Introducción

En la población global, el 3-10% de los nacidos vivos son pequeños para la edad gestacional (PEG) [1]: nacido (a término y prematuro) con peso y/o longitud ≤-2 desviaciones estándar (DE) de la media de su edad gestacional según población de referencia [2]. Generalmente presentan un crecimiento recuperador a los 2 años, aunque el 10-15% no lo consigue nunca [3,4]. No alcanzar un crecimiento recuperador en niños PEG se asocia con talla baja infantil y adulta [5], niveles bajos del factor de crecimiento similar a la insulina tipo 1 (IGF-I) y un funcionamiento anómalo del eje hormona crecimiento (GH)/IGF-1 [6].

Existe una fuerte asociación entre nacer PEG y un riesgo aumentado en adultos de obesidad, diabetes mellitus tipo 2 (DM2), hipertensión, dislipemia, enfermedades cardiovasculares y disminución de la sensibilidad a insulina (SI) [1,3,7]. Comparando con niños con peso y/o talla adecuada a su edad gestacional, los PEG presentan SI reducida [6] y desregulación de la vía IGF-I/insulina en el tejido adiposo, implicada en regulación metabólica y en SI [8].

El tratamiento con GH humana recombinante (rh-GH), indicado para pacientes PEG sin recuperación de talla posnatal a partir de los 4 años [4], suele aumentar la velocidad de crecimiento mejorando la talla adulta [9]. La GH disminuye la sensibilidad a la insulina, generando resistencia insulínica (RI) [10], que en niños PEG es reversible y desaparece tras suspender GH [11,12]. El efecto de la GH sobre la SI también se relaciona con el riesgo de DM2 (niños y adolescentes) [13]. Estos hallazgos, de principios de la década del 2000, deben considerarse con cautela ya que las poblaciones analizadas son pequeñas y sin seguimiento hasta la talla adulta.

Pese a la aprobación de rh-GH en niños PEG en 2003(EMA) [12], aún es necesaria la obtención de datos a largo plazo para caracterizar los posibles trastornos asociados a rh-GH y determinar su reversibilidad.

En España se ha observado una cierta RI en niños PEG tratados con GH [14] pero es necesaria una evaluación más prolongada. Éste es el primer estudio, en España, que propone un seguimiento a largo plazo, con una media de 10 años, en una población importante, para determinar si rh-GH en niños PEG implica RI o afecta a otros parámetros metabólicos que anticipen DM2. El objetivo principal fue determinar la evolución a largo plazo de la RI (HOMA-IR) potencialmente asociada al riesgo de DM2, junto a otros factores de síndrome metabólico. Los objetivos secundarios incluían efectos en parámetros auxológicos/metabólicos para establecer posibles factores predictivos y evaluar el perfil de seguridad del tratamiento. Los resultados corresponden a un análisis intermedio (18-nov-2014) con datos disponibles en diciembre de 2013.

Métodos

Análisis intermedio del estudio observacional multicéntrico en niños PEG recibiendo rh-GH (somatropina, indicación aprobada en UE en septiembre de 2005), en centros españoles. El estudio se desarrolló según la Declaración de Helsinki y fue aprobado(2007) por un comité ético (Hospital Materno Infantil Carlos Haya, Málaga). Se obtuvo el consentimiento informado por escrito de pacientes (≥12 años) o padres/representantes legales. Periodo de reclutamiento: febrero-2007-noviembre-2012. Recogida de datos (historias clínicas) prospectiva y retrospectiva, si inicio de rh-GH previo a la autorización del estudio (2005-2007).

Criterios de inclusión: diagnóstico de PEG sin recuperación del crecimiento a ≥4 años (velocidad de crecimiento [VC] ≤0 DE durante el año anterior); talla actual <-2,5 DE y talla ajustada a los padres <-1 DE; recibiendo rh-GH (0,035mg/Kg/día). Criterios de exclusión: epífisis cerrada, hipersensibilidad conocida a rh-GH, neoplasia activa, síndromes genéticos o que produzcan malformaciones y evidencia de progresión o recidiva de una lesión intracraneal subyacente.

El tamaño muestral(n = 450) se determinó en base al estudio de seguridad SALTO, requerido por las autoridades italianas tras la aprobación europea de la indicación, con seguimiento a 10 años [15] de unos 200 pacientes procedentes del estudio SEPAGE (NCT01082354-finalizado) y del presente estudio.

La población con intención de tratar (ITT)(análisis de seguridad) incluye a los pacientes que recibieron ≥1 dosis de rh-GH, y la evaluable(objetivo principal y secundarios) a aquellos con seguimiento ≥1 año tras iniciar rh-GH.

La población se estratificó según el estadio de Tanner (I o >I) y la edad al inicio del tratamiento (≤6 años [inicio temprano] o >6 años [inicio tardío]). Se establecieron los 6 años para tener 3 años de normalización del crecimiento pre-puberal. En los análisis según inicio del tratamiento se excluyeron a los pacientes con estadio Tanner >I (n=20), para asegurar la situación pre-puberal inicial.

Las variables fueron medidas ≥1 vez/año siguiendo los procedimientos normalizados de cada centro. Se recogieron los valores de referencia y el método de medición de cada laboratorio, con el fin de estandarizar todas las mediciones y poder hacer análisis comparativos entre ellas. La determinación de IGFBP-3 se realizó por quimioluminiscencia. Variables auxológicas: VC (cm/año), peso (kg) y talla (cm), calculando el SDS (Standard Deviation Score) con valores de referencia correspondientes a edad cronológica (EC) y sexo [16]. Variables metabólicas: IGF-I (ng/mL) plasmático (SDS; valores de referencia de Elmlinger et al. [17] e IGFBP-3 (ng/mL) [18]; edad ósea (EO; Atlas de Greulich y Pyle [19] y estadios de Tanner. La RI se calculó mediante HOMA-IR (Homeostatic Model Assessment of Insulin Resistance) (unidades de masa): insulinemia (ayunas) (mU/L) x glicemia (ayunas) (mmol/L)/22,5. Como posible factor predictivo de RI, se evaluó el SDS del índice de masa corporal (IMC).

Las variables de seguridad incluyeron acontecimientos adversos (AA, con terminología de la jerarquía MedDRA [ver en https://www.meddra.org]), examen físico, signos vitales y analíticas (orina y sangre).

Las variables categóricas se expresaron como frecuencias absolutas y relativas (%), y las continuas como media, DE e intervalos de confianza del 95% (IC95%). Si el IC no incluía el valor del efecto nulo, se asumió que era estadísticamente significativo. Se realizó un análisis de correlación múltiple para determinar la asociación entre los cambios en HOMA-IR, estableciéndose la significación estadística para p≤0,05. El análisis estadístico se realizó con el software SAS 9.2.

Resultados

De la población ITT (410 pacientes), 389 pacientes fueron evaluables (Tabla 1). La edad al inicio del tratamiento fue 7,2 ± 2,8 años. En el análisis intermedio 34 (8,7%) pacientes habían completado el tratamiento (Figura 1) y 28 (7,2%) lo habían suspendido, principalmente por falta de eficacia (criterio del investigador).

HOMA-IR tendió a aumentar en todos los grupos desde visita basal hasta visita 6 (sexto año de tratamiento) (Tabla 2; Figura 2), presentando la mayor diferencia entre visitas basal y 1 (primer año de tratamiento): 0,6 ± 1,5. HOMA-IR tuvo valores inferiores en el grupo ≤6 años frente al grupo >6 años hasta visita 5. En visita 6, HOMA-IR fue similar en ambos grupos de edad (rangos normales).

La VC (SDS) fue >0 en la mayoría de visitas, con valor máximo en visita 1, y siendo superiores los valores del grupo ≤6 años, excepto en visita 6 (único caso VC <0) (Tabla 2). En general, de visita 1 a 4, la VC (cm/año) disminuyó progresivamente estabilizándose después (Tabla 2). La talla (SDS) aumentó gradual y significativamente durante todas las visitas en la población evaluable, siendo el cambio mayor en visita 1. La diferencia fue menor desde las visitas 4 y 5 en los grupos >6 años y ≤6 años respectivamente (Tabla 2). El IMC (SDS) permaneció estable durante el seguimiento (Tabla 2), con la variación mayor entre visitas basal y 1.

El peso (SDS), siempre <0, aumentó hasta visitas 3 y 4 en los grupos >6 años y ≤6 años respectivamente, estabilizándose después. El aumento más destacado ocurrió entre visitas basal y 1 (Tabla 2).

La razón EO/EC aumentó significativamente desde visita basal a visita 6 (normalización) (Tabla 2). IGF-I (SDS) tendió a aumentar, permaneciendo dentro del rango de normalidad, siendo más claramente en el grupo ≤6 años (Tabla 2) y con la mayor diferencia entre visitas basal y 1. IGFBP-3 (ng/mL) (Tabla 2) aumentó durante casi todo el tratamiento, siendo el incremento más acusado en el grupo ≤6 años.

El análisis de correlación múltiple mostró que HOMA-IR aumentó de forma proporcional con la edad al inicio del tratamiento y el IMC, e inversamente con los valores basales de HOMA-IR y de peso (Tabla 3). Estas cuatro variables explicaron el 16,1% del cambio de HOMA-IR.

Población ITT: 410 pacientes. Se comunicaron 21 AAs (13 pacientes; 3,2%), 11 posible/probablemente relacionados con el tratamiento (Tabla 4), incluyendo los 2 AAs graves (DM2 y osteonecrosis), que revirtieron al retirar el tratamiento. Los AAs más frecuentes fueron: analíticos (n=5; IGF elevado) y trastornos musculoesqueléticos y de tejido conectivo (n=5). En 4 casos se abandonó prematuramente el estudio por AAs (Figura 1).

Discusión

Aunque los datos publicados relacionan el tratamiento con rh-GH, en niños PEG, con RI y riesgo de DM2 [1,3,7,20,21], los resultados (análisis intermedio) de nuestro estudio, en una gran población de niños PEG recibiendo rh-GH, muestran que, pese a aumentar significativamente el valor medio HOMA-IR durante el primer año de tratamiento, los valores permanecen dentro de la normalidad y estables. Similar a lo observado en el estudio NESGAS (110 niños PEG) [22] durante el primer año, la talla y el IGF-I (SDS) aumentaron, así como la RI.

El HOMA-IR ha demostrado una moderada precisión diagnóstica para medir la RI (niños y adolescentes), estableciéndose como punto de corte para evitar riesgo de síndromes metabólicos valores entre 2,30 y 3,59 [23]. En nuestro estudio, el valor HOMA-IR al sexto año de tratamiento fue 2,93, dentro de dicho rango, sin observar diferencias significativas según la edad al inicio del tratamiento. El aumento del HOMA-IR dentro de la normalidad también se observó en otro estudio con 52 niños PEG (edad media al inicio del tratamiento: 5,9 años) durante 3 años de tratamiento (de 0,72 a 1,67) [14].

El aumento de la RI durante el primer año de rh-GH (estable posteriormente) podría conllevar un aumento destacado en la glucemia en ayunas, como se observó en 78 niños PEG (edad media, 7,3 años) [24]. Durante 6 años de tratamiento, la insulinemia en ayunas y estimulada con glucosa aumentó, indicando relativa RI; pero disminuyó a niveles normales (rango ajustado a la edad) tras interrumpir el tratamiento.^.

En niños PEG, IGF-I es un biomarcador de respuesta a rh-GH útil a corto plazo ya que aumenta con el tratamiento [25]. En nuestro estudio, el aumento de IGF-I (SDS) en el primer año fue +1,33, con la mitad de dosis de rh-GH que el estudio NESGAS (0,067 mg/kg/día) donde IGF-I (SDS) aumentó +3,72 [22]. El IGF-I (SDS) basal de nuestros pacientes (-0,32) resultó menor que el observado en una serie de 2516 pacientes PEG (3-18 años)(-0,7; valores de referencia de Brabant), en la que también se detectó aumento de IGF-I en el primer año, aunque superior al nuestro [26]. La respuesta de IGF-1 a rh-GH está relacionada directamente con el valor de IGF-1 basal [22], e inversamente con el de la grasa corporal total basal [27], ambas variables podrían justificar la diferencia en el incremento de IGF-1 frente al observado en nuestro estudio.

La VC máxima observada en el primer año de tratamiento (8,60cm/año; 2,76 SDS) se corresponde a la publicada en niños PEG [14]. La mayor VC mostrada en el grupo ≤6 años, demuestra la tendencia a una mayor eficacia del tratamiento cuando se inicia a edades tempranas. Modelos predictivos de crecimiento relacionan negativamente la respuesta en el primer año de rh-GH con la edad al inicio del tratamiento (segundo factor predictivo en relevancia) y positivamente con la dosis de GH (factor predictivo más relevante), el peso al inicio del tratamiento y la talla media parental (DE) [28].

En este estudio el peso aumentó de forma similar a lo observado por Rodríguez et al en 152 niños PEG [29]. El incremento no fue acusado, permaneciendo estable el IMC durante el tratamiento. Esta estabilidad del IMC ya se había descrito al año de rh-GH pese al aumento relevante de talla y peso (SDS) [30]. Sin embargo, hay datos contradictorios en 281 niños PEG donde aumentó el IMC, tanto con peso normal o inferior al normal [31].

Aunque no hay suficientes niños PEG con sobrepeso/obesos para estudiar la evolución del IMC, en otros trastornos que requieren rh-GH, se han observado reducciones del IMC en tallas cercanas a la adulta [31]. El IMC (SDS) basal en los niños PEG de dicho análisis fue -1,02, mientras que en nuestros pacientes fue -0,68; sugiriendo que había más pacientes con peso menor y por tanto con mayor aumento de peso e IMC que los nuestros.

La EO aumenta con el tiempo, como sugiere el aumento de la ratio EO/EC (próximo a 1 tras 6 años de tratamiento). Este resultado concuerda con el cambio de 0,8 (basal) a 1 (tras 5 años de rh-GH) observado en 481 niños PEG [32] y en otras condiciones que requieren rh-GH.

Debido a que la dosis de rhGH administrada fue la misma (0,035 mg/kg/día) en todos los sujetos, no se consideró cómo factor de estratificación en el estudio de los parámetros analizados.

El AA más frecuente de la rh-GH es la reacción en el sitio de administración [15]; desconociéndose la frecuencia de RI. Nuestros resultados no muestran aspectos relevantes de seguridad (6 años de seguimiento). Los AAs, previamente notificados [15] (principalmente analíticos, musculoesqueléticos y de tejido conectivo), fueron de severidad leve o moderada. Solo dos AAs fueron graves, que resultaron reversibles al retirar el tratamiento: osteonecrosis (muy raro) y DM2. En ambos casos, la dosis recibida de rh-GH así como los valores de IGF-1, no fueron diferentes de los del resto de la población estudiada.

La principal limitación del estudio es su naturaleza observacional. Se evaluó el posible factor de confusión de la edad estratificando la muestra según la edad al inicio del tratamiento en ≤6 o >6 años, sin encontrar diferencias significativas en HOMA-IR entre ambos grupos. La naturaleza multicéntrica es otra limitación; incrementa la variabilidad en las mediciones- diferentes procedimiento y rangos de normalidad en cada centro. Este sesgo se minimizó estandarizando los valores (SDS). Otra limitación es la reducción del número de pacientes durante el seguimiento a largo plazo, en especial a partir del año 4.

A pesar de todo ello, el objetivo principal del estudio se alcanzó en una gran cohorte de niños, aportando información relevante para la práctica clínica.

Nuestros resultados en niños PEG tras 1 año de tratamiento con rh-GH muestran una SI reducida (sin considerarse RI y estable). HOMA-IR aumenta con el tiempo, pero dentro de la normalidad, lo que sugiere que el tratamiento a largo plazo con rh-GH no produce RI y resulta eficaz, bien tolerado y seguro. Se requieren más estudios evaluando el impacto del tratamiento con rh-GH sobre el valor del HOMA-IR, y disponer de datos relativos a la talla adulta.

Conflictos de intereses y fuentes de financiación

El estudio ha sido financiado por Merck S.L.U. La recogida y análisis de datos del estudio se ha realizado de forma independiente a toda fuente de financiación. Los autores declaran honorarios de Merck S.L.U. por ponencias (Bosh J, López-Siguero JP) y como consultor (Lechuga-Sancho AM, López-Siguero JP). Fernández González A y Villalobos T, son empleadas de Merck S.L.U.

Agradecimientos

Al Crupo colaborativo PEG, distribuido por los 27 Centros Sanitarios de España, por su valiosa y necesaria participación como investigadores del presente estudio.

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