Introducción

La sitosterolemia (o fitosterolemia) es una enfermedad autosómica recesiva del metabolismo de los lípidos que ocasiona una hiperabsorción de esteroles vegetales a nivel intestinal, asociada a una disminución de su eliminación hepática⁽¹⁾.

Se considera una enfermedad extremadamente rara⁽²⁾. Se ha informado de que la incidencia de sitosterolemia es tan baja como <1/1.000.000.

Está causada por variantes patógenas en homocigosis o heterocigosis compuesta en los genes ABCG5 (2p21) y ABCG8 (2p21)⁽³⁾.

La acumulación en diferentes tejidos de esteroles de origen vegetal (sitosterol, campesterol y estigmasterol) se manifiesta clínicamente como xantomas cutáneos y eventos cardiovasculares en edad temprana, y manifestaciones hematológicas características. Los pacientes pediátricos pueden presentar xantomas, artralgias, esplenomegalia y ateroesclerosis precoz⁽⁴⁾.

Mención especial merecen las manifestaciones hematológicas⁽⁵⁾. Se ha concluido que la estomatocitosis/macrotrombocitopenia mediterránea (caracterizada por la presencia de estomatocitos en el frotis sanguíneo y aumento del volumen plaquetario) está causada por un exceso de fitoesteroles en la sangre y en ocasiones puede ser la única manifestación, por lo que la sitosterolemia debe considerarse en el diagnóstico diferencial de todos los pacientes con plaquetas grandes.

El defecto genético consiste en la presencia de alteraciones en homocigosis o heterocigosis compuesta en los genes ABCG5 o ABCG8, que codifican las proteínas esterolina 1 y esterolina 2, respectivamente. Ambas proteínas forman heterodímeros que median en el transporte de esteroles de la dieta a través de la membrana celular del enterocito y a nivel del hepatocito participan en la excreción de esteroles hacia la bilis⁽⁶⁾.

Los sujetos sanos absorben menos del 5% de los esteroles vegetales. A diferencia de ellos, los pacientes afectos pueden absorber entre el 15 y el 60% de los sitosteroles ingeridos⁽⁷⁾, y el sitosterol es la forma predominante en la sangre.

En los últimos años se han descrito pacientes pediátricos con hipercolesterolemia afectos de variantes patógenas heterocigotas, que presentan niveles elevados de sitosteroles en la sangre. Así, se han descrito lactantes con hiperlipidemia inducida por la lactancia materna⁽⁸⁾ que pueden ser portadores de variantes en ABCG5. La dislipidemia en estos pacientes puede resolverse con el destete.

Es muy probable que la forma heterocigota esté infradiagnosticada. Los pacientes con sitosterolemia presentan manifestaciones clínicas (y, con frecuencia, antecedentes familiares) similares a las de hipercolesterolemias monocigotas, lo que confunde la sospecha clínica inicial. Por otro lado, los ensayos utilizados habitualmente en los laboratorios clínicos para determinar en el suero los fitosteroles del colesterol son ineficaces, ya que, estructuralmente, los esteroles vegetales comparten el mismo núcleo anular de escualeno que el colesterol y se diferencian únicamente por la adición en la cadena lateral de un grupo etilo (sitosterol), metilo (campesterol) o un doble enlace (estigmasterol), por lo que se interpretan falsamente como elevación de colesterol.

Para medir la concentración de sitosterol en sangre (fitosterol más abundante) se necesita cromatografía de gases-espectrometría de masas, no disponible en los laboratorios clínicos habituales.

En cuanto al tratamiento de estos pacientes, se ha demostrado que pueden responder de manera óptima a la ezetimiba⁽⁹⁾. El mecanismo de acción de este fármaco es a través del bloqueo del receptor NPC1L1 (Niemann Pick). Al disminuir la absorción de colesterol en el enterocito, los quilomicrones resultantes son menos ricos en colesterol, lo que de manera secundaria produce un efecto en el hepatocito de mayor reciclaje de los receptores de lipoproteínas de baja densidad (LDL) para aumentar la captación de colesterol, lo que produce descenso de los niveles de LDL en la sangre de manera secundaria. En general, se utiliza en los pacientes afectos de hipercolesterolemias primarias, generalmente asociadas a estatinas⁽¹⁰⁾, que, al inhibir la síntesis de colesterol a través de la inhibición competitiva de la hidroximetilglutaril-coenzima A (HMG-CoA) sintetasa, multiplica el efecto hipolipemiante.

En la sitosterolemia, el efecto hipolipemiante se debe al efecto de inhibición de la absorción de esteroles a nivel del enterocito⁽¹¹⁾ y al mejorar de manera secundaria la expresión de receptores de LDL que actúan disminuyendo la concentración de colesterol de LDL en la sangre.

Presentamos el caso de una paciente de 10 años afecta de hipercolesterolemia, portadora de una variante patógena en heterocigosis en el gen ABCG8, que no responde al tratamiento con atorvastatina, pero presenta una respuesta óptima al tratamiento con ezetimiba y dieta restringida en esteroles vegetales.

Enfatizamos la necesidad de un diagnóstico correcto a fin de mejorar la atención a estos pacientes.

Caso clínico

Niña de 10 años y 2 meses, de raza caucásica y de origen español, que consulta por primera vez en endocrinología pediátrica por el hallazgo incidental de elevación de colesterol total y fracción LDL en analítica realizada por dolor abdominal inespecífico periumbilical. No refiere antecedentes patológicos, salvo rinitis en relación con sensibilización al polen de las gramíneas, sin tratamiento de base.

Aporta analítica basal, realizada tras ayuno nocturno de 12 horas: colesterol total: 381 mg/dL; triglicéridos: 57 mg/dL; colesterol de lipoproteínas de alta densidad (HDL): 91 mg/dL; colesterol de LDL: 279 mg/dL; y hemograma, perfil renal y hepático, y iones sin alteraciones.

No refiere antecedentes familiares relacionados. Únicamente tiene un abuelo en tratamiento con estatinas en el contexto de diabetes de tipo 2. No refiere eventos cardiovasculares precoces en la familia. No hay xantomas ni xantelasmas.

Exploración física

Somatometría: Talla, 137 cm (p14, –1,12 desviaciones estándar [DE]); Peso, 27,8 kg (p26, –0,67 DE); Índice de masa corporal: 14,81% (p14, –1,1 DE) (referenciado a estudios españoles de crecimiento de 2010).

Tensión arterial: 80/57 mmHg. Estado puberal correspondiente a estadio Tanner 1. No hay lesiones cutáneas, xantomas ni xantelasmas. Armónica. Auscultación cardiopulmonar rítmica, sin soplos y murmullo vesicular fisiológico. Abdomen blando, depresible, sin hepatomegalia ni esplenomegalia. No hay otros hallazgos relevantes.

Se solicita nuevo control analítico ampliando estudio a apolipoproteínas y lipoproteína a. Se confirman los niveles elevados de colesterol total y LDL; apolipoproteína B, 219 mg/dL (43-119); apolipoproteína A, 178 mg/dL (101-199); y lipoproteína A, 44 mg/dL (0-30).

Aunque no se referían antecedentes familiares, dados los valores analíticos y la ausencia de datos de hipercolesterolemia secundaria a otros procesos patológicos, se solicita estudio genético de genes relacionados con la hipercolesterolemia familiar (panel 13 genes Health in code) en el que no se demuestran variantes patógenas, aunque es portadora de la variante APO E E3/E4 (variante p. Cys130Arg en heterocigosis), que podría contribuir a la hipercolesterolemia poligénica.

Plan terapéutico inicial: recomendaciones dietéticas con dieta baja en grasas de origen animal + atorvastatina 10 mg/día.

En el control postratamiento se demuestra ausencia total de respuesta al tratamiento: colesterol total: 438 mg/dL; triglicéridos: 80 mg/dL; colesterol de HDL: 86 mg/dL; y colesterol de LDL: 336 mg/dL. La función tiroidea es normal.

Se repite la determinación de esteroles vegetales y se evidencia una clara elevación de β-colestanol (25,8 μmol/L [2,2-12,6]) y sitosterol 35,3 μmol/L [hasta 12]).

Ante este resultado se realiza estudio genético de sitosterolemia en el que se detecta la variante patogénica NM_022437.2: c.1476T>A (NP_071882.1: p. Tyr492*) en el exón 10 del gen ABCG8 en heterocigosis.

Se inicia tratamiento con ezetimiba y dieta exenta en esteroles vegetales (Tabla  I).

La analítica de control evidencia drástica disminución del colesterol total, colesterol de LDL y descenso de esteroles en la sangre (Tabla II) en el control realizado a los dos meses de inicio del tratamiento.

Discusión

La sitosterolemia (o fitosterolemia) es una enfermedad genética muy poco frecuente de herencia autosómica recesiva⁽¹⁾.

La primera descripción data de 1974, cuando Bhattacharyya y Connor⁽¹²⁾ describieron dos hermanas con xantomas tendinosos y tuberosos. Demostraron elevación de campesterol, β-sitosterol y estigmasterol en la sangre. En su publicación, proponen que el incremento de su absorción intestinal parece ser el mecanismo patógeno⁽¹³⁾.

Existen trabajos que demuestran una mayor prevalencia de esta entidad en pacientes con hipercolesterolemia. En un estudio⁽¹⁴⁾ en una amplia cohorte de 20.7926 pacientes adultos hipercolesterolémicos se demostró la relación entre ambas entidades, y se encontró que el 0,05% presentaba niveles de β-sitosterol ≥ 15 µg/mL, compatibles con el diagnóstico de sitosterolemia.

Hallazgos similares se pudieron demostrar en la población pediátrica con hipercolesterolemia⁽¹⁵⁾: los niveles de sitosterol y campesterol aumentaron significativamente en los niños hipercolesterolémicos (media de 22 ± 45,9 μmol/L para el sitosterol y 26 ± 32,8 μmol/L para el campesterol) en comparación con los niños normocolesterolémicos (media de 12,1 ± 4,9 μmol/L para el sitosterol y 14,8 ± 6,7 μmol/L para el campesterol).

Por lo tanto, este diagnóstico debe considerarse también en pacientes pediátricos con hipercolesterolemia. Nuestra paciente presenta niveles muy elevados de colesterol total y colesterol de LDL en el suero, pero no refería antecedentes familiares compatibles con hipercolesterolemia familiar, por lo que se sospechó inicialmente la presencia de interferencia por sitosteroles.

Los valores de referencia no están bien establecidos en los niños. Se ha descrito que el sitosterol y el colestanol disminuyen significativamente con la edad⁽¹⁶⁾, mientras que el campesterol aumenta con la edad y no se observan diferencias relacionadas con el sexo.

En los pacientes afectos de sitosterolemia autosómica recesiva se encuentran niveles muy elevados de sitosteroles. En general, alrededor de 30 veces por encima de los valores encontrados en sujetos sanos. En nuestra paciente, los niveles encontrados son más bajos que los descritos en la sitosterolemia recesiva. Hay que tener en cuenta que nuestra paciente tiene 10 años y es portadora heterocigota. Inicialmente, los valores encontrados no se consideraron patológicos, al ser más bajos que los descritos en la bibliografía en las formas homocigotas.

Las manifestaciones clínicas de los pacientes pediátricos incluyeron xantomas, trastornos hematológicos, artralgia, esplenomegalia y ateroesclerosis. Los pacientes adultos presentaron síntomas como ateroesclerosis, xantomas, artralgia, esplenomegalia y trastornos hematológicos, que pueden aparecer en cualquier momento de la evolución y pueden no estar presentes. Nuestro caso no presenta en el momento del diagnóstico ninguno de estos síntomas, salvo dolor abdominal, que mejoró tras el tratamiento.

En ocasiones, la elevación del colesterol en la sangre es patente y pacientes con hipercolesterolemia y plaquetas grandes son subsidiarios de medir fitosteroles en sangre para descartar la presencia de sitosterolemia asociada, sobre todo en los que las estatinas sean poco o nada eficaces. De este modo, la ausencia de respuesta a la estatina en nuestra paciente fue uno de los indicadores que fue determinante en la sospecha clínica de esta entidad.

Así, si bien la sitosterolemia es una enfermedad rara, un estudio reciente ha informado de que la incidencia de mutación de pérdida de función en el gen ABCG5 o ABCG8 es bastante habitual, incluso en 1 de cada 220 individuos, y sugiere que se deben examinar los niveles séricos de esteroles vegetales y considerar el tratamiento con ezetimiba en pacientes con hipercolesterolemia resistentes a los inhibidores de la HMG-CoA reductasa⁽¹⁷⁾.

La variante detectada en nuestra paciente fue descrita por primera vez por Hansel et al en una paciente de origen francés portadora heterocigota compuesta para esta variante y otra variante en el mismo gen⁽¹⁸⁾. Se ha descrito también en otros pacientes⁽¹⁸⁾ con enfermedad cardiovascular precoz (infarto cardíaco, arterioesclerosis e infartos cerebrales), y xantomas y xantelasmas. En todas estas familias, la variante aparecía en homocigosis o heterocigosis compuesta, como corresponde al carácter autosómico recesivo de esta entidad clínica. En otro estudio se encontró esta variante al analizar a pacientes con hipercolesterolemia, sin antecedentes familiares sugestivos de patología familiar⁽¹⁹⁾, como es nuestro caso.

En nuestra paciente, el tratamiento con ezetimiba produjo un descenso óptimo de los niveles de colesterol total y de LDL, a diferencia del tratamiento con estatina, ya que la atorvastatina no ejerce ningún efecto sobre la absorción de fitosteroles. Por otro lado, el mecanismo de acción de las estatinas, a través de la inhibición competitiva de la enzima HMG-CoA reductasa, únicamente mejora los niveles de colesterol en los pacientes que presentan, además, hipercolesterolemia. En nuestro caso, fue inefectiva.

Se ha demostrado que la dieta baja en esteroles contribuye, en gran medida, a la mejoría en el control de los niveles de fitosteroles en pacientes afectos.

Conclusiones

Es necesario ampliar el estudio en los pacientes con hipercolesterolemia que no responden de manera adecuada al tratamiento con estatinas.

Posiblemente, la prevalencia de fitosterolemia como rasgo heterocigoto sea mucho más prevalente que lo que sugiere la biblografía.

Se necesitan más estudios a fin de valorar el riesgo cardiovascular de los pacientes heterocigotos para defectos en ABCG5/ABCG8.

El tratamiento con ezetimiba y dieta baja en fitoesteroles es eficaz para reducir el colesterol total y de LDL en los pacientes portadores de variantes patógenas en heterocigosis en el gen ABCG8.

Conflictos de intereses

Los autores declaran no tener conflictos de intereses potenciales.

^©Sociedad Española de Endocrinología Pediátrica (https://www.seep.es). Publicado por Pulso ediciones, S.L. (https://www.pulso.com).

Artículo Open Access bajo licencia CCBY-NC-ND (http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/).

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