Introducción      

El cáncer diferenciado de tiroides (CDT) en la edad pediátrica (CDTP), en menores de 18 años, presenta una prevalencia muy inferior a la del adulto. Su supervivencia es muy alta, superior al 98-99% a los 5 años, lo que lo diferencia del CDT en el adulto. Sin embargo, se asocia con un mayor riesgo de afectación ganglionar (entre un 50 y un 70% de los casos), y de metástasis pulmonares (hasta en un 30% de los pacientes). En la última década se avanzado mucho en el conocimiento sobre la biología del CDT en esta etapa, gracias a nuevos datos que tenemos a través de la genética molecular. Se está describiendo cómo las alteraciones somáticas observadas en los niños en el CDT difieren del CDT en adulto; como ejemplo, la mutación en BRAF-V600, que es la alteración más frecuente el adulto, solo se encuentra en un 30% de las series pediátricas, y las fusiones/reordenamientos en RET/NKTS son las alteraciones predominantes; también se han descrito con más frecuencia que en el adulto alteraciones somáticas y germinales en DICER o PTEN en las series pediátricas. 

Probablemente, en el CDTP, no podemos hacer recomendaciones por edad simplemente, dado que hay CDT en adolescentes que se comportan con una biología propia del CDT pediátrico y otros casos que se comportan de forma similar al CDT del adulto.

En cuanto a las guías internacionales para el tratamiento del CDT, actualmente disponemos de recomendaciones específicas en pediatria, a diferencia de las primeras guías publicadas en 2006-2009 por la American Thyroid Association (ATA), en las que únicamente se hacía una breve recomendación para la edad pediátrica, considerando a todos los pacientes menores de 15 años como pacientes de alto riesgo para la actitud terapéutica. El aumento del conocimiento en el CDTP llevó a publicar por primera vez unas guías centradas en los menores de 18 años por la ATA en 2015. Posteriormente se han publicado sucesivas guías nacionales e internacionales, como la de la European Thyroid Association (ETA) en 2022, las de la British Thyroid Association en 2022 y las Netherlands recommendations en 2020. En dichas guías, los mismos autores puntualizan que muchas de las recomendaciones que se realizan son opiniones de expertos, dado que no pueden estar basadas en datos científicos con alta evidencia, debido a la limitación de que las cohortes publicadas en el paciente pediátrico son escasas y con un número de pacientes reducido por su baja prevalencia. Es importante también remarcar que encontramos entre las diferentes guías publicadas muy recientemente discrepancias en algunas recomendaciones, y probablemente ello se debe a que dichas recomendaciones están basadas en opiniones de expertos y no siempre basándose en datos científicos probados. Por ello, precisaremos trabajos prospectivos y colaborativos internacionales que nos permitan tener datos de un mayor número de pacientes a largo plazo.

Actualización en pruebas de imagen en el cáncer diferenciado de tiroides pediátrico

La ecografía sigue siendo el mejor método diagnóstico para describir las características de un nódulo tiroideo, así como las adenopatías sospechosas. En los últimos años se ha propuesto para el CDT del adulto, por el American College of Radiology, una estratificación que nos permite categorizar el riesgo de estar ante un nódulo maligno o de alto riesgo y recomendar la realización de una punción-aspiración con aguja fina (PAAF). Este algoritmo tiene cinco categorías en el Thyroid Imaging Reporting and Data System (TIRADS); según la puntuación obtenida se asocia a mayor riesgo de malignidad y se aconseja realizar una PAAF. Esta clasificación permite en adultos disminuir el número de PAAF innecesarias, pero también se pierde sensibilidad. Hay que mencionar que este sistema no se ha establecido de forma firme que sea igual de sensible y específico si lo aplicamos en población pediátrica. Posteriormente ha surgido otras propuestas, como EURO-TIRADS (European Thyroid Association), cuya diferencia es que priorizan las características del nódulo sobre el tamaño, por lo que en nódulos con características de riesgo, como bordes irregulares, microcalcificaciones sospechosas, aumento vascularización, etc., se puntúa como alto riesgo y se indicaría una PAAF en tamaños de nódulos inferiores. En los niños hemos de considerar las características sobre el tamaño, dado que el tamaño de la tiroides cambia con la edad. Este último modelo se asemeja más a una propuesta que se ha hecho posteriormente específicamente pediátrica, aunque precisamos más estudios para confirmar la sensibilidad y especifidad de estos en población infanto-juvenil (Tabla 1).

Actualización en anatomía patológica

En el año 2022 se publicó la nueva guía de la Organización Mundial de la Salud para tumores endocrinos (5.ª edición). Como nuevo concepto, la estirpe celular y la biología molecular guían la clasificación de cánceres de tiroides y cuello. En esta nueva guía se categoriza a los tumores de tiroides que se consideran derivados de células foliculares, dividiéndolos en tres categorías: benignos, de bajo riesgo y malignos; y se introduce el concepto de alto grado. Asimismo, se incorpora la genética molecular en dichas clasificaciones y se sustituye el término variante por subtipo para diferenciarlo de las variantes genéticas.

En las formas benignas, el conocido como bocio multinodular, hiperplasia nodular o nódulo coloide como ejemplos, se sustituye por enfermedad folicular nodular benigna, con fenotipo RAS like. La neoplasia no invasiva folicular con cambios nucleares papilares se considera una neoplasia de bajo riesgo junto con los tumores con potencial de malignidad incierto tipo RAS like, al igual que tumores tiroides de potencial de malignidad incierto y tumor trabecular hializante. El microcarcinoma papilar deja de ser un subtipo de CDT.

Las formas malignas se dividen en: carcinoma folicular (RAS-like), carcinoma papilar (BRAF-v 600-like), tumor folicular invasivo variante papilar y tumor oncocítico; y las formas malignas de alto grado en: carcinoma folicular de alto grado, carcinoma diferenciado de alto grado, carcinoma tiroideo pobremente diferenciado y carcinoma derivado de células foliculares de alto grado (necrosis y/o mitosis mayor de 5 mm²).

Novedades en la aplicación de estudios genéticos en la práctica clínica

La introducción de la genética en la valoración del CDTP nos ayudará probablemente a entender la biología del CDT en los niños y es de indudable interés. En las series publicadas recientemente, se ha demostrado cómo las mutaciones puntuales en BRAF y RAS son mucho menos frecuentes que en el adulto, y las fusiones/reordenamientos en RET/RAS son mucho más frecuentes en los niños, lo que podría explicar su comportamiento diferente. Aunque es de gran interés en el ámbito de la investigación, las últimas guías ATA 2015 y ETA 2022 no recomiendan la realización de test moleculares en la práctica clínica de rutina, dado que, a diferencia de en los adultos, en los nódulos con citologías indeterminadas, el riesgo de malignidad se sitúa en más del 30% en el CDTP. Existe, sin embargo, otro punto de interés para su aplicación en la práctica clínica, que será su implicación en las terapias dirigidas, que recientemente se han aprobado en niños > 12 años y son de gran interés para pacientes con enfermedad extensa y resistentes al yodo.

Actualización en el tratamiento del cáncer diferenciado de tiroides en la edad pediátrica

Las diferentes guías publicadas desde la de la ATA 2015 tienen en común que proponen estratificar a los pacientes según el grado de afectación (tumor, invasión y afectación ganglionar) en varias categorías, lo que nos permite individualizar el tratamiento y seguimiento. Las guía de la ATA ya puntualizan que en el CDTP, cuando hablamos de ‘riesgo’, se refiere al riesgo de recaída del paciente, más que a la mortalidad, dado que esta es casi inexistente en la edad pediátrica. Sin embargo, el riesgo de recaída es alto a lo largo de la vida del paciente pediátrico, y probablemente estos pacientes son los que deberíamos poder identificar para realizar tratamientos dirigidos y personalizados.

Cirugía: en todas las guías pediátricas por ahora se propone la tiroidectomía total como la mejor opción para el CDTP, principalmente en el CDT papilar, dado que tiene una mayor proporción de multifocalidad y bilateralidad, así como de afectación ganglionar. La tiroidectomía nos permite hacer un seguimiento con el marcador de la tiroglobulina sérica, así como realizar tratamiento ablativo con I¹³¹. Aunque en las guías más recientes publicadas para el adulto (ATA 2025) se ha introducido la opción de hemitiroidectomía para los casos de bajo riesgo, por ahora, esta opción no está incorporada en las guías pediátricas actuales, aunque se apunta como una posibilidad para algunos tumores pequeños de bajo riesgo en la guía de la ETA 2022, no está establecido de forma firme. En el caso del CDT folicular, las propias guías puntualizan que, debido a su baja prevalencia, no se puede hacer una propuesta firme con evidencia científica por los datos limitados que poseemos en población pediátrica. En el CDT folicular se debe valorar caso por caso; si el paciente presenta un tumor mayor de 4 cm, angioinvasión (> 3 vasos) o invasión local, se propondría hacer una tiroidectomía y asociar I¹³¹, mientras que, en los casos menos agresivos, una hemitiroidectomía podría ser válida, dado que el CDT folicular es menos agresivo que la forma papilar.

Vaciamiento ganglionar profiláctico: existe debate sobre si esta medida mejora el riesgo de recaídas, pero, por el momento, el vaciamiento central al menos del lado afecto del tumor es por ahora la actitud recomendada, principalmente en tumores grandes, con invasión de cápsula o agresivos, siendo individualizado en los tumores menos agresivos. Se ha de equilibrar el riesgo/beneficio de recaída frente a una mayor morbilidad asociada a la cirugía más extensa.

Vaciamiento ganglionar terapéutico: se recomienda un vaciamiento reglado si existe alta sospecha prequirúrgica por ecografía y/o PAAF, tanto de afectación del compartimento central como del laterocervical. El vaciamiento laterocervical se recomienda si es posible tras confirmación precirugía con PAAF previa.

Actualización en tratamiento con I131: el tratamiento ablativo con I¹³¹ es un tratamiento muy eficaz para el CDTP. Los pacientes pediátricos son más sensibles a este tratamiento, lo cual puede explicar su mejor pronóstico sobre los adultos que presentan con mayor frecuencia resistencia al yodo. Por ello se recomienda en casos con enfermedad locorregional, metástasis a distancia que capten yodo o afectación extensa. Sin embargo, entre las novedades en el tratamiento del CDTP está seleccionar a los pacientes que realmente se van a beneficiar de él y obviarlo en pacientes de bajo riesgo. En el escenario ya de la medicina de precisión, gracias a la biología molecular probablemente podremos identificar los casos que serán radiosensibles, evitando el tratamiento en los que no será beneficioso. Los últimos años se ha incorporado la estimulación previa a la ablación con análogos como Thyrogen®; a pesar de ser adaptada de la práctica del adulto, datos preliminares parecen mostrar que es una estimulación segura y eficaz, junto con la dieta baja en yodo previa al tratamiento.

Actualización en el seguimiento

En las guías se reconoce que ningún sistema de clasificación pronóstica se ha validado en niños, y que se extrapola de la clasificación del adulto. Tras la cirugía en las recomendaciones de la ATA 2009, se clasificaba a los pacientes con CDT según la American Joint Committee on Cancer TNM Classification System for Differentiated Thyroid Carcinoma, pero ello sólo permitía hacer dos grandes grupos de pacientes (con o sin metástasis a distancia)

Las guía para CDTP ATA 2015 recomendó por primera vez estratificar a los pacientes pediátricos en grupos de riesgo para establecer el tipo de seguimiento que se debe realizar.

Así, se clasifican en tres grupos: bajo riesgo (tiroides/ N0 o microscópico), riesgo medio (N1a: afectación ganglionar extensa o mínima N1b), alto riesgo (N1b afectación ganglionar extensa, extratiroideo o metástasis a distancia). En función del grupo, recomienda una supresión mayor con tratamiento supresor con Ltiroxina y un seguimiento más intensivo.

La valoración posquirúrgica en las primeras 12 semanas se hará en función de la categoría de riesgo con tiroglobulina estimulada ± rastreo con I¹²³; con los datos recogidos se puede indicar el tratamiento a seguir poscirugía: se marca la necesidad de tratamiento con I¹³¹ o nueva cirugía. En cuanto al seguimiento, el riesgo de recaídas es elevado, hasta el 30-38% de los casos, y puede acontecer a muy a largo término, de modo que se requiere un seguimiento durante toda la vida. En cuanto a la periodicidad de estas pruebas, en las guías difieren discretamente (cada 6 meses durante los primeros 3 años según la ATA y anualmente los primeros 5 años según la ETA) (Tabla 2, Fig. 1).

Novedades: terapias dirigidas

Los nuevos inhibidores de la tirosincinasa que bloquean múltiples receptores tirosincinasa implicados en el crecimiento tumoral y la angiogenia, como VEGFR, PDGFR, RET o c-MET, algunos de ellos dirigidos selectivamente contra las alteraciones de RET o NTRK, ya han obtenido la aprobación de la Food and Drug Administration y de la Agencia Europea de Medicamentos para pacientes adultos. Algunos de estos fármacos también se han aprobado en mayores de 2 años muy recientemente. El grupo de expertos que elaboraron la guía pediátrica ETA 2022 para el tratamiento del CDTP consideran que estos fármacos podrían usarse en niños en ciertos casos: refractariedad al I¹³¹, y en tumores de gran volumen, con progresión significativa y que no fueran abordables quirúrgicamente. Existe todavía una experiencia limitada en su uso en el CDTP, pero los resultados preliminares son esperanzadores.

Futuro

En los próximos años tenemos el reto de promover estudios internacionales que nos permitan evaluar a cohortes de mayor número de pacientes. Es fundamental, dada la baja prevalencia del CDTP, y con ello podremos tener una mayor evidencia científica. En esta nueva etapa, en la que vamos a implementar un seguimiento y un tratamiento personalizados, debemos valorar si esta estrategia podrá mantener la baja   mortalidad del CDTP, con una optimización en la elección de los tratamientos y, a su vez, una minimización de los efectos secundarios.

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