INTRODUCCIÓN

El término de hiperplasia suprarrenal congénita (HSC) agrupa a un conjunto de enfermedades con patrón de herencia autosómica recesiva que afectan a la esteroidogénesis suprarrenal.

El 90-95% de los casos son debidos a la alteración del gen CYP21A2 que origina un déficit del enzima 21-hidroxilasa (21OH).  Existen diferentes presentaciones clínicas en función del grado de actividad residual enzimática: forma severa o clásica, con actividad enzimática nula o menor del 1% y que origina un cuadro de insuficiencia adrenal y virilización de genitales externos al nacimiento, y forma no clásica o tardía, con el 25-30% de la actividad enzimática conservada^(1,2). 

El déficit 21OH es una enfermedad relativamente prevalente, con una frecuencia descrita en población española de 1:10000 para las formas clásicas y 1:225 para las no clásicas (HSCNC)⁽³⁾. La clínica de estas formas leves se debe al exceso de andrógenos suprarrenales e incluye un amplio abanico de manifestaciones, desde casos asintomáticos (formas crípticas detectadas en estudio familiar) hasta casos con  distinto grado de hiperandrogenismo y que puede manifestarse en cualquier etapa de la vida. En edad infantil la clínica típica es la pubarquia precoz y adelanto de la maduración ósea. En adolescentes y mujeres adultas predominan los trastornos menstruales (oligomenorrea y anovulación), hirsutismo, obesidad y acné quístico. Otros trastornos como clitoromegalia, alopecia y hábito masculino son menos frecuentes. El adelanto madurativo óseo puede conducir a una pubertad temprana con compromiso de la talla final, aunque la talla baja no es un dato característico de la enfermedad^(4,5).

El diagnóstico bioquímico se puede establecer ante valores basales elevados de 17 hidroxiprogesterona (17-OH), o más específicamente con el valor pico tras estímulo con ACTH⁽⁶⁾. 

El estudio genético molecular permite en la mayoría de casos confirmar la enfermedad y es imprescindible para ofrecer un adecuado consejo genético, especialmente si se documentan mutaciones graves (presentes en 40-60% de los casos de HSCNC). Aunque en una gran mayoría de los casos el diagnóstico se realiza con paneles que incluyen las alteraciones moleculares más frecuentes, hay que tener presente que se trata de un gen de alta complejidad y se debe remarcar la necesidad de su realización en laboratorios especializados que aseguren una adecuada interpretación de los resultados^(7,8,9).

Respecto al tratamiento, la indicación de glucocorticoides en la infancia se reserva a los casos muy sintomáticos, sobre todo si se acompaña de adelanto madurativo óseo que pueda comprometer la talla final⁽¹⁰⁾.

El objetivo de esta revisión fue describir una serie amplia de pacientes afectos de HSCNC con crecimiento finalizado, analizando características fenotípicas y genotípicas al diagnóstico, evolución clínica y antropométrica, complicaciones y tratamiento recibido.

MATERIAL Y MÉTODOS

Se realizó un estudio retrospectivo de pacientes con HSCNC diagnosticados entre 1990-2017 en consultas de Endocrinología pediátrica de 9 hospitales de España.

Se recogieron las siguientes variables: edad, motivo de consulta y analítica al diagnóstico, antecedentes familiares (talla del padre, madre y diana), antropometría (al diagnóstico y  al finalizar el crecimiento), estudio genético molecular, edad de inicio de desarrollo puberal, tratamiento, evolución clínica  y  complicaciones.

Se registró la desviación estándar de las medidas de talla, peso, índice de masa corporal (IMC) y talla diana, tomando como referencia las tablas del Estudio Español de Crecimiento 2010 y la  edad ósea se calculó según el método Greulich y Pyle.

El análisis estadístico se realizó con el programa informático SPSS 21.0. Se consideraron significativos los valores de P < 0,05.

RESULTADOS

Se incluyeron 95 pacientes (27 varones y 68 mujeres) diagnosticados en los siguientes hospitales del Norte de España: Complejo Hospitalario de Navarra (24 casos), Hospital Universitario  (HU) Miguel Servet (20 casos), HU Marqués de Valdecilla (14 casos), HU de Álava (11 casos), HU de Cruces (10 casos), HU de Gijón (6 casos), HU Basurto (4 casos), HU Donosti (4 casos) y HU Oviedo (3 casos).

Estudio descriptivo

Al diagnóstico, la edad media fue de 8 ± 2,2 años y la media de la talla estaba en 0,77 ± 1 SDS, del peso en 0,99 ± 1,3 SDS y del IMC en 0,54 ± 1 SDS. La media de la talla diana era -0,7 ± 0,91 SDS (talla paterna -0,55 ± 0,89 SDS y materna -0,57 ± 0,88 SDS).

El 85% de los casos acudieron a consulta por pubarquia precoz. Otros motivos de consulta fueron: adelanto madurativo óseo (3 casos), hipertrofia de clítoris (3 casos), estudio familiar (2 casos), screening neonatal (2 casos), acné severo (2 casos), oligomenorrea (1 caso) y obesidad (1 caso). 

La mayoría presentaba un adelanto de la maduración ósea al diagnóstico, con una media de 2,09 ± 1 años, rango (-1, +4,5 años).

El valor medio de 17OHP basal fue de 23,5 ± 22,5 ng/mL, de androstendiona 2,6 ± 1,8 ng/mL y DHEAS de 151,5 ± 116 mcg/dL.  Al 76% le fue practicado un test de ACTH con un pico medio de respuesta de 17OHP de 51,1 ± 38,2 ng/mL.

La mayoría de los casos fueron caracterizados genéticamente, 45 casos con mutación leve en ambos alelos (el 90% homocigosis Val 282Leu). Siete casos se quedaron sin confirmación diagnóstica molecular: tres por negativa familiar al estudio genético y cuatro con resultado no concluyente, detectándose en todos ellos un único alelo mutado (tres casos mutación leve y un caso mutación severa).

El 67% de los pacientes recibieron tratamiento con hidrocortisona (18 hombres y 44 mujeres), a una edad media de 7,7 ± 1,9 años y adelanto madurativo óseo de 2,09 ± 1 años. La dosis media de inicio fue de 10,7 ± 3,6 mg/m²/día y sólo en 7 casos se suspendió antes de finalizar el crecimiento (mayoritariamente al comenzar pubertad). El IMC al inicio del mismo fue de 0,47 ± 1 SDS y al final de 0,7 ± 1,3 SDS. Cabe destacar que hubo un mayor porcentaje de casos tratados con hidrocortisona en el periodo 1990-2004 (38/47, lo que supone un 78% del total) que en pacientes diagnosticados entre 2005-2017 (tratamiento en sólo el 45 % de los casos).

El 60% de los pacientes desarrollaron una pubertad normal, el 36% pubertad adelantada y sólo el 4% presentó pubertad precoz (todas mujeres). La edad media de la menarquia fue de 11,8 años.

Por otro lado, el 50% de las mujeres ha tenido alguna clínica de hiperandrogenismo en la adolescencia: 31% hirsutismo, 16% acné severo y 28% trastornos menstruales. El 33% recibió algún tratamiento relacionado con el hiperandrogenismo: análogos LHRH (17%), metformina (7%), acetato de ciproterona (6%), anticonceptivos orales (6%) y flutamina (3%).

Estudio comparativo

Aunque la talla al diagnóstico (TDx), tanto de mujeres  (0,79 ± 1 SDS ) como varones (0,7 ± 1 SDS)  es significativamente mayor (P=0,000) que la talla diana (TD) (-0,67 ± 0,9 SDS en mujeres y  -0,82 ± 0.7 SDS en los varones; P=0,000, T-Student), la talla final (TF) es similar a la TD, tanto en mujeres (-0,62 ± 0,9 SDS) como en varones (-0,87 ± 0,8 SDS versus -0,82 ± 0,7 SDS).

Se comparó el grupo de pacientes que presentan mutación leve en ambos alelos (grupo L-L: 45 casos) y el grupo portador de una mutación severa (grupo L-S: 43 casos). Al diagnóstico no se encontraron diferencias significativas ni en la edad cronológica, el adelanto madurativo óseo, talla, peso o IMC. Tampoco hubo diferencias en el porcentaje de pacientes tratados con hidrocortisona, edad de la menarquia ni en la talla final.  Los valores de 17OHP (tanto basal como pico tras test ACTH) fueron significativamente más elevados en el grupo L-S (P<0,05, T-Student). Tabla 1.

CONCLUSIONES

La HSCNC ha tenido como principal y casi único motivo de consulta la pubarquia precoz. El 67% de los pacientes recibieron tratamiento con hidrocortisona, aunque se aprecia un descenso en el porcentaje de tratados en los últimos años (80% en el periodo 1990-2004 frente al 48% entre 2005-2017).

Las principales complicaciones se deben al hiperandrogenismo, sin afectación reseñable en la talla final, siendo las mujeres las que presentan por tanto mayor número de complicaciones.

El estudio genético molecular ha confirmado el diagnóstico en un 95% de los casos. La mutación más frecuente ha sido p.Val282Leu y casi el 50% de los pacientes son portadores de mutación severa.

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