Introducción

La diabetes en la infancia está influenciada por factores genéticos y medioambientales, con prevalencias que varían según la región del mundo⁽¹⁾. La diabetes de tipo 1 es la forma más prevalente de las formas de diabetes en la infancia, y su prevalencia se estima de 1,9 millones entre los menores de 14 años⁽²⁾. La diabetes de tipo MODY (Maturity Onset Diabetes of the Young) y la diabetes neonatal congénita son las dos principales manifestaciones de la diabetes debido a mutaciones puntuales⁽³⁾. La prevalencia de la diabetes de tipo MODY en los menores de 18 años se estima entre 23,9 casos por 1 millón de personas con una incidencia del 2,4% de los casos nuevos de diabetes en los menores de 15 años⁽⁴⁾, datos que presentan variaciones según la región del mundo estudiada. La incidencia de diabetes neonatal es aún más baja, con un caso por cada 300.000 a 500.000 nacimientos en Japón⁽⁵⁾, 1 caso por cada 260.000 nacimientos en cohortes europeas y de 1 caso por cada 45.000 nacimientos informado en Omán^(6,7).

La diabetes neonatal se define como la presencia de hiperglucemia grave que requiere tratamiento médico en los primeros 6 meses de vida. La presentación en etapas tempranas de la vida (<6 meses de vida) de diabetes aumenta la probabilidad de que su origen sea por mutaciones monogénicas. El fenotipo de la diabetes neonatal es heterogéneo, con presentaciones transitorias, permanentes o sindrómicas según el tipo de variante patógena. Estas mutaciones presentan diferencias en la proporción de presentación según la presencia de consanguinidad o no de los padres⁽⁸⁾. Se han descrito más de 40 tipos de mutaciones en la diabetes neonatal⁽⁹⁾; de éstas, los genes ABCC8, KCNJ11 e INS están presentes en más del 50% de los casos. La variante patógena de GLIS3 es poco frecuente y representa del 0,4 al 2,6% de todas las diabetes neonatales de causa genética⁽⁸⁾.

Presentación del caso

El probando es de sexo masculino, de 9 días de edad, proveniente de la región central de Colombia. Es producto de la tercera gestación de una madre de 29 años y padre de 29 años con relación de consanguinidad (primos segundos). Los padres y hermanos no tienen antecedentes de diabetes. El parto fue a las 35 semanas por cesárea por preeclampsia grave, con un peso de 1.650 g (–1,54 desviaciones estándar [DE]) y una talla de 43 cm (–2 DE)⁽¹⁰⁾, por lo que ingresó en la unidad de cuidados intensivos neonatal. En el examen físico presentaba facies dismórficas dadas por un globo ocular aumentado de tamaño, filtro corto, micrognatia, implantación baja de las orejas con fosa anterior en la oreja izquierda, nariz perfilada y pectus excavatum (Tabla 1).

Desde el primer día de vida, el paciente mostró niveles persistentemente elevados de glucemia (>200 mg/dL), lo que condujo al inicio de la infusión de insulina y al diagnóstico de diabetes neonatal. Después de eso, se inició esquema de insulina basal más esquema correctivo con insulina detemir a 0,2 UI cada 12 horas e insulina lispro 0,1 UI. Además, se llevó a cabo un cribado neonatal que reveló niveles de tirotropina (TSH) de 143,1 mUI/L en el primer día de vida, confirmados con una prueba posterior que mostró TSH de 184,5 mUI/L y tiroxina libre de 0,41 ng/dL a los 9 días de vida, lo que confirmó el diagnóstico de hipotiroidismo neonatal. Se inició el tratamiento con levotiroxina con una dosis de 50 µg/día (equivalente a 30 µg/kg/día). A los 3 meses de edad, el nivel de TSH se redujo a 60 mUI/L. Sin embargo, se registró un episodio de hospitalización a los 11 meses debido a un mal control, con un pico de TSH de 746 mUI/L, lo cual se relacionó con la pérdida de seguimiento y problemas en la administración del medicamento (Figura 1). Por la alta variabilidad glucémica con uso de múltiples dosis de insulina se optó por el inicio de un sistema de infusión continuo de insulina.

Debido a la asociación entre diabetes neonatal e hipotiroidismo congénito con diabetes monogénica, se procedió a realizar un análisis genético utilizando una muestra de sangre. Se utilizó un panel genético para el diagnóstico de la diabetes de tipo MODY mediante secuenciación de siguiente generación del exoma completo (Gencell Pharma). Este panel incluyó la evaluación de los siguientes genes: ABCC8, AKT2, APPL1, BLK, CEL, CISD2, CP, EIF2AK3, FOXP3, GATA6, GCK, GLIS3, GLUD1, HADH, HNF1A, HNF1B, HNF4A, IER3IP1, INS, INSR, KCNJ11, KLF11, NEUROD1, NEUROG3, PAX4, PDX1, PPARG, PTF1A, RFX6, SLC16A1, SLC2A2, UCP2, WFS1 y ZFP57. El informe resultante reveló la presencia de una mutación homocigota en el gen GLIS3 (c.1635C>G/p.Tyr545Ser).

Además de lo mencionado anteriormente, se llevó a cabo una evaluación oftalmológica a los 3 meses en la que se observó un diámetro corneal bilateral mayor de 11 mm, así como presiones intraoculares bilaterales de 10 mmHg, las cuales se consideraron normales. En la evaluación realizada por el servicio de nefrología se registraron cifras tensionales en el percentil 90, con una tasa de filtración glomerular de 65,10 mL/min/1,73 m² (K = 0,45) de acuerdo con el método de Schwartz (rango: 49-157). Presentaba proteinuria persistente moderada, con una relación proteinuria/creatininuria de 1,34 mg/mg a los 11 meses de vida. En respuesta, se inició el tratamiento con enalapril, administrado en una dosis de 0,7 mg por vía oral al día (equivalente a 0,08 mg/kg/ día). Durante el seguimiento multidisciplinario se descartaron complicaciones cardíacas, no se evidenció afectación auditiva y se observó un adecuado desarrollo neurológico del paciente.

En la actualidad, el niño tiene 1 año y 5 meses, con un peso de 8,5 kg (–2,12 DE) y una talla de 72 cm (–3,54 DE). Actualmente está bajo tratamiento con un dispositivo de infusión continua de insulina subcutánea (MiniMed Medtronic 670^®), con una dosis total de insulina aproximada de 0,42 UI/kg/día. Las últimas métricas muestran un tiempo de sensor activo del 53%, glucosa promedio de 251 mg/dL ± 100, variabilidad de glucosa del 39%, tiempo en rango deseado del 25%, tiempo por encima del rango del 69% y tiempo por debajo del rango del 6%. El último nivel de hemoglobina glucosilada fue del 12%. Además, está recibiendo levotiroxina en una dosis de 11 µg/kg/día (100 µg/día), con últimos niveles de TSH de 0,14 mUI/L y de tiroxina de 2,11 ng/dL.

Discusión

La proteína GLIS hace parte del grupo de los dedos de cinc de tipo Krüppel, de los cuales existen tres subtipos de GLIS que comparten su dominio de cinc de forma homóloga. El gen GLIS3 está ubicado en el cromosoma 9, banda p.24.2. Los dominios de transcripción de la proteína se clasifican como largos (7,5 kb), presentes en el páncreas, el riñón y la tiroides, y los dominios cortos (0,8-2 kb) están presentes en el corazón, el hígado y el esqueleto⁽¹¹⁾. El gen GLIS3 se ha relacionado con la diferenciación celular del tejido endocrino, proliferación del tejido pancreático, control transcripcional de la insulina, secreción de insulina y supervivencia del tejido pancreático⁽¹²⁾. Los primeros casos de la variante patógena de GLIS3 asociado a diabetes neonatal se describieron en una familia con relación de consanguinidad con manifestaciones de diabetes neonatal persistente, hipotiroidismo congénito, riñones poliquísticos, retraso del crecimiento intrauterino, glaucoma y anormalidades faciales⁽¹³⁾. Hasta ahora se han descrito 78 variantes de la mutación GLIS3 en la bibliografía médica⁽¹⁴⁾. La variante de la mutación presentada por el probando corresponde a la c.1635 C>G p.Tyr545Ter, que no ha sido informada hasta la fecha.

Existen descritas múltiples mutaciones en la diabetes neonatal y el fenotipo de la forma neonatal transitoria se asocia a las mutaciones 6q24, ABCC8, KCNJ11, INS, HNF1B, SLC2A2 y ZFP57, el fenotipo de diabetes permanente que responde al tratamiento con sulfonilurea se asocia a las mutaciones KCNJ11 y ABCC8, y el fenotipo de diabetes permanente que requiere tratamiento con insulina se asocia a las mutaciones INS, GCK, EIF2AK3, FOXP3, GLIS3, NEUROD1, NEUROG3, NKX2-2, MNX1, IER3IP1, RFX6 GATA6, GATA4 y PDX1⁽⁸⁾. De estas mutaciones, las variantes patógenas 6q24 y KCNJ11 son las dos principales responsables del fenotipo transitorio, y las variantes patógenas KCNJ11 e INS, del fenotipo permanente^(8,15).

La pérdida de función del gen GLIS3 se ha relacionado con alteraciones en la función tiroidea, lo que conlleva a hipotiroidismo congénito. Las causas que conllevan a esto no se han esclarecido del todo, y estudios preclínicos han planteado la disgenesia tiroidea o dishormonogenia como posibles causas. Estudios en ratones han demostrado que la supresión del gen GLIS3 desde la etapa embrionaria no produjo alteraciones sobre la formación de la glándula tiroides, lo que favorecería la hipótesis de dishormonogenia; en cambio, estudios en peces cebra evidenciaron cambios en la formación de la glándula⁽¹⁶⁾. La proteína GLIS3, junto con los genes PAX8 y NKX2.1, regula la transcripción de genes relacionados con la biosíntesis de las hormonas tiroideas⁽¹⁷⁾. Adicionalmente, la expresión del gen GLIS3 a nivel embrionario ocurre en paralelo con la expresión de la proteína transportadora de sodio iodo (NIS), alteraciones que favorecen la hipótesis dishormonógena⁽¹⁸⁾. En los casos clínicos descritos, el comportamiento ha sido heterogéneo (Tabla 2), hallazgos que podrían estar en línea con el carácter oligógeno del hipotiroidismo congénito.

La variante patógena del gen GLIS3 se ha relacionado con diferentes formas de diabetes. En la diabetes de tipo 1, cerca de 40 diferentes polimorfismos de un solo nucleótido se han asociado a la diabetes de tipo 1 diferentes a mutación del antígeno leucocitario humano; de éstos, la combinación de GLIS3 rs7020673 y otros ocho polimorfismos de un solo nucleótido aumenta la probabilidad de desarrollo de diabetes de tipo 1⁽¹⁹⁾. De otra forma, se ha planteado el papel de la proteína GLIS3 induciendo la tolerancia inmunológica en el tejido pancreático⁽²⁰⁾. En la diabetes de tipo 2, la variante patógena GLIS3 rs7034200 se ha relacionado con afectación de la función de la célula beta tanto en población adulta no obesa como en adolescentes y niños⁽²¹⁾. Otras mutaciones, como GLIS3 rs2380949, se han relacionado con el aclaramiento de la insulina⁽²²⁾. En resumen, el gen GLIS3 potencialmente controla la transcripción, la supervivencia de células beta, la secreción y el aclaramiento de la insulina, mecanismos involucrados en los diferentes tipos de diabetes^(23,24).

Las manifestaciones clínicas de los portadores de la variante patógena GLIS3 comparten, en la mayoría de los casos, retraso de crecimiento intrauterino, diabetes de inicio durante la fase neonatal, hipotiroidismo congénito y características dismórficas faciales. El caso presentado es producto de padres con relación de consanguinidad, al igual que la mayoría de los casos publicados con mutación homocigota. La afectación renal se ha descrito por la presencia de microquistes y pérdida de relación corticosubcortical sin deterioro de la función renal. A nivel pancreático se caracterizan por presencia de páncreas hipoplásico y afectación de la función exocrina. En la afectación hepática destacan hallazgos de hepatomegalia, colestasis, hepatitis y fibrosis, que en algunos casos progresaron a cirrosis. La afectación de los órganos de los sentidos se caracteriza por presencia de aumento de tamaño del globo ocular, glaucoma congénito y opacidad de cristalino; y a nivel auditivo, sordera neurosensorial uni- o bilateral en algunos de los casos (Tabla 2).

El caso presentado es uno de los primeros casos descritos en Colombia y en Hispanoamérica con una variante patógena no descrita hasta ahora. Este paciente presenta las características típicas de retraso de crecimiento intrauterino, diabetes de inicio temprano, hipotiroidismo congénito, manifestaciones renales, oculares y características dismórficas, y, sumado a esto, la presencia de pectus excavatum y filtro corto no descrito en casos previos. Dificultades en el tratamiento médico derivados de la variante patógena, sumado a dificultades en la adherencia al tratamiento y en el seguimiento, no han permitido llevar al paciente a las metas terapéuticas deseadas. Este caso expande el nivel de conocimiento de las características fenotípicas, bioquímicas, aproximaciones diagnósticas y terapéuticas de los recién nacidos con la variante patógena GLIS3 y plantea la necesidad de ampliar el conocimiento sobre el impacto de esta variante patógena a lo largo de la vida.

Conflictos de intereses

Los autores declaran no tener conflictos de intereses potenciales.

^©Sociedad Española de Endocrinología Pediátrica (https://www.seep.es). Publicado por Evidenze Health España, S.L.U. (https://www.evidenze.com).

Artículo Open Access bajo licencia CCBY-NC-ND (http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/).

1. Vanderniet JA, Jenkins AJ, Donaghue KC. Epidemiology of Type 1 Diabetes. Curr Cardiol Rep 2022; 24: 1455-65. [Pubmed]
2. Magliano D, Boyko EJ. IDF diabetes atlas. 10 ed. Brussels: International Diabetes Federation; 2021.
3. Redondo MJ, Hagopian WA, Oram R, Steck AK, Vehik K, Weedon M, et al. The clinical consequences of heterogeneity within and between different diabetes types. Diabetologia 2020; 63: 2040-8. [Pubmed]
4. Galler A, Stange T, Müller G, Näke A, Vogel C, Kapellen T, et al. Incidence of childhood diabetes in children aged less than 15 years and its clinical and metabolic characteristics at the time of diagnosis: data from the Childhood Diabetes Registry of Saxony, Germany. Horm Res Paediatr 2010; 74: 285-91.[Pubmed]
5. Nagashima K, Tanaka D, Inagaki N. Epidemiology, clinical characteristics, and genetic etiology of neonatal diabetes in Japan. Pediatr Int 2017; 59: 129-33.[Pubmed]
6. Slingerland AS, Shields BM, Flanagan SE, Bruining GJ, Noordam K, Gach A, et al. Referral rates for diagnostic testing support an incidence of permanent neonatal diabetes in three European countries of at least 1 in 260,000 live births. Diabetologia 2009; 52: 1683-5.[Pubmed]
7. Bappal B, Raghupathy P, De Silva V, Al Khusaiby SM. Permanent neonatal diabetes mellitus: clinical presentation and epidemiology in Oman. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed 1999; 80: F209-12.[Pubmed]
8. De Franco E, Flanagan SE, Houghton JA, Allen HL, Mackay DJ, Temple IK, et al. The effect of early, comprehensive genomic testing on clinical care in neonatal diabetes: an international cohort study. Lancet 2015; 386: 957-63.[Pubmed]
9. Bonnefond A, Unnikrishnan R, Doria A, Vaxillaire M, Kulkarni RN, Mohan V, et al. Monogenic diabetes. Nat Rev Dis Primers el 2023; 9: 12.
10.   Fenton TR, Kim JH. A systematic review and meta-analysis to revise the Fenton growth chart for preterm infants. BMC Pediatr 2013; 13: 59.[Pubmed]
11.   Senée V, Chelala C, Duchatelet S, Feng D, Blanc H, Cossec JC, et al. Mutations in GLIS3 are responsible for a rare syndrome with neonatal diabetes mellitus and congenital hypothyroidism. Nat Genet 2006; 38: 682-7.[Pubmed]
12.   Wen X, Yang Y. Emerging roles of GLIS3 in neonatal diabetes, type 1 and type 2 diabetes. J Mol Endocrinol. febrero de 2017; 58: R73-85.
13.   Taha D, Barbar M, Kanaan H, Williamson Balfe J. Neonatal diabetes mellitus, congenital hypothyroidism, hepatic fibrosis, polycystic kidneys, and congenital glaucoma: a new autosomal recessive syndrome? Am J Med Genet A 2003; 122A: 269-73.[Pubmed]
14.   The GLIS3 gene homepage [Internet]. 2023. Global Variome shared LOVD GLIS3 (GLIS family zinc finger 3). URL: https: //databases. lovd.nl/shared/genes/GLIS3. Fecha última consulta: junio 2024.
15.   Flanagan SE, Patch AM, Mackay DJG, Edghill EL, Gloyn AL, Robinson D, et al. Mutations in ATP-sensitive K channel genes cause transient neonatal diabetes and permanent diabetes in childhood or adulthood. Diabetes 2007; 56: 1930-7.[Pubmed]
16.   Rurale G, Marelli F, Duminuco P, Persani L. Glis3 as a critical regulator of thyroid primordium specification. Thyroid 2020; 30: 277-89.[Pubmed]
17.   Kang HS, Grimm SA, Jothi R, Santisteban P, Jetten AM. GLIS3 regulates transcription of thyroid hormone biosynthetic genes in coordination with other thyroid transcription factors. Cell Biosci 2023; 13: 32.[Pubmed]
18.   Kang HS, Grimm SA, Liao XH, Jetten AM. GLIS3 expression in the thyroid gland in relation to TSH signaling and regulation of gene expression. Cell Mol Life Sci 2024; 81: 65.[Pubmed]
19.   Winkler C, Krumsiek J, Buettner F, Angermüller C, Giannopoulou EZ, Theis FJ, et al. Feature ranking of type 1 diabetes susceptibility genes improves prediction of type 1 diabetes. Diabetologia 2014; 57: 2521-9.[Pubmed]
20.   Awata T, Yamashita H, Kurihara S, Morita-Ohkubo T, Miyashita Y, Katayama S, et al. A low-frequency GLIS3 variant associated with resistance to Japanese type 1 diabetes. Biochem Biophys Res Commun 2013; 437: 521-5.[Pubmed]
21.   Barker A, Sharp SJ, Timpson NJ, Bouatia-Naji N, Warrington NM, Kanoni S, et al. Association of genetic loci with glucose levels in childhood and adolescence. Diabetes 2011; 60: 1805-12.[Pubmed]
22.   Goodarzi MO, Guo X, Cui J, Jones MR, Haritunians T, Xiang AH, et al. Systematic evaluation of validated type 2 diabetes and glycaemic trait loci for association with insulin clearance. Diabetologia 2013; 56: 1282-90.[Pubmed]
23.   Yang Y, Chang BH, Chan L. Sustained expression of the transcription factor GLIS3 is required for normal beta cell function in adults. EMBO Mol Med 2013; 5: 92-104.[Pubmed]
24.   Dooley J, Tian L, Schonefeldt S, DelghingaroAugusto V, Garcia-Perez JE, Pasciuto E, et al. Genetic predisposition for beta cell fragility underlies type 1 and type 2 diabetes. Nat Genet 2016; 48: 519-27.[Pubmed]
25.   Dimitri P, Warner JT, Minton JAL, Patch AM, Ellard S, Hattersley AT, et al. Novel GLIS3 mutations demonstrate an extended multisystem phenotype. Eur J Endocrinol 2011; 164: 437-43.[Pubmed]
26.   Dimitri P, Habeb AM, Garbuz F, Millward A, Wallis S, Moussa K, et al. Expanding the Clinical Spectrum Associated With GLIS3 Mutations. J Clin Endocrinol Metab 2015; 100: E1362-9.[Pubmed]
27.   Cao B, Gong C, Wu D, Lu C, Liu F, Liu X, et al. Genetic analysis and follow-up of 25 neonatal diabetes mellitus patients in China. J Diabetes Res 2016; 2016: 1-9.
28.   London S, De Franco E, Elias-Assad G, Barhoum MN, Felszer C, Paniakov M, et al. Case report: neonatal diabetes mellitus caused by a novel GLIS3 mutation in twins. Front Endocrinol 2021; 12: 673755.
29.   Sarıkaya E, Kendirci M, Demir M, Dündar M. Neonatal diabetes, congenital hypothyroidism, and congenital glaucoma coexistence: a case of GLIS3 mutation. J Clin Res Pediatr Endocrinol 2023; 15: 426-30.[Pubmed]
30.   Perdas E, Gadzalska K, Hrytsiuk I, Borowiec M, Fendler W, MÅ‚ynarski W. Case report: neonatal diabetes mellitus with congenital hypothyroidism as a result of biallelic heterozygous mutations in GLIS3 gene. Pediatr Diabetes 2022; 23: 668-74.[Pubmed]
31.   Splittstoesser V, Vollbach H, Plamper M, Garbe W, De Franco E, Houghton JAL, et al. Case report: extended clinical spectrum of the neonatal diabetes with congenital hypothyroidism syndrome. Front Endocrinol 2021; 12: 665336.
32.   Alghamdi KA, Alsaedi AB, Aljasser A, Altawil A, Kamal NM. Extended clinical features associated with novel Glis3 mutation: a case report. BMC Endocr Disord 2017; 17: 14.[Pubmed]