Introducción

Describimos el caso clínico de una lactante de 11 meses, con antecedente de PEG, que es remitida por alteración del perfil tiroideo en contexto de diarrea crónica e infecciones de repetición. En contexto de sepsis se diagnostica insuficiencia suprarrenal secundaria a hipoplasia suprarrenal. Dada la evolución auxológica, y ante la normalidad de los estudios complementarios, inicia tratamiento con GH a los 4 años, con respuesta subóptima y retirada a los 2 años desde su inicio. Tras la inclusión en el exoma se formaliza el diagnóstico: síndrome MIRAGE, que aúna las patologías originales que presentaba nuestra paciente.

1.  Motivo de consulta

Interconsultada desde el servicio de gastroenterología por alteración en el perfil de hormonas tiroideas (patrón compatible con hipotiroidismo central) en paciente en estudio por diarrea crónica e infecciones de repetición. Como antecedente, presenta talla baja desde el nacimiento (PEG). Sin aparente sintomatología de hipotiroidismo.

2.  Antecedentes familiares

Madre de 31 años, sana. GAV: 2-0-2. Talla: 155 cm. Menarquia a los 12 años.

Padre de 34 años, sano. Talla: 178 cm. Desarrollo tardío. Hermano de 2 años, sano.

3.  Antecedentes personales

Embarazo controlado. Cesárea programada por CIR y oligoamnios severo a las 37 semanas. PEG asimétrica.

Antropometría neonatal: peso, 1.660 g (–2,76 DE); longitud, 43 cm (–2,46 DE); y perímetro cefálico, 33 cm (p41, –0,25 DE). Apgar 9/10.

Ingresó el primer mes de vida en neonatología de su hospital de origen con diagnósticos de hipoglucemia neo- natal transitoria, microcalcificaciones cerebrales en ganglios de la base (fondo de ojo y estudio de CMV normal) y dificultad respiratoria que precisó soporte con CPAP, infección por VRS y neumopatía persistente. Se remitió a la paciente a nuestro centro por neumopatía persistente y fallo de medro con diarrea crónica.

En nuestro centro se diagnostica de neumopatía por ERGE tras descartar fibrosis quística (tránsito intestinal y fibrobroncoscopia compatible). Además, se añade diarrea por rotavirus, candidiasis del pañal y foramen oval permeable.

Posteriormente tiene ingresos de repetición en el hospital de origen por infecciones respiratorias, con estudio inmunológico normal.

En el momento de la derivación presenta retraso del desarrollo psicomotor; con 11 meses tiene sostén cefálico, pero aún no ha logrado estabilidad con la sedestación.

4.  Exploración física

Antropometría: peso, 5,3 kg (–4,1 DE); longitud, 52 cm (–9 DE); e IMC, 19,6 kg/m2 (p89, +1,25 DE).

Buen estado general. Cara triangular (Figura 1). Distrófica. Sin estigmas cutáneos de interés. Cabeza/cuello normoconfigurados. No hay bocio. ACP: MVB, sin ruidos ni distrés. No hay soplos. Abdomen blando, depresible. Sin masas ni megalias. Desarrollo puberal: Tanner I.

5.  Exploraciones complementarias

Inicialmente se realiza seguimiento con perfiles tiroideos seriados que muestran un patrón de hipotiroidismo central con T₄L baja (Tabla 1). Se realiza ecografía tiroidea, que es normal, y RM cerebral con retraso de la mielinización para la edad en la cápsula interna y la externa, con la hipófisis sin evidencia de alteraciones. Se realiza un estudio basal de talla baja, incluyendo cariotipo, que es normal.

Evolutivamente, en procesos de infección que terminan en sepsis, se objetiva hiperpigmentación en relación con cifras de ACTH anormalmente altas (837 y 215,9 pg/mL) para cortisolemias ‘normales’, aunque inadecuadas al estado de sepsis (14,8 y 25,4 μg/dL). Integridad del eje mineralocorticoide e iones.

Se completa estudio con test de hipoglucemia insulínica (glucosa, 27 mg/dL); ACTH, 1.442 pg/mL; cortisol basal, 10,3 μg/dL→ pico 21,9 μg/dL y GH que sube a 10 ng/mL; y test de ACTH con cortisol basal 8 μg/dL→ pico 15,7 μg/dL. Llaman nuevamente la atención las cifras elevadas de ACTH y cortisolemia con pico parcial en el test de ACTH.

Por ello, con diagnóstico de insuficiencia suprarrenal primaria, se solicitan anticuerpos antisuprarrenales, que son negativos, ácidos grasos de cadena larga, que son normales, y ecografía y posterior RM abdominal con imágenes compatibles con glándulas suprarrenales hipoplásicas-atróficas.

Ampliando el estudio etiológico se investiga la posibilidad de síndrome de resistencia a ACTH/déficit familiar de glucocorticoides, y los genes mayoritarios (MC2R y MRAP) son negativos; así como el síndrome IMAGe (Intrauterine growth retardation, Metaphyseal displasia, Adrenal hipoplasia, Genital anomalies), con serie ósea con hallazgos inespecíficos y gen CDKN1c (11p15) negativo.

Otros estudios centrados en la talla baja incluyeron cariotipo, Silver-Russell, panel de displasias esqueléti- cas y panel clínico (1500 genes), y fueron negativos.

Finalmente, fue la secuenciación masiva del exoma del trío la que detectó dos variantes de novo en el gen SAMD9: la variante c.3211T>A; p.(Leu1071Met), probablemente patógena, y la variante c.4586G>A; p.(Arg1529his), de significado clínico incierto, correspondientes al síndrome MIRAGE, acrónimo que agrupa las manifestaciones de Mielodisplasia, Infecciones de repetición, Restricción del crecimiento, hipopla- sia Adrenal, afectación Genital y Enteropatía, que encajan con el cuadro clínico de nuestra paciente.

6.  Aproximación diagnóstica

En resumen, la paciente originalmente fue remitida por un patrón de hipotiroidismo central, en contexto de talla baja secundaria a PEG, sumados a diarrea y neumopatía por ERGE. Las infecciones de repetición llevaron al diagnóstico de insuficiencia suprarrenal primaria por hipoplasia suprarrenal. Tras los múltiples exámenes complementarios, fue el exoma el que concluyó el síndrome MIRAGE.

7.  Aproximación terapéutica

Tratamiento farmacológico previo: oxígeno domiciliario nocturno, omeprazol y loperamida.

Siguiendo los diagnósticos que hemos mencionado, la paciente recibió tres tratamientos por nuestra parte:

• Tratamiento 1: se inició tratamiento con levotiroxina 12,5 μg/día a los 11 meses de vida, realizando ajustes según perfil tiroideo.

• Tratamiento 2: se inició tratamiento con hidrocortisona 10 mg/m2/día a los 18 meses de vida, mantenido hasta la fecha, con mejoría de los procesos infecciosos.

• Tratamiento 3: dadas la negatividad de los resultados genéticos y la evolución auxológica, se solicita tratamiento con r-hGH (Figura 2) bajo indicación de PEG a los 4 años con respuesta límite durante el 1.er año (Δ+0,65 DE) y estancamiento posterior, por lo que se retira a los 2 años tras su inicio.

8.  Seguimiento de la evolución

En relación con otros riesgos descritos en la bibliografía, las citopenias y la mielodisplasia suelen presentarse de forma temprana, sobre todo la plaquetopenia y, en mujeres, se han descrito ovarios disgenéticos o hipoplásicos. Actualmente nuestra paciente está pendiente de biopsia de médula ósea, aunque la fórmula sanguínea periférica es normal hasta la fecha, y se realizó ecografía pélvica sin lograrse identificar ovarios, por lo que posteriormente se solicitó una resonancia magnética nuclear en la que se identificó un útero de morfología prepuberal normal, junto con dos posibles imágenes sugestivas de pequeños ovarios. Se vigilará la función ovárica evolutivamente.

Comentarios

Presentamos un caso de talla baja con antecedente de PEG y múltiples comorbilidades. El diagnóstico de hipoplasia suprarrenal planteó la posibilidad del síndrome IMAGe (crecimiento Intrauterino restringido, displasia Metafisaria, hipoplasia Adrenal congénita y anomalías Genitourinarias –varones-), aunque lamentablemente la serie ósea no fue informativa y el estudio genético no lo confirmó.

Sin embargo, el cuadro de nuestra paciente, el síndrome MIRAGE, como mencionamos anteriormente, agrupa un mayor espectro clínico, incluyendo además enteropatía e infecciones de repetición, ambas presentes en nuestro caso. Se debe a mutaciones activadoras en SAMD9, en el cromosoma 7q, gen represor del crecimiento y de la proliferación celular. Es una patología poco frecuente (unos 40 casos notificados), con una expresión fenotípica variable. La identificación de la insuficiencia suprarrenal es importante y muy frecuente, ya que suce- de en el 94% de los pacientes descritos.

El manejo de estos pacientes debe ser multidisciplinar y dirigido a los problemas presentes en su evolución. Por último, hay pocas publicaciones en relación con la afectación del crecimiento que presentan estos pacien- tes en términos de talla final, así como su respuesta al tratamiento con GH, si bien la posibilidad de mielodisplasia limitará esta cuestión.

El caso que aportamos es un caso complejo, con diferentes comorbilidades y poco frecuente. El diagnóstico genético del síndrome MIRAGE fue tardío en su evolución, mediado por la reciente aparición de nuevas técnicas de diagnóstico molecular, como es el exoma. Así, con los conocimientos actuales, hemos de poner especial interés en el diagnóstico de los pacientes con antecedente de PEG y otras patologías a la hora de su inclusión para tratamiento con r-hGH. A medida que aparezcan nuevos casos publicados del síndrome MIRAGE, será posible dilucidar la evolución del crecimiento de nuestro caso, así como el pronóstico del resto de patologías.

Conflictos de intereses

Los autores declaran no tener conflictos de intereses potenciales.

©Sociedad Española de Endocrinología Pediátrica (https://www.seep.es). Publicado por Evidenze Health España, S.L.U. (https://www.evidenze.com).

Artículo Open Access bajo licencia CCBY-NC-ND (http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/).

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