Síndromes de predisposición a cáncer con afectación endocrinológica en la edad pediátrica

El cáncer infantil constituye un grupo de patologías poco frecuentes en comparación con el cáncer en adultos, con una incidencia aproximada de 1 caso pediátrico por cada 200 casos en adultos y unos 1.500 casos nuevos por año en España entre niños y adolescentes hasta los 18 años. En la mayoría de los casos, las causas se desconocen. Sin embargo, se estima que entre el 10 y el 15% de los cánceres en niños, niñas y adolescentes se deben a una predisposición genética hereditaria.

Los avances en genética molecular y genómica han permitido identificar variantes germinales responsables de síndromes de predisposición tumoral, lo que ha transformado el abordaje clínico: diagnóstico precoz, terapias dirigidas, asesoramiento familiar y programas de vigilancia (surveillance).

Muchas de estas condiciones presentan manifestaciones endocrinológicas, ya sea por tumores primarios del sistema endocrino (tiroides, paratiroides, hipófisis o suprarrenal), por tumores con repercusión hormonal (por ejemplo, virilización por carcinoma suprarrenal) o por alteraciones del crecimiento o la pubertad asociadas al síndrome genético subyacente.

La consulta multidisciplinar de genética del cáncer pediátrico

La consulta de genética del cáncer pediátrico debería estar disponible en todos los centros que atienden pacientes oncológicos infantiles y contar con especialistas en genética clínica, asesoramiento genético y oncología pediátrica.

Se atienden tres perfiles principales:

• Niños sanos con alta carga familiar de cáncer (por ejemplo, agregación de tumores en edades precoces o del mismo tipo sin causas ambientales).
• Niños con síndromes genéticos conocidos con riesgo tumoral (por ejemplo, diagnóstico reciente de neurofibromatosis de tipo 1).
  • Pacientes pediátricos que ya han sido diagnosticados de cáncer para descartar predisposición germinal.

En este contexto se realiza asesoramiento pre- y postest, planificación de los estudios genéticos (paneles multigénicos de secuenciación de nueva generación o exoma), estudios en cascada a los familiares, asesoramiento reproductivo, y el diseño e implementación de programas de vigilancia (surveillance) para la detección precoz de nuevos casos.

Síndromes de predisposición a cáncer

A continuación, ofrecemos un resumen de los principales síndromes de predisposición a cáncer para centrarnos posteriormente en los que tienen mayor afectación endocrina.

• Anomalías cromosómicas constitucionales: síndrome de Down y síndrome de Turner.
• Anomalías cromosómicas estructurales, como el síndrome WAGR (Wilms’ tumour, Aniridia, Genitourinary anomalies and Range of developmental delays).
• Síndromes de sobrecrecimiento, como el síndrome de Beckwith-Wiedemann, trastorno de impronta en 11p15 que afecta a genes como IGF2 y cursa con macrosomía, macroglosia e hipoglucemia neonatal por hiperinsulinismo. Aumenta el riesgo de tumor de Wilms y hepatoblastoma.
• Síndromes autosómicos dominantes:

-  Retinoblastoma hereditario por mutaciones germinales en RB1.

-  Síndrome de Li-Fraumeni por mutaciones en TP53 con un amplio espectro tumoral, incluido el carcinoma adrenocortical, que puede manifestarse con virilización o síndrome de Cushing.

-  Síndrome DICER1, que se asocia a tumores ováricos de tipo Sertoli-Leydig y carcinoma diferenciado de tiroides.

-  Las mutaciones activadoras en RET y ALK son ejemplos de oncogenes dominantes. RET se asocia a carcinoma medular de tiroides; ALK, a neuroblastoma familiar.

-  Facomatosis, como la neurofibromatosis de tipo 1, causadas por mutaciones en NF1 (regulador negativo de RAS) que pueden asociar feocromocitoma y pubertad precoz secundaria a glioma óptico.

-  Feocromocitoma y paraganglioma hereditarios, relacionados con mutaciones en genes SDHx. Producen catecolaminas y pueden manifestarse con crisis hipertensivas.

• Síndromes autosómicos recesivos, por ejemplo ataxia-telangiectasia, causada por mutaciones en ATM con predisposición a leucemia y linfoma que puede asociar alteraciones endocrinas secundarias a fallo gonadal.

Síndromes de neoplasia endocrina múltiple

Los síndromes de neoplasia endocrina múltiple son trastornos autosómicos dominantes caracterizados por el desarrollo de tumores en diversos órganos del sistema endocrino, con penetrancia elevada y expresividad variable. Su diagnóstico precoz es fundamental en edad pediátrica y en adultos jóvenes, pues el diagnóstico molecular permite el tratamiento preventivo o el inicio de estrategias de vigilancia (surveillance) que lleven a la detección de tumores en estadios muy iniciales.

Neoplasia endocrina múltiple de tipo 1

Está causada por variantes patógenas germinales en el gen MEN1, que codifica la proteína menina, un supresor tumoral implicado en la regulación transcripcional, el control del ciclo celular y la estabilidad genómica. El modelo sigue el patrón clásico de ‘doble impacto’. Se caracteriza por la tríada clásica de hiperparatiroidismo primario, tumores neuroendocrinos pancreáticos y adenomas hipofisarios (los prolactinomas son los más frecuentes), aunque pueden aparecer otros tumores en la esfera endocrina, como carcinoides o adrenocorticales.

Actualmente, para el diagnóstico se utiliza el estudio directo del gen MEN1, pero poco a poco se están incorporando paneles multigénicos de  secuenciación de nueva generación  que permiten el diagnóstico diferencial con otros síndromes.

El manejo incluye tanto el tratamiento de las manifestaciones (por ejemplo, paratiroidectomía subtotal o total con autotrasplante para el hiperparatiroidismo; o agonistas dopaminérgicos para los prolactinomas hipofisarios) como la prevención de las manifestaciones y el seguimiento intensivo para detectar el desarrollo de nuevos tumores (bioquímico y por imagen).

Neoplasia endocrina múltiple tipo 2

Ocurre por mutaciones activadoras en el protooncogén RET. Es un modelo paradigmático de oncogén dominante con clara correlación genotipo-fenotipo. El diagnóstico puede hacerse por estudio genético directo, pero en casos de sospecha pueden realizarse estudios con paneles multigénicos que ayudan a realizar el diagnóstico diferencial.

Se distinguen:

• Neoplasia endocrina múltiple de tipo 2A (carcinoma medular de tiroides + feocromocitoma ± hiperparatiroidismo).
• Neoplasia endocrina múltiple de tipo B (carcinoma medular de tiroides agresivo precoz, neuromas mucosos y hábito marfanoide).

• Carcinoma medular de tiroides familiar aislado.

El carcinoma medular de tiroides tiene una alta penetrancia. En la neoplasia endocrina múltiple de tipo B puede aparecer incluso en la primera infancia y, por ello, la indicación terapéutica es la tiroidectomía profiláctica desde el momento del diagnóstico, según la variante detectada. El feocromocitoma suele desarrollarse en la adolescencia o edad adulta joven.

Las distintas variantes de RET dan lugar a distintos fenotipos que dictarán indicaciones de tratamiento y seguimiento individualizadas.

En la enfermedad avanzada, los inhibidores selectivos de RET (por ejemplo, selpercatinib o pralsetinib) han demostrado alta tasa de respuesta y mejor perfil de toxicidad respecto a inhibidores multicinasa previos.

Conclusiones

Una proporción importante de los síndromes de predisposición a cáncer en la edad pediátrica incluyen afectación endocrinológica. La identificación precoz de signos de alarma —tumores raros en la infancia, manifestaciones endocrinas atípicas, agregación familiar o fenotipos sindrómicos— es importante para llegar al diagnóstico precoz, que permitirá intervenciones que minimicen el impacto negativo de estos síndromes en la calidad de vida de los pacientes.

El tratamiento de las neoplasias endocrinas múltiples de tipo y de tipo 2 ejemplifica la transición hacia una oncología endocrina de precisión, en la que el diagnóstico genético condiciona decisiones quirúrgicas preventivas, programas de cribado individualizados según el background genético del paciente y, en algunos casos, terapias dirigidas contra dianas moleculares.

La integración de genética molecular, asesoramiento familiar y programas estructurados de vigilancia permite no solo mejorar la supervivencia, sino también reducir la morbilidad mediante diagnóstico precoz y estrategias preventivas dirigidas.

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