crecimiento similares a la insulina. En niños con deficiencia de GH, el tratamiento sustitutivo con hormona de crecimiento estimula el crecimiento lineal y mejora la velocidad de crecimiento.

Inicialmente,la utilización de la hormona de crecimiento, al ser ésta extraída de hipófisis de cadáver y ser escasa su disponibilidad, se restringió al tratamiento de la deficiencia hormonal severa. En 1985 se empieza a utilizar hormona de crecimiento recombinante (rhGH) que puede producirse a gran escala y, al desaparecer los problemas de obtención, se desarrollaron rápidamente numerosos estudios para tratar con rhGH distintas entidades que asocian talla baja sin deficiencia hormonal. El advenimiento de la rhGH marcó un cambio de paradigma en la endocrinología pediátrica, ampliando su alcance más allá del reemplazo en la deficiencia, para incluir la terapia de aumento hormonal farmacológico (1).
Se produjo una notable expansión terapéutica, encabezada por la industria y facilitada por endocrinólogos pediátricos. Dentro de este entorno permisivo, el tratamiento con rhGH  se convirtió en un paradigma de "biotecnología expansiva" en donde una tecnología biomédica, originalmente diseñada para el tratamiento de enfermedades, se expande, con el aliento de médicos bien intencionados y apoyo de la industria, al tratamiento de condiciones que difuminan el límite conceptual entre la enfermedad y la variación (2).

El entusiasmo por aumentar la altura en los niños que son bajos por razones distintas de la deficiencia de GH (DGH) surgió de la suposición de que la baja estatura en los niños era una condición incapacitante que requería y era merecedora de tratamiento, al ser éste seguro y bien tolerado incluso a dosis crecientes y suprafisiológicas, y que el aumento de talla mediado por rhGH, al mejorar la talla, mejoraría también la calidad de vida. Hoy, sin embargo, la validez de cada una de estas suposiciones ha sido cuestionada, debido a la escasez de evidencia científica en la que se sustentan (3).

Las indicaciones aprobadas por la European Medicines Agency (EMA) son, además de la DGH, el síndrome de Turner, la talla baja secundaria a insuficiencia renal crónica, el síndrome de Prader Willi, los niños pequeños para la edad gestacional sin recuperación espontánea y las alteraciones del gen shox (short staturehomeobox-containing).

En 2003 la Food and Drug Administration (FDA) autorizó el tratamiento con rhGH en la talla baja idiopática (TBI). Dicha indicación no ha sido incluida por la EMA. En la actualidad, la TBI no es una indicación admitida en nuestro país, si bien, en algunos casos podría ser administrada por uso compasivo.

 

Definición

La TBI es una descripción clínica más que una enfermedad. No existe un criterio uniforme de definición en la comunidad científica.

La descripción más reciente refiere que la TBI, anteriormente conocida como estatura baja variante normal o estatura baja no GH-deficiente, se basa en la exclusión de otras causas probables de baja estatura, así como los siguientes criterios mínimos: tamaño normal al nacer (>-2 SDS) para la edad gestacional, proporciones corporales normales, sin evidencia de enfermedad orgánica crónica, sin trastorno psiquiátrico o trastorno emocional grave, situación nutricional adecuada y sin evidencia de deficiencia endocrina. El ritmo de crecimiento durante todo el proceso de crecimiento puede ser lento o normal (4).En esta clasificación se subdivide la TBI en familiar y no familiar y en cada uno de estos subgrupos habría que considerar el inicio de la pubertad (normal, retrasada o desconocida). La TBI englobaría, por tanto, a un grupo heterogéneo de trastornos e incluso las denominadas variantes normales de la talla baja (5). En este punto habría que preguntarse, por tanto, si la TBI es una entidad patológica, una variante de la normalidad o ambas. Resulta difícil establecer un protocolo de estudio de eficacia de tratamiento, cuando no tenemos claro cómo elegir una muestra homogénea de casos a valorar.

Mientras que en general se define la TBI como una talla inferior a -2 DS de la talla media para la edad (p2.3), en ausencia de una enfermedad endocrina, metabólica o de otra naturaleza que la justifique (6, 7), la FDA utiliza un criterio algo más restrictivo para indicar tratamiento con rhGH, que recomienda para una talla inferior a -2.25 DS (p1.2) asociada a una velocidad de crecimiento que no permita alcanzar una talla adulta en rango de normalidad (8). El punto de corte de -2,25 DS se corresponde con una talla de 160 cm en hombres y 150 cm en mujeres (9).

 

Diagnóstico

Los avances que se han producido en el diagnóstico de la talla baja probablemente nos deben de llevar a redefinir cuál es el esfuerzo diagnóstico que se debe realizar para excluir “otras causas de talla baja”. Nuevamente en este punto no existe un consenso internacional que defina cuál es el protocolo de actuación ante la sospecha de TBI.

Dado que la TBI es un diagnóstico de exclusión, resulta imprescindible  establecer qué anormalidades clínicas deben excluirse antes de llegar a esta entidad.

El diagnóstico de TBI se basa fundamentalmente en criterios auxológicos.  Tras descartar las causas prenatales de hipocrecimiento, se debe excluir también a los niños con proporciones corporales anormales (10). Resulta imprescindible medir correctamente las proporciones corporales y compararlas con tablas de referencia adecuadas. Ante la sospecha de displasia esquelética, se debería realizar un estudio radiológico completo (11). Se han descrito más de 400 displasias óseas (12), muchas de las cuales no son de diagnóstico directo. El principal signo suele ser la desproporción corporal, que no siempre es evidente, de ahí la importancia de una exploración física minuciosa del niño, y con frecuencia de sus progenitores, para descartar esta patología. Ante la menor sospecha de displasia esquelética estaría indicado realizar estudios moleculares de las formas más frecuentes (FGFR3, SHOX, NPR2, COMP, COL9A1, COL9A2, MATN3) (13).

El diagnóstico diferencial entre la TBI y el déficit parcial de hormona de crecimiento no está bien establecido (3) y el punto de corte entre la respuesta normal y patológica en los test de provocación ha cambiado varias veces en los últimos años, los cual nuevamente dificulta la interpretación de los resultados del tratamiento con rhGH en los ensayos realizados hasta ahora (14).

Dado el número de causas genéticas de trastornos del crecimiento se está expandiendo rápidamente, estas condiciones también deberían ser excluidas (15). La rápida expansión del uso de paneles genéticos basados en el exoma hace prever que, en un futuro próximo, un resultado negativo en un panel de causas genéticas conocidas pueda ser obligatorio (16).

 

Tratamiento

Tal y como se ha comentado previamente, la EMA no ha incluido la TBI como indicación de tratamiento con rhGH, por lo que los niños diagnosticados de TBI no pueden ser tratados en los países miembros de la Unión Europea.

Se ha propuesto la utilización por uso compasivo de este tratamiento, al menos en algunos casos. Ante esta posibilidad hay que preguntarse si existe evidencia científica sobre la eficiencia del tratamiento con rhGH en TBI y la respuesta es negativa. En 2016 se publicó una Guía Clínica desde la Sociedad de Endocrinología Pediátrica Americana (14) revisando desde el punto de vista de la evidencia la indicación de tratamiento en estos niños y en sus conclusiones se muestra contraria al uso rutinario de rhGH en todos los niños con talla inferior a -2,25 SDS. Concluye que la respuesta al mismo es muy heterogénea, con una ganancia media de talla de 5 cm, pero con una respuesta  interindividual muy variable, por lo que considera que la decisión de tratamiento debe realizarse de forma individualizada, ya que muchos niños no responden al tratamiento. Recomienda que la decisión se tome tras explicar cuidadosamente a la familia riesgos y beneficios y que se evalúe cuidadosamente la respuesta al año, tanto desde el punto de vista físico como psicológico y de calidad de vida.

No existe acuerdo sobre qué grupo de niños con TBI debe ser tratado. A la heterogeneidad dentro del diagnóstico hay que añadir la dificultad de predicción de talla adulta espontánea, esto es, sin tratamiento. Tampoco se han establecido indicadores fiables de respuesta. El principal parámetro que se recomienda para clasificar a los respondedores de los que no lo son, es la velocidad de crecimiento del primer año de tratamiento (14). Sin embargo, la velocidad de crecimiento, el cambio de altura en desviaciones estándar o la mejoría  en la previsión de talla adulta, son cambios dinámicos que no predicen de manera confiable la talla adulta (17).

Los ensayos clínicos que se han realizado muestran resultados a corto plazo. Los resultados de talla final se basan en estudios retrospectivos, con heterogénea definición de los grupos de estudio, de edad de inicio de tratamiento y de dosis empleada, lo cual dificulta su interpretación. Sólo existen 3 estudios aleatorizados dos de talla adulta y únicamente uno de ellos tiene grupo control con placebo (19). En este trabajo se presentan datos de 34 pacientes a talla adulta (22 con GH,12 con placebo), obteniendo una diferencia entre ambos grupos de 3,7 cm (IC95% de 0,86 a 6,54 cm). Los 3 estudios aleatorizados difieren tanto en los criterios diagnósticos empleados (punto de corte de GH), en la inclusión o no de no de niños nacidos pequeños para la edad gestacional, en la dosis de hormona empleada (0,22-0,47 mg/kg/semana), el número de dosis (3-7 por semana) y la duración media del tratamiento (4,6-6,2 años). Una revisión sistemática publicada en 2011 informó que (i) ninguno de los estudios de talla adulta tiene criterios de alta calidad científica (ii) la la magnitud general del efecto GH en la reducción del déficit de talla adulta en niños con ISS era un promedio menor que el logrado en otras condiciones para las que la rhGH está indicada y; (iii) que la respuesta individuala la terapia fue muy variable (19). Muchos de los pacientes incluidos en estos estudios mantuvieron tallas inferiores a -2SDS, por lo que cabría concluir que no alcanzaron el objetivo de mejora propuesto.

La nueva guía americana (14) sugiere individualizar la decisión de tratamiento en una toma de decisiones compartida con el niño y su familia, pero no establece criterios basados en la evidencia científica para tomar dicha decisión. En base a los estudios anteriormente mencionados de baja-moderada calidad y a otros de aún menor evidencia científica, se sugiere que la mejor respuesta se obtendría en los niños con padres más altos, mayor retraso en la edad ósea y mejor predicción de talla adulta al inicio del estudio, esto es, al grupo con probablemente mejor pronóstico de talla adulta sin tratamiento.

Tampoco hay consenso en cuanto a la dosis óptima a utilizar. Mientras la guía americana recomienda iniciar a dosis de 0.24mg/kg/semana, con posterior incremento de la dosis hasta 0,47 mg/kg/semana si la respuesta no es óptima (14), un estudio europeo sugiere que si aceptamos que la mayor respuesta al tratamiento se observa en el primer año, iniciar con dosis elevadas es más efectivo que una dosis menor con incrementos posteriores (20, 21), Dosis excesivamente elevadas en niños pre-púberes con TBI aumentan inicialmente  la ganancia de altura durante el tratamiento pero, al mismo tiempo, aceleran la maduración ósea, lo que resulta en una altura adulta similar a los controles no tratados (22).

Otro de los argumentos a favor de tratamiento con rhGH en niños con TBI ha sido mejorar la salud psicológica y la calidad de vida. Se ha asumido que la talla baja como característica clínica aislada, provoca morbilidad desde el punto de vista psicológico y que, por tanto, el tratamiento con rhGH mejoraría este desajuste. Por un lado, los estudios realizados en población general no han demostrado que la talla baja sea un factor de riesgo para una adaptación psicosocial deficiente (23, 24). Por otro lado,  los estudios realizados para demostrar la mejoría psicológica del tratamiento con rhGH son de baja calidad científica, ya que incluyen características que introducen un alto riesgo de sesgo en su diseño o ejecución, por lo que no deberían utilizarse para establecer los beneficios del tratamiento (25) Por último, en aquellos niños en los que se demuestre un problema de adaptación psicológica a su talla se deberían considerar las opciones no farmacológicas para promover el ajuste psicosocial, incluidas las estrategias de afrontamiento y el apoyo social (26).

Son escasos los estudios de calidad de vida relacionados con la salud en niños con TBI y tratamiento con rhGH y sus resultados también son contradictorios y no concluyentes por lo que tampoco pueden considerarse un argumento para considerar la terapia (27).

La seguridad durante el tratamiento con rhGH ha sido extensamente estudiada en estudios post-comercialización. La información disponible al respecto indica una baja prevalencia de efectos secundarios, inferior al 3% de los niños tratados (14) y, si bien la metodología de recogida de información no es óptima, es poco probable que se hayan pasado por alto efectos graves durante la terapia. No obstante, dado que la seguridad es un concepto relativo, habría que considerar si ese pequeño riesgo es asumible para aquellos niños que no van a responder al tratamiento, por lo que la relación riego/beneficio siempre va a resultar desfavorable.

No está tan clara la seguridad del tratamiento a largo plazo. SAGhE es un estudio internacional multicéntrico con la participación de ocho países europeos (Bélgica, Francia, Alemania, Italia, Países Bajos, Suecia, Suiza y Gran Bretaña) que evalúan durante etapa adulta a aquellos pacientes que durante su infancia recibieron tratamiento con rhGH en el período comprendido entre 1985-1997 para las indicaciones que catalogan de “riesgo bajo de mortalidad”:  DGH idiopática, TBI y pequeño para la edad gestacional. En 2009 el grupo francés (6928 niños) hizo saltar la alarma por un incremento en la tasa de mortalidad en los pacientes tratados (Standardized Mortality Ratio-SMR: 1.33) en relación con la aparición de tumores óseos (SMR 5), eventos cardiovasculares (SMR 3.07) o hemorragia cerebral o subaracnoidea (SMR 6.66), especialmente en el subgrupo de pacientes con dosis de rhGH superiores a 0.050 mg/Kg/día (2.7-2.9 veces mayor mortalidad frente a dosis inferiores) (28). Ante esta publicación el Comité de Medicamentos de Uso Humano (CHMP) de la EMA publicó una nota informativa limitando el estudio francés por cuestiones metodológicas y restándole consistencia. Los resultados del resto de los países del estudio no han reproducido estos hallazgos (29). Es posible que estos resultados se deban a diferencias entre las fuentes de datos, los grupos de población y la clasificación. En conjunto, los científicos temen por la seguridad a largo plazo de los niños que reciben tratamientos con dosis altas de rhGH Estudios posteriores no han encontrado esta asociación entre tratamiento con rhGH e incremento de la mortalidad (30-32). Sin embargo, todos ellos, al igual que las sociedades científicas, recomiendan que los posibles destinatarios del tratamiento con rhGH sean informados sobre la incertidumbre con respecto a los posibles efectos adversos posteriores al tratamiento y la necesidad de un estudio continuo de la seguridad a largo plazo.

Los costes del tratamiento con rhGH son sustanciales y presentan una consideración importante para la asignación de recursos médicos. En 2011, el costo estimado de la terapia con hormona de crecimiento en Europa fue de aproximadamente 20.000 euros  por año de tratamiento, lo que corresponde a alrededor de 27.000 euros por centímetro ganado (19)  Aunque este coste se ha reducido significativamente en los últimos años, continúa siendo un gasto significativo para cualquier sistema de salud y potencialmente desvía un grupo limitado de recursos de otras necesidades.

 

Conclusiones

La escasa disponibilidad de información sobre el uso de HC en TBI, la limitada validez científica sobre su efectividad y seguridad (debido a escasez de ensayos clínicos aleatorizados, muestras pequeñas, insuficiente control de sesgos, poca duración de los seguimientos, inadecuada selección de las medidas de resultados utilizadas (medidas intermedias), la escasa magnitud del incremento de talla final publicado, la ausencia de pruebas sobre la mejora de la calidad de vida percibida por pacientes y familiares, la ausencia de información válida sobre coste-efectividad, el alto coste del tratamiento y la no inclusión de la TBI en los actuales “Criterios para la utilización racional de la HC en niños” aprobados por la Agencia Española del Medicamento y Productos Sanitarios, y publicados por el Ministerio de Sanidad, no justifican recomendar de forma generalizada el tratamiento con rhGH para la personas con TBI.

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