Introducción

La diabetes insípida central (DIC) es la causa más común de diabetes insípida; en ella se excretan grandes volúmenes de orina diluida debido a la deficiencia de hormona antidiurética (ADH). La poliuria y la polidipsia en esta patología ocurren cuando más del 80-90% de las neuronas secretoras de ADH, localizadas en los núcleos supraóptico y paraventricular, están dañadas. No es de extrañarse, entonces, que las malformaciones cerebrales sean la causa más común de DIC en pediatría^(1,2). Los pacientes con anomalías complejas del sistema nervioso central en la línea media suelen tener defectos en la osmorregulación, en lugar de diabetes insípida franca, lo cual se caracteriza por secreción intermitente e inapropiadamente tardía de ADH frente a incrementos en la osmolalidad plasmática (OsmP)⁽³⁾. Los síntomas se presentan debido a que las pérdidas renales de agua no pueden compensarse con los ingresos de líquidos, y producen así grados variables de deshidratación e hiperosmolalidad.

A continuación, se revisa el caso clínico de un neonato pretérmino, con facies dismórficas y microcefalia por esquisencefalia de labio abierto y displasia septoóptica, quien cursó con hipernatremia recurrente sugestiva de DIC, pero con poliuria, que sólo se presenta de forma intermitente, lo que sugiere comportamiento ‘adípsico’, basado en la fisiopatología de esta condición y no en comportamiento clínico. Se realizó prueba terapéutica con acetato de desmopresina (DDAVP) con adecuada evolución y normalización tanto del sodio como de la osmolalidad urinaria (OsmU) y plasmática.

Caso clínico

Se trata de un neonato masculino con antecedente de prematuridad a las 30 semanas, que nació por cesárea por restricción del crecimiento intrauterino de tipo III y preeclampsia materna grave. En el examen físico inmediato se identificó microcefalia con una fontanela anterior puntiforme que impresionó trigonocefalia, facies dismórficas dadas por desproporción craneofacial, hipoplasia mediofacial y orejas de implantación baja, asociado a peso (980 g P3-10) y longitud (34 cm P<3) bajos para la edad gestacional. Ingresó en la unidad de cuidados intensivos neonatal, donde iniciaron tratamiento para su síndrome de dificultad respiratoria con presión positiva continua de las vías respiratorias; se descartaron infecciones del grupo TORCH, y las inmunoglobulinas para citomegalovirus, rubéola y toxoplasmosis, reacción en cadena de la polimerasa para el virus del Zika y carga vírica para citomegalovirus arrojaron resultados negativos.

Se realizó una ecografía cerebral temprana que mostró gran hendidura llena de líquido cefalorraquídeo rodeada de sustancia gris a lo largo de la región frontotemporoparietal izquierda, que tiene conexión aparente con el sistema ventricular predominantemente izquierdo, por lo cual se consideró defecto de la migración neuronal (esquisencefalia) dentro de los diagnósticos diferenciales.

El paciente en sus primeros días de vida estuvo estable e inició nutrición parenteral desde el segundo día de vida. Se realizó una ecografía renal y de las vías urinarias temprana con riñones de forma, tamaño y posición normales, sin dilatación de los sistemas pielocolectores. Al séptimo día permaneció sin mayor cambio desde la parte hemodinámica, pero en paraclínicos de control se encontró sodio plasmático en 164 mEq/L, por lo que se suspendió la nutrición parenteral y se inició agua libre por vía oral y solución salina al 0,45%. Se evidenció ese mismo día OsmP de 335 mOsm/kg y OsmU de 112 mOsm/kg, sin alteración en la función renal. Se sospechó cuadro sugestivo de diabetes insípida; sin embargo, ante la presencia de gasto urinario adecuado (sin poliuria) y fracción excretada de sodio aumentada del 7,1%, se consideró poco probable el diagnóstico de diabetes insípida. Hacia el noveno día de vida, se logró el desmonte de la presión positiva continua de las vías respiratorias y se hizo transición a una cánula nasal de bajo flujo.

En los siguientes días tuvo tendencia a elevación del gasto urinario e hipernatremia persistente (Tabla 1).

A los 32 días se revisó nuevamente el gasto urinario de los días previos y se evidenciaron episodios intermitentes de poliuria transitoria, que se lograron documentar al hacer evaluaciones en períodos de seis horas. En una nueva evaluación en busca de criterios de diabetes insípida, los resultados mostraron OsmP elevada y OsmU disminuida, con fracción excretada de sodio también disminuida, con lo cual se inició prueba terapéutica con DDAVP en dosis de 25 μg vía oral cada 24 horas. A las horas y días siguientes, el paciente evolucionó con adecuada respuesta, se evidenció inicialmente descenso del sodio y elevación de la osmolaridad urinaria; sin embargo, con el paso de los días en los controles del sodio sérico se encontraron descensos pocos significativos, por lo que requirió reajuste de la dosis hacia el día 38 de vida a 25 μg cada 12 horas. Se evidenció posterior normalización completa del sodio plasmático, la OsmP y la OsmU a los 40 días de vida. Durante su estancia en la unidad neonatal, aproximadamente hacia el día 17 de vida, se buscó descartar otras alteraciones del eje hipotalámicohipofisario, por lo que se solicitó nuevo control tiroideo con resultados en rangos de normalidad (tirotropina: 7,53 µmol/L; y tiroxina libre, 16,2 ng/dL) y cortisol sin alteraciones (90 nmol/L). Adicionalmente, se solicitó cariotipo en búsqueda de causas genéticas, el cual no fue posible realizar por trámites administrativos. La resonancia magnética cerebral mostró alteración en la neurogenia, con neurohipófisis ectópica, displasia septoóptica y agenesia del cuerpo calloso, que confirma el diagnóstico de DIC (Figura 1).

Discusión

La DIC es un trastorno complejo en el que hay una incapacidad para concentrar la orina que da como resultado poliuria y polidipsia, provocada por el déficit absoluto o relativo de la ADH secundario a lesiones en los núcleos supraóptico y paraventricular, y está causada por una variedad de afecciones hipotalámicas (genéticas, congénitas, inflamatorias, neoplásicas, traumáticas, etc.)^(1,2).

Los pacientes con anomalías complejas del sistema nervioso central en la línea media suelen tener defectos en la osmorregulación, en lugar de DIC franca, lo cual se caracteriza por un aumento en el umbral de detección de los cambios en la osmolaridad, que lleva a secreción intermitente e inadecuadamente tardía frente a osmolaridades plasmáticas altas⁽³⁾. La liberación de la ADH está regulada principalmente por osmorreceptores a nivel central y se secreta en respuesta a incrementos de la OsmP (>285 mOsm/kg) o a la disminución del volumen circulante efectivo. El mecanismo de la sed se desencadena con una OsmP > 290 mOsm/kg. La arginina-vasopresina actúa sobre el receptor V2 en el túbulo colector para aumentar su permeabilidad al agua, lo que lleva a un equilibrio osmótico entre el intersticio medular y la luz tubular; por consiguiente, se extrae agua de la orina y disminuye el volumen urinario, y, por ende, se produce una orina más concentrada^(4-6). En la DIC, ante el déficit de ADH, se presenta una incapacidad para la reabsorción del agua, lo que desencadena poliuria, hiperosmolaridad plasmática y, consecuentemente, polidipsia⁽⁷⁾.

Las manifestaciones clínicas de la diabetes insípida son variables. Los pacientes pueden cursar con hipernatremia asintomática, como en el caso de nuestro paciente, o presentar diversos síntomas secundarios al estado de deshidratación e hiperosmolalidad. La deshidratación produce hipotensión, hipoperfusión renal y shock; y la hiperosmolalidad induce un estado de deshidratación cerebral, que ocurre como resultado del movimiento osmótico de agua desde el compartimento intracelular, lo cual se refleja en manifestaciones neurológicas inespecíficas, como irritabilidad, alteración de la conciencia, convulsiones, coma, déficit neurológico focal e incluso infarto cerebral^(5,8,9). La poliuria y la polidipsia ocurren cuando más del 80-90% de las neuronas secretoras de ADH, que se originan en los núcleos supraóptico y paraventricular, están dañadas^(10,11).

Hacer del diagnóstico de la diabetes insípida y su tratamiento es un reto antes de la identificación de la causa subyacente. El primer paso es establecer la poliuria definida por el volumen de orina > 2 L/m²/ día o 150 mL/kg/día al nacer (> 6 mL/kg/hora), 100110 mL/kg/día hasta los 2 años (>4 mL/kg/hora) y 40-50 mL/kg/día en el niño mayor y el adulto. La evaluación de 24 horas del balance hídrico es obligatoria y la presencia de poliuria en ausencia de diuresis osmótica (por pérdida urinaria de glucosa u otros solutos) debe levantar la sospecha de diabetes insípida^(2,5).

En el caso de nuestro paciente, los episodios ocasionales de poliuria durante cortos períodos de tiempo (mediciones de seis horas) nos hace sospechar que el mecanismo que da lugar a este cuadro clínico es una osmorregulación defectuosa frente a los cambios de la osmolaridad sérica con secreción discontinua y tardía de ADH. Esto es común en pacientes con DIC de comportamiento adípsico, en la que se presenta un daño principalmente a nivel de los osmorreceptores, y no en los núcleos supraóptico y paraventricular, con consecuente fallo en el mecanismo de la sed^(12,13). Lo anterior hizo complejo el diagnóstico inicial, pues no había evidencia de poliuria franca en las evaluaciones realizadas en períodos de 24 horas.

Los pacientes con DIC normalmente tienen capacidad para compensar las pérdidas urinarias con la ingesta de líquidos, regulando las concentraciones de sodio plasmático. Por el contrario, en los de comportamiento adípsico, la respuesta de los osmorreceptores ocurre ante grados más intensos de deshidratación, y llegan a la liberación de argininavasopresina con una OsmP mucho más elevada; sin embargo, cuando se corrige la hipovolemia, se pierde la capacidad de responder a la alta OsmP y, por ende, se suprime la liberación de vasopresina, lo que lleva a que la poliuria ocurra de forma intermitente^(3,12,14). La bibliografía acerca de casos similares es extremadamente escasa y cuenta principalmente con una cohorte observacional publicada por Djermane et al de 12 pacientes identificados en la base de datos del hospital Robert Debré en Paris, entre 2005 y 2015, con DIC de inicio neonatal, algunos de ellos con comportamiento adípsico. En ese estudio se describen diversas causas subyacentes de la DIC, incluyendo malformaciones cerebrales, como la hipoplasia del nervio óptico, la displasia septoóptica y la neurohipófisis ectópica, como nuestro paciente. Adicionalmente, describieron que los niños con DIC adípsica cursan con mayor riesgo de alteraciones del sodio y un retraso grave del desarrollo neurológico en comparación con los que no tienen adipsia⁽¹⁴⁾.

Una vez confirmada la poliuria, el segundo paso es evaluar la OsmU. Un resultado aleatorio > 700-800 mOsm/kg indica una respuesta renal apropiada a la vasopresina endógena. Las mediciones de osmolalidad urinaria < 700-800 mOsm/kg, sodio sérico > 143 mmol/L y osmolalidad plasmática > 295 mOsm/ kg) podrían sugerir diabetes insípida, mientras que niveles normales bajos o bajos de sodio y OsmP < 280 mOsm/kg pueden no ser una regla en pacientes con ingresos de agua adecuados^(1,3).

En ausencia de un diagnóstico directo, se requiere una prueba de privación de agua y un ensayo de DDAVP⁽²⁾. La primera, por tratarse de un neonato, no fue posible realizarla; sin embargo, la prueba con DDAVP se aplicó en nuestro paciente con una respuesta adecuada; su efecto antidiurético nos ayudó a confirmar el origen central de la patología, a la vez que su administración fue el pilar fundamental para el tratamiento; asimismo, la resonancia magnética como método de referencia para evaluar alteraciones estructurales que afecten a la hipófisis^(2,4,15).

En cuanto al diagnóstico específico de la DIC adípsica, se utilizan los mismos criterios previamente mencionados, y la condición ‘adípsica’ se define como una dificultad o el rechazo a la alimentación a pesar de la hipernatremia⁽¹⁴⁾. Dada la edad del paciente que aquí describimos, la condición adípsica no se puede establecer con certeza; sin embargo, la sospecha diagnóstica surge por la presentación intermitente de la poliuria con base en la fisiopatología descrita y la adecuada respuesta a la DDAVP. Debido a lo anterior, el diagnóstico certero de diabetes insípida de comportamiento adípsico se relegaría a edades más avanzadas.

Los resultados a largo plazo de los pacientes con DIC adípsica registrados en las series de casos y cohortes aún no se han evaluado por completo; sin embargo, el pronóstico suele depender de varios factores, como la causa de base, las comorbilidades, y la eficacia en el tratamiento y seguimiento de estos pacientes^(3,14).

Conclusión

La DIC es un síndrome complejo en el cual las malformaciones cerebrales son una de las principales causas. Su presentación clínica implica signos y síntomas heterogéneos, los cuales generan un reto diagnóstico. Si bien la poliuria es clave para el diagnóstico, se debe tener en cuenta la presentación adípsica en pacientes con hipernatremia recurrente y malformaciones de línea media, recordando que la secreción discontinua y defectuosa de argininavasopresina desencadena aumentos intermitentes del gasto urinario a lo largo del día, lo que enmascara la poliuria franca.

Conflictos de intereses

Los autores declaran no tener conflictos de intereses potenciales.

^©Sociedad Española de Endocrinología Pediátrica (https://www.seep.es). Publicado por Evidenze Health España, S.L.U. (https://www.evidenze.com).

Artículo Open Access bajo licencia CCBY-NC-ND (http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/).

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