Introducción:

La diabetes mellitus es una enfermedad crónica relativamente frecuente en la edad pediátrica. Puede existir un defecto en la secreción de insulina o en su acción (1). En la infancia, la forma más frecuente es la diabetes tipo 1, autoinmunitaria, que engloba el 80-90% de los casos (2). La diabetes monogénica tipo MODY (maturity onset diabetes of the young) representa alrededor del 5%  y cursa también con insulinopenia (3). En la diabetes tipo 2 predomina la  resistencia a la insulina. Se ha observado un aumento llamativo de la incidencia de diabetes tipo 2 en la infancia y sobre todo en la adolescencia (4). Este incremento ha ocurrido de forma paralela al aumento de la prevalencia de obesidad en la población infanto-juvenil (5). Sin embargo, no  sólo han aumentado los casos de diabetes tipo 2, la incidencia de diabetes tipo 1 ha experimentado un claro crecimiento en los últimos años, con diagnóstico cada vez a edades más tempranas (6). En 2001 Wilkin (7) expone la hipótesis del acelerador que intenta explicar el aumento de ambos tipos de diabetes en las sociedades más desarrolladas. Según esta hipótesis, se difuminan las fronteras entre diabetes tipo 1 y 2. El exceso de peso sería el elemento clave en la fisiopatología de ambas, cuya presentación en el tiempo dependería de una mayor o menor susceptibilidad genética. El sobrepeso conlleva una resistencia insulínica con el desarrollo de hiperglucemia. La hiperglucemia provoca un estado de glucotoxicidad, con aumento de la apoptosis y disfunción progresiva de la célula beta pancreática  y consecuentemente insulinopenia. En niños genéticamente predispuestos a desarrollar diabetes autoinmune, una rápida ganancia ponderal en el primer año de vida puede condicionar un comienzo más precoz de la diabetes (8).

La diabetes tipo MODY presenta una herencia autosómica dominante, con al menos 3 generaciones afectas y  comienzo habitualmente antes de los 25 años. Es una diabetes monogénica, habiéndose implicado al menos 6 genes diferentes. Uno de estos genes codifica una enzima glucolítica, la glucoquinasa, que actúa como sensor  de la glucosa en la secreción de insulina (su mutación provoca MODY-2).  El resto de genes implicados codifican factores de transcripción de la célula beta pancreática. En la MODY-3 existe una mutación en heterocigosis en el gen que codifica el factor nuclear hepático 1alfa (HNF-1alfa), que se expresa en hígado, riñón, intestino e islotes pancreáticos. La característica común de los distintos tipos de MODY es la disfunción de la célula beta pancreática, con la consecuente insulinopenia. Esta diabetes suele cursar sin obesidad y raramente existe resistencia a la insulina (9). En la edad pediátrica la forma más frecuente es la MODY-2 y en los adultos la MODY-3, diagnosticándose generalmente por encima de los 18 años. La diferencia entre ambas es fundamental, ya que los pacientes con MODY-3 presentan un defecto en la secreción de insulina más grave, con mayor riesgo de complicaciones microvasculares y mayor necesidad de tratamiento con antidiabéticos orales o insulina (10).

Presentamos el caso de un niño obeso de 6 años y medio con diagnóstico de MODY-3.  La resistencia a la insulina asociada al exceso de peso puede haber actuado como acelerador de la disfunción de la célula beta pancreática en este niño y condicionar el inusual diagnóstico tan precoz de la diabetes MODY-3.

Caso clínico:

Niño de 6 años y medio que consulta por obesidad. Se encuentra asintomático. En la encuesta nutricional se detectan malos hábitos alimentarios. Refiere hacer ejercicio físico moderado (gimnasia escolar y juegos habituales de su edad). Entre los antecedentes familiares destaca un  embarazo de 39+5 semanas de edad gestacional con diabetes materna en tratamiento insulínico. Cesárea por macrosomía y oligoamnios. Peso de recién nacido: 3.840 g  (P90). Longitud de recién nacido: 50 cm. (P50). Perímetro cefálico de recién nacido: 35 cm. (P50). Período neonatal normal. No enfermedades previas de interés. Como antecedentes familiares presenta unos  padres con sobrepeso. La madre  además padece  diabetes desde los 14 años, clasificada en su inicio erróneamente como tipo 1 y hace unos meses como MODY-3, con confirmación genética. En la exploración física presenta un  peso de 44,100 Kg (>>P97), una talla de 130,5 cm. (P97) y un índice de masa corporal (IMC) de 25,9 Kg/m² (>>P97) ( +4 desviaciones estándar ). La tensión arterial es de 120/80 mmHg. La exploración general es normal, excepto la presencia de obesidad troncular y acantosis nigricans axilar y cervical. Desarrollo genital en estadio de Tanner 1. Exploraciones complementarias: Hemograma y Bioquímica normales. Hormonas tiroideas normales. Colesterol total: 204 mg/dl, HDL-colesterol: 58 mg/dl, LDL-colesterol: 133 mg/dl, Triglicéridos: 66 mg/dl. Hemoglobina glicosilada (HbA1c): 6,5%. Sistemático de orina sin alteraciones. Sobrecarga oral de glucosa (SOG) (Tabla 1): diagnóstica de diabetes.  Anticuerpos anti-glutámico descarboxilasa (anti-GAD),  anti-tirosina fosfatasa 2 (anti-IA2) y  anti-insulina: negativos. Péptido C: 1,2 ng/ml. En el estudio genético se demuestra la mutación V133M en heterocigosis en el gen HNF-1 alfa (mutación de sentido erróneo en el exón 2). Genotipo compatible con diabetes MODY-3. Evolución: se planifica tratamiento higiénico-dietético para pérdida ponderal. A los 8 años, con IMC de 24,3 Kg/m² y HbA1c de 7% se inicia tratamiento con Glibenclamida 2,5 mg/24 horas. Tras 2 meses de tratamiento bien tolerado, presenta un aumento del IMC a 26,4 Kg/m² y un descenso de la HbA1c a 5,6%.

Discusión:

 La expresión clínica de la diabetes MODY-3 tiene una amplia variabilidad inter e intrafamiliar. Normalmente se manifiesta después de la pubertad, sin embargo existen condicionantes genéticos y ambientales que modulan su inicio clínico (10,11). Se presenta el caso de un niño obeso con diagnóstico de MODY-3 a los 6 años y medio. Se analizan las distintas circunstancias que han podido contribuir a un comienzo tan precoz de la diabetes.

En los portadores de mutación en HNF-1alfa heredada por vía materna, la expresión clínica de la diabetes es más precoz y más grave, con mayor probabilidad de requerir insulina. Además, si la diabetes materna se diagnosticó antes del embarazo, la edad de presentación en los descendientes afectados se adelanta hasta 10 años. La exposición fetal intrauterina a la hiperglucemia materna provoca alteración de la masa o la función de las células beta pancreáticas y  modula la penetrancia de las mutaciones HNF-1alfa (11,12). Los portadores de mutación HNF-1 alfa expuestos a hiperglucemia intraútero presentan un mayor peso al nacimiento y un índice de masa corporal más elevado (12,13).

El gen HNF-1alfa comprende 3 dominios funcionales: el N-terminal, que interviene en la dimerización de las proteínas y que incluye el exón 1; otro de unión al ADN que incluye los exones 2 y 3 y el C-terminal, que interviene en la transactivación  e incluye los exones 4-10. Se han identificado más de 150 mutaciones del gen de HNF-1alfa que causan MODY-3. Un tercio de estas mutaciones son deleciones, inserciones o sustituciones de nucleótidos que interrumpen el marco de lectura  creando una proteína aberrante (mutaciones truncadas o truncating mutations). Los otros dos tercios son sustituciones de nucleótidos que modifican un aminoácido crítico de la proteína (mutaciones de sentido erróneo o missense mutations). Las missense mutations predominan en los dominios de dimerización y unión al ADN y las truncating mutations en el de transactivación (14). Hay autores que no han encontrado relación entre el tipo ni la localización de la mutación con la precocidad de la expresión clínica o la gravedad de la diabetes. Postulan que no existe relación entre la gravedad del fenotipo y la naturaleza de la mutación (11,15). Sin embargo, un estudio reciente que incluye 356 pacientes con MODY-3 con 169 diferentes mutaciones del HNF-1alfa, explica parte de la variabilidad en la expresión clínica en función del tipo y la localización de las mutaciones. Las missense mutations localizadas en los exones 1-6 y, más concretamente, aquéllas que ocurren en los dominios de dimerización o unión al ADN se asocian con una menor edad al diagnóstico que las que afectan al dominio de transactivación (14).

Al revisar en nuestro paciente los factores que influyen en un comienzo más precoz de la diabetes observamos la herencia materna, el diagnóstico pregestacional en la madre con exposición a hiperglucemia intraútero y peso elevado al nacimiento. Así mismo, presenta la mutación V133M en el exón 2, tratándose de una mutación de sentido erróneo (missense mutation) en el dominio de unión al ADN, asociada con comienzo clínico a una edad más temprana.

En individuos normoglucémicos portadores de la mutación HNF-1alfa no se ha observado resistencia a la insulina (16). Antes del desarrollo de hiperglucemia presentan glicosuria y aumento de la sensibilidad a la insulina que consigue mantener una normoglucemia a pesar de la reducción de la función de la célula beta (17). Factores exógenos como la obesidad y el sedentarismo afectan a la sensibilidad a la insulina y tienen relevancia en la edad de inicio de la diabetes (11). De hecho, aunque controvertida (18,19), la hipótesis de Wilkin propone que la insulinorresistencia asociada al exceso de peso actuaría como acelerador de la apoptosis y disfunción de la célula beta con la consecuente insulinopenia (7).

En la exploración física de nuestro paciente destaca la obesidad y un signo de insulinorresistencia, la acantosis nigricans. Además de presentar en la SOG cifras diabetógenas, tiene ya a los 6 años y medio una HbA1c de 6,5%, recientemente incluida como criterio diagnóstico de diabetes (20). Como conclusión, aparte de los otros factores mencionados, la resistencia insulínica asociada a la obesidad puede haber desencadenado un inicio tan precoz de la diabetes. La promoción de un estilo de vida saludable, con adecuados hábitos alimentarios y el fomento del ejercicio físico resultan imprescindibles en la prevención de la verdadera epidemia actual  que supone la obesidad  en la población infanto-juvenil.

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