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| Rev Esp Endocrinol Pediatr 2023;14(2):58-64 | Doi. 10.3266/RevEspEndocrinolPediatr.pre2023.Dec.857 | |||||||||
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| Hipercalcemia hipocalciúrica familiar de tipo 1. Nueva mutación en el gen del receptor sensible al calcio | |||||||||
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| Familial hypocalciuric hypercalcemia type 1. A new mutation of the gene for the calcium-sensing receptor | |||||||||
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| Sent for review: 26 Nov. 2023 | Accepted: 10 Dec. 2023 | Published: 31 Jan. 2024 | |||||||||
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| Nerea López Andrés1, MarÃa Pilar Sevilla Ramos1, Jesús González de Buitrago Amigo2 | |||||||||
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| 1 EndocrinologÃÂa Pediátrica.Servicio de PediatrÃa. Hospital Universitario Guadalajara. Guadalajara, Guadalajara (España) 2 EndocrinologÃÂa Pediátrica.Servicio de PediatrÃa. Hospital San Pedro de Alcántara de Cáceres. Cáceres, Extremadura (España) | |||||||||
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| Correspondence:Nerea López Andrés, EndocrinologÃÂa Pediátrica.Servicio de PediatrÃa, Hospital Universitario Guadalajara, C/Donante de sangre, s/n, 19002, Guadalajara, Guadalajara, España E-mail: nereal@sescam.jccm.es | |||||||||
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 Tabla | |||||||||
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| Figura | |||||||||
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Introducción La hipercalcemia hipocalciúrica familiar (HHF) es un trastorno poco frecuente de herencia autosómica dominante, genéticamente heterogéneo, que está causado por mutaciones en heterocigosis en el gen que codifica para el receptor sensible al calcio (CaSR) y sus proteínas señalizadoras, lo que da lugar a una sensibilidad disminuida a la calcemia circulante(1-4). Se estima una prevalencia de 1/10.000-1/100.000(3,5), aunque podría tratarse de un proceso poco detectado por su curso benigno o mal diagnosticado por su similitud con el hiperparatiroidismo primario (HPP)(3). No hay diferencia en la distribución por sexos(6). El CaSR desempeña un papel importante en la homeostasis del calcio y se expresa fundamentalmente en las glándulas paratiroideas, riñones y huesos(5,7). En condiciones normales, el incremento de las concentraciones plasmáticas del calcio iónico extracelular activa la proteína CaSR situada en la membrana de las células paratiroideas, y activa señales intracelulares que inhiben la síntesis y secreción de hormona paratiroidea (PTH), de forma que se reduce la reabsorción tubular renal del calcio filtrado, la absorción intestinal de calcio y la actividad de reabsorción ósea en el tejido óseo(1,2). A nivel renal, se inhibe el transporte activo de Na+ - K+ - 2Cl–, así como la bomba Na+ - K+, lo que disminuye la diferencia de potencial transepitelial y disminuye la reabsorción pasiva de calcio(8-10). Por tanto, se consigue una rápida normalización de las concentraciones plasmáticas de calcio (Figura). En la mayoría de las ocasiones, la HHF está causada por mutaciones en el gen que codifica para CaSR, que produce una síntesis defectuosa de dicho receptor y una disminución de su sensibilidad al calcio. Como consecuencia, disminuye la capacidad de las células paratiroideas para detectar la concentración extracelular real de calcio, por lo que aumenta la producción de PTH para mantener unas cifras de calcemia superiores a las normales. A nivel renal, se produce mayor reabsorción de calcio y magnesio, lo que da lugar a hipercalcemia con hipocalciuria y, frecuentemente, hipermagnesemia(1,7). La HHF se debe a la herencia en heterocigosis de un alelo mutado, que produce un cuadro clínico de curso benigno, asintomático u oligosintomático, que se diagnostica de forma incidental o al realizar el cribado de familiares afectados. Se caracteriza por hipercalcemia leve o moderada no progresiva y persistente, hipermagnesemia leve, y niveles de PTH y excreción urinaria de calcio no concordantes con la hipercalcemia: PTH normal o levemente elevada y excreción urinaria de calcio disminuida. La herencia en homocigosis o heterocigosis compuesta de dos alelos mutados del gen CaSR produce un cuadro de mayor intensidad, consistente en hiperparatiroidismo neonatal grave, con niveles de calcio y PTH muy elevados, que puede provocar daños graves en los órganos diana (desmineralización ósea importante, hipotonía, retraso del crecimiento) e incluso amenaza la vida del neonato(2,4,11-13). Se han descrito tres subtipos de HHF según la localización de la alteración genética. La penetrancia es casi completa con un patrón de herencia autosómico dominante, aunque hay nuevas mutaciones en el 15-30% de los casos(5). La mayoría de las mutaciones se producen en el gen CaSR y producen un cambio en un único aminoácido que altera la función del receptor(9):
En la HHF de tipo 1 y de tipo 2, los síntomas de hipercalcemia están, por lo general, ausentes a lo largo de la vida, por lo que la edad del diagnóstico es variable. En la edad adulta pueden presentar pancreatitis y condrocalcinosis. En general, tienen buen pronóstico y la expectativa de vida es normal. No suelen requerir tratamiento(1,3,5,7,13).
La HHF, en los casos en los que no se descubre mutación, está raramente causada por autoanticuerpos contra CaSR(3), y debe sospecharse en caso de antecedentes familiares de enfermedades autoinmunes(3,5,6,8,9). A continuación se presenta el caso clínico de una familia en la que dos miembros presentan HHF de tipo 1. Pacientes y métodos Motivo de consulta Niño de 12 años y 4 meses que es remitido por su pediatra a consulta de endocrinología pediátrica por detección de leve hipercalcemia en una analítica realizada por talla baja. No presenta otra clínica asociada. Antecedentes personales Nacido de embarazo controlado de curso normal, parto vaginal a término con peso y longitud en el nacimiento normales. Las pruebas metabólicas fueron normales. Lactancia artificial con alimentación complementaria bien reglada y vacunación correcta. El paciente ingresó con 1 mes por cuadro febril sin presentar complicaciones. Recibe seguimiento en cardiología pediátrica por comunicación interventricular muscular cerrada de forma espontánea. No recibe tratamiento farmacológico. No presenta otros antecedentes medicoquirúrgicos de interés. Antecedentes familiares Madre con talla de 156 cm (p9; desviación estándar: –1,36). Presentó menarquia a los 12 años y medio. Sana. Padre con talla de 170 cm (p13; desviación estándar: –1,16) y pubertad normal. Seguimiento previo en medicina interna con diagnóstico de hipercalcemia hipocalciúrica sin realización de estudio genético (Tabla). Padres no consanguíneos. Talla diana: 169,5 ± 5 cm (p11; desviación estándar: –1,24). Hermana nacida en 2005 sana. Refieren antecedentes de patología tiroidea en la rama paterna, sin otros antecedentes familiares de tipo endocrinológico. Exploración física En la primera revisión en consulta con 12 años y 4 meses presenta la siguiente antropometría: peso: 43,2 kg (p34, desviación estándar: -0,43), talla: 146 cm (p15, desviación estándar: -1,06) e índice de masa corporal: 20,27% (p51, desviación estándar: +0,05). El pronóstico de talla adulta por el método Bayley-Pinneau (con edad ósea de 13 años) es de 166,7 ± 5 cm. El fenotipo es normal sin tiroides palpable. La auscultación cardiaca es rítmica sin soplos; la auscultación pulmonar presenta buena ventilación bilateral sin ruidos sobreañadidos; el abdomen, blando y depresible, no doloroso en la palpación; la exploración neurológica es normal. Presenta un estadio puberal de Tanner II. Exploraciones complementarias En la analítica realizada por su pediatra para estudio del crecimiento presenta elevación del calcio total: 11,4 mg/dL (8,8-10,8) y del calcio corregido por albúmina: 11,1 mg/dL (8,5-10,5); elevación de la PTH: 160,8 pg/mL (15-68,3); así como disminución de la 25-hidroxivitamina D: 13 ng/mL (20-50). Se realiza edad ósea, que es de 13 años, para una edad cronológica de 12 años y 2 meses. Se completa el estudio con ecografía de tiroides, paratiroides y abdominal (normales), electrocardiograma (normal) y determinación del índice calcio/ creatinina en la orina, con valor < 0,02, por tanto, compatible con hipercalcemia hipocalciúrica. Estudio genético Dada la detección de hipercalcemia hipocalciúrica en el paciente y el antecedente familiar de su padre, se realiza estudio genético de HHF (genes CaSR, GNA11 y AP2S1 por secuenciación masiva), identificando la presencia en heterocigosis de una variante patógena en el gen CASR c.878G>A; p. Trp293Ter, que consiste en un cambio nonsense que da lugar a una proteína truncada y que no se encuentra descrito en las bases de datos clínicas ni en la bibliografía hasta la fecha actual. Sin embargo, la variante c.879G>A; p.Trp293Ter, que produciría el mismo efecto en la proteína, sí está descrita en la base de mutaciones Human Gene Mutation Database, clasificada como patógena asociada a hipercalcemia hipocalciúrica(16). Se realiza un estudio genético al padre, que presenta la misma variante patógena en el gen CaSR. Evolución clínica No presenta síntomas, con desarrollo pondoestatural adecuado. Se realizan controles analíticos de sangre y orina seriados, y presenta un valor máximo de calcio total plasmático de 11,4 mg/dL y corregido por proteínas de 11,1 mg/dL, y PTH máxima de 397,1 pg/mL, y se detecta deficiencia de vitamina D, por lo que se añade tratamiento con 600 UI de vitamina D diaria, que precisa aumentar a 800 UI/ día. El índice calcio/creatinina en la orina se mantiene en < 0,02 (Tabla). Discusión La hipercalcemia se define como concentraciones de calcio sérico superiores a 10,5-11 mg/dL o de calcio iónico libre superiores a 1,35 mmol/L. Su incidencia en niños es desconocida, pero es menos frecuente que en adultos(1). La causa más frecuente de hipercalcemia en la infancia es el HPP, mientras que la HHF representa el 2% de los casos de hipercalcemia(9). La HHF debe considerarse en individuos que presentan hipercalcemia persistente asintomática asociada a hipocalciuria(7,10,14). La sospecha diagnóstica se fundamenta en los siguientes criterios(3):
El diagnóstico de confirmación se realiza con el estudio genético(3,6,17). La asociación de hipercalcemia con hipocalciuria (índice calcio/creatinina ≤ 0,02) (6,7,18) o la presencia de algún miembro afecto en la familia es suficiente para sospecharla y realizar su confirmación diagnóstica mediante estudio genético(9,10). Además, puede ser útil para distinguir la HHF de otras causas de hipercalcemia, como el HPP en casos dudosos(8,14-16,19). Es importante realizar un correcto diagnóstico diferencial entre el HPP y la HHF, ya que ésta es una patología benigna que no precisa tratamiento médico o quirúrgico en la mayoría de los casos, a diferencia del HPP, cuyo tratamiento es quirúrgico(10,11,13,14,19-21). No obstante, se ha llegado a describir una tasa de paratiroidectomías innecesarias superior al 20% en la HHF(7). Para distinguir ambas entidades hay que considerar los hallazgos de laboratorio y los antecedentes familiares del paciente(19). El parámetro de mayor utilidad para discriminar HPP e HHF es la excreción urinaria de calcio(7,18,21): un índice calcio/creatinina > 0,02 es sugestivo de HPP y < 0,01 es sugestivo de HHF(9). Aproximadamente el 80% de los pacientes con HHF tiene cociente calcio/creatinina < 0,01, mientras que un porcentaje similar o mayor en los pacientes con HPP tiene determinaciones por encima de este valor; sin embargo, el índice calcio/ creatinina puede ser < 0,01 aproximadamente en el 20% de los pacientes con HPP, particularmente si se asocia con deficiencia de vitamina D(14,21). Por tanto, puede resultar difícil diferenciar ambas entidades únicamente por la excreción urinaria de calcio, y se precisa un estudio genético para el correcto diagnóstico de HHF(18,21). Respecto al tratamiento médico, fármacos como los bisfosfonatos y el cinacalcet se han utilizado en los últimos años, principalmente en casos de hiperparatiroidismo neonatal grave o en un intento de disminuir la hipercalcemia previamente a la cirugía en pacientes con HPP(12). El cinacalcet es un calciomimético con actividad moduladora sobre el CaSR, que aumenta su sensibilidad al calcio iónico extracelular, y consigue de esta forma reducir la secreción de PTH. Su uso en pediatría sólo está aprobado en Europa para niños mayores de 3 años con hiperparatiroidismo secundario a insuficiencia renal crónica en diálisis que no esté controlado con tratamiento habitual. No obstante, se ha comunicado su efectividad en pacientes con hiperparatiroidismo neonatal grave, portadores de adenomas múltiples de paratiroides y formas sintomáticas de HHF, pero no existe suficiente evidencia en pediatría para recomendar su empleo de forma rutinaria(2,12,22). Por otra parte, hay que destacar que el déficit de vitamina D aumenta la síntesis y secreción de PTH, por lo que se debe evitar su insuficiencia en estos pacientes. La suplementación con vitamina D es necesaria y segura, y se ha demostrado que concentraciones medias de calcidiol (entre 30 y 50 ng/mL) mantienen la calcemia y la calciuria estables(8,12). En la HHF, la paratiroidectomía no está indicada, salvo en pacientes homocigotos, los que presentan concentraciones de calcio en suero > 14 mg/dL o los que tienen gravedad clínica o pancreatitis recidivante, en los cuales la paratiroidectomía total puede resultar beneficiosa(5,9,18-20). Una vez diagnosticada HHF a un paciente, se recomienda el cribado familiar para evitar cirugías innecesarias(6,19,20). Por otra parte, resulta de interés identificar a embarazadas con HHF, ya que una marcada hipercalcemia durante el desarrollo fetal puede inhibir la secreción endógena de PTH en el neonato, con riesgo de desarrollar hipocalcemia grave al nacer. Además, en recién nacidos en los que ambos padres presentan HHF, existe el riesgo de que se hereden los dos alelos afectos, y el 25% de los casos presenta hiperparatiroidismo neonatal grave(9,19). En conclusión, es importante diagnosticar a los pacientes afectos de HHF para evitar estudios diagnósticos y terapéuticos innecesarios, sobre todo por el buen pronóstico y la ausencia de comorbilidad asociada. El diagnóstico de confirmación se realiza mediante estudio genético, como en el caso presentado, en el que se ha encontrado una nueva variante patógena no descrita previamente. Conflictos de intereses Los autores declaran no tener conflictos de intereses potenciales. ©Sociedad Española de Endocrinología Pediátrica (https://www.seep.es). Publicado por Pulso ediciones, S.L. (https://www.pulso.com). Artículo Open Access bajo licencia CCBY-NC-ND (http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/). | |||||||||
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