Introducción

El concepto de hipogonadismo masculino se asocia, en general, con una baja producción testicular de testosterona. Esta noción deriva de la endocrinología del adulto, edad en la cual la testosterona es la hormona testicular más conspicua. Por el contrario, en endocrinología pediátrica, la determinación de la testosterona sérica basal es útil sólo durante los primeros meses después del nacimiento y después de la pubertad⁽¹⁾. Durante el resto de la infancia, la testosterona sérica está fisiológicamente por debajo de los niveles detectables mediante ensayos clásicos, y la hormona antimülleriana (AMH) y la inhibina B son los biomarcadores más adecuados para el estudio inicial de la función testicular (Fig. 1)⁽²⁾.

Etiología del hipogonadismo masculino: clasificación basada en la fisiología del desarrollo

El hipogonadismo se puede clasificar en dos categorías principales: a) primario (habitualmente denominado hipergonadótropo), y b) secundario o central (hipogonadótropo), que puede ser persistente o transitorio⁽³⁾. El hipogonadismo central puede ser: a) funcional, es decir, debido a una enfermedad general que afecta la función hipofisaria y que revierte al ser tratada la enfermedad de base, que representa el 20% de los retrasos puberales, o b) persistente, ya sea congénito o adquirido, que corresponde al 10% de los varones con retraso puberal⁽⁴⁾. Una condición difícil de distinguir del hipogonadismo patológico en el adolescente es el retraso puberal simple, una condición que no es estrictamente patológica, sino una simple demora en la maduración del eje hipotalámicohipofisario-testicular (HHT). El retraso puberal simple es la principal causa de ausencia de signos de desarrollo puberal y representa ~70% de los casos en los varones⁽⁵⁾.

Diagnóstico del hipogonadismo masculino: importancia de la ontogenia del eje hipotalámicohipofisario-testicular

El eje HHT es el eje hipofisario que muestra los cambios más notorios a lo largo de la vida (Fig. 1). La definición de hipogonadismo masculino debe tener en cuenta esta ontogenia y reflejar la incapacidad de todos los tipos celulares del testículo (células de Sertoli, de Leydig y germinales) para cumplir sus funciones⁽³⁾. El hipogonadismo primario, llamado hipogonadismo hipergonadótropo en endocrinología de adultos, refleja un defecto primario de las poblaciones celulares del testículo. El hipogonadismo secundario o central, llamado hipogonadismo hipogonadótropo en endocrinología de adultos, refleja una disfunción gonadal que resulta de una insuficiencia hipotalámico-hipofisaria.

Período prenatal: consecuencias del hipogonadismo de inicio fetal

Durante los períodos embrionario y fetal, los testículos se diferencian antes de que los gonadótropos hipofisarios sean funcionales, y secretan AMH y testosterona, que desempeñan un papel esencial en la diferenciación sexual de los genitales⁽⁶⁾ (Fig. 1). La testosterona, secretada por las células de Leydig en respuesta a la gonadotropina coriónica humana en el primer trimestre de gestación, es responsable de la virilización de los genitales internos y externos. En la segunda mitad de la gestación, los andrógenos producidos en res puesta a la hormona luteinizante (LH) hipofisaria fetal inducen un aumento del tamaño de los genitales, así como el descenso testicular. La AMH, producida por las células de Sertoli independientemente de la acción de la hormona foliculoestimulante (FSH) en el primer trimestre de la vida fetal, provoca la regresión de los conductos de Müller, que son los primordios del útero y de las trompas de Falopio. Posteriormente, la FSH estimula la proliferación de las células de Sertoli, lo que da lugar a un aumento del tamaño testicular y de la secreción de AMH e inhibina B^(7,8). Obsérvese que la población de células de Sertoli representa el componente testicular principal hasta el inicio de la pubertad (Fig. 1).

El hipogonadismo masculino de inicio fetal tiene diferentes consecuencias clínicas según el momento de inicio y según las poblaciones de células testiculares afectadas: el hipogonadismo primario establecido en el primer trimestre conlleva una falta de virilización de los genitales internos y externos. El hipogonadismo central, que se establece a partir del segundo trimestre de la vida intrauterina, se asocia a un fenotipo completamente masculino de los genitales externos. No obstante, la insuficiencia de andrógenos puede provocar micropene y criptorquidia, y la insuficiencia de FSH da lugar a una reducción del número de células de Sertoli, lo que conduce a microorquidismo y a niveles bajos de AMH e inhibina B séricas^(7,8).

Infancia: el hipogonadismo masculino puede pasar desapercibido

Los niveles séricos de gonadotrofinas y testosterona disminuyen a valores muy bajos o incluso indetectables después de los 3-6 meses de edad en el niño normal (Fig. 1)⁽⁹⁾. Por lo tanto, el diagnóstico del hipogonadismo masculino durante la infancia puede ser un desafío, dado que las gonadotrofinas y la testosterona no pueden estar más bajas que en los niños normales, lo que explica por qué el término ‘hipogonadótropo’ puede ser engañoso a esta edad⁽¹⁾.

Adolescencia: retraso puberal

La reactivación de la secreción de hormona liberadora de gonadotropina (GnRH) en el hipotálamo conduce a un aumento progresivo de la secreción pulsátil de LH y FSH. La FSH provoca una nueva fase de proliferación de las células de Sertoli e induce un aumento moderado, pero perceptible, del tamaño testicular, que llega a 4 mL (Fig. 1). Concomitantemente, la LH actúa sobre las células de Leydig para inducir un aumento progresivo de la concentración intratesticular de testosterona durante los estadios 2 y 3 de Tanner, lo que provoca la maduración de las células de Sertoli, reflejada en una disminución de la AMH sérica⁽¹⁰⁾. Entonces, las células de Sertoli dejan de proliferar y se tornan capaces de sostener la espermatogenia adulta, la principal responsable del aumento notorio del volumen testicular durante la pubertad, para alcanzar un volumen adulto > 15 mL. Los niveles de inhibina B representan un biomarcador útil de la maduración de las células de Sertoli y de la progresión espermatógena⁽¹¹⁾. Los niveles séricos de testosterona aumentan progresivamente desde el estadio 3 de Tanner hasta alcanzar los valores adultos en el estadio 5⁽¹²⁾. El aumento gradual de la testosterona sérica se asocia con el desarrollo de los caracteres sexuales secundarios, especialmente el crecimiento del pene a partir del estadio 3 de Tanner, y una maduración adecuada de la edad ósea para alcanzar la estatura adulta.

La ausencia de signos clínicos de desarrollo puberal se debe esencialmente a la falta de acción de los esteroides sexuales. En el hipogonadismo central existe un defecto en la generación de pulsos de GnRH, como ocurre en la mayoría de las formas congénitas de causa genética (Tabla 1) y en las formas adquiridas, como lesiones expansivas, infecciosas o vasculares del sistema nervioso central, radioterapia y cirugía (Tabla 2). Menos común es el defecto hipofisario congénito (hipogonadismo central por mutación en LHβ, FSHβ y GnRHR, insuficiencia hipofisaria multihormonal por hipoplasia o agenesia hipofisaria) o adquirido (lesiones expansivas, infecciosas o vasculares, o cirugía).

En el hipogonadismo central funcional, el mecanismo subyacente a la disfunción del eje en enfermedades crónicas es variable, pero en todos los casos afecta a la producción de pulsos de GnRH a nivel hipotalámico. Al eliminarse la causa, el eje se reactiva. Las enfermedades crónicas subyacentes pueden ser de origen endocrino, como el exceso de corticoides (síndrome de Cushing) endógeno o exógeno, o el exceso de prolactina, que ejerce una inhibición en la producción de GnRH en el hipotálamo.

El retraso puberal simple debe considerarse como un hipogonadismo central transitorio. El eje HHT está fisiológicamente inactivo durante la etapa infantil. Cuando el estado inactivo del eje revierte espontáneamente entre los 14 y 18 años en el varón, hablamos de retraso puberal simple. Existen casos menos frecuentes en los que el hipogonadismo central revierte más tarde y quedan catalogados como casos de ‘hipogonadismo hipogonadótropo reversible’.

Los avances en los estudios genéticos, principalmente las técnicas de secuenciación de próxima generación, han permitido descubrir una gran cantidad de genes que se relacionan con el hipogonadismo central y ayudan a confirmar el diagnóstico. Hasta la fecha, se han descrito como causantes variantes en más de 40 genes (Tabla 1). El hipogonadismo central congénito ya no puede considerarse una enfermedad monogénica mendeliana clásica. Se caracteriza por una expresividad variable y una penetrancia incompleta; ambas características se explican en parte por la pubertad en familiares de primer grado de varones la existencia de oligogenicidad⁽¹³⁾. Por otro lado, hay con hipogonadismo central, lo que sugiere que el reuna mayor prevalencia de retraso constitucional de traso constitucional de la pubertad podría ser una expresión del mismo defecto genético en estas familias. En síntesis, parecería que en algunos casos el retraso puberal y el hipogonadismo central serían parte de diferentes manifestaciones de un mismo trastorno⁽¹⁴⁾. La gravedad de la afección puede conducir a una ausencia total de inicio puberal o a un inicio normal o tardío con progresión incompleta.

El diagnóstico diferencial entre retraso puberal simple e hipogonadismo central puede resultar difícil: los niveles basales de LH y testosterona suelen ser poco informativos, y se han desarrollado varias pruebas dinámicas con resultados controvertidos⁽¹⁵⁾. Aunque habitualmente se le da poca importancia, en los varones, el eje FSH-Sertoli parece ser más informativo^(16,17).

Métodos complementarios de diagnóstico

La resonancia magnética cerebral está indicada ante la sospecha de masas ocupantes o anomalías anatómicas de la línea media (por ejemplo, ante insuficiencia de varias trofinas hipofisarias, de hiperprolactinemia o de síntomas neurológicos). En pacientes en los que se sospeche un síndrome de Kallmann, la resonancia magnética permite evaluar las cintillas y bulbos olfatorios, mientras que la olfatometría permite detectar alteraciones del olfato⁽⁴⁾.

Estudios genéticos

Se han desarrollado paneles de genes, cuyo estudio mediante secuenciación masiva permite diagnosticar aproximadamente un 50% de los casos con hipogonadismo central congénito⁽¹³⁾.

Farmacoterapia para el hipogonadismo masculino

Tratamiento de recién nacidos/lactantes con hipogonadismo central

Independientemente de la etiología, los recién nacidos o lactantes con hipogonadismo masculino pueden requerir tratamiento para el micropene y/o la criptorquidia. El microorquidismo suele subestimarse o pasarse por alto. Estos signos pueden representar una señal de alerta para descartar otras deficiencias de hormonas hipofisarias⁽¹⁸⁾, que tendrían que tratarse como una prioridad, dadas sus funciones vitales, por ejemplo, las deficiencias de cortisol y de hormonas tiroideas.

El tratamiento con testosterona se ha utilizado clásicamente para inducir el crecimiento del pene, y la edad a la que se instala el tratamiento no parece ser crítica. Más recientemente, algunos estudios han adoptado una lógica basada en la fisiología para probar el reemplazo de gonadotrofinas durante los primeros 6 meses de vida, imitando la activación neonatal del eje HHT (‘minipubertad’). En series de casos, el tratamiento con LH y FSH recombinantes condujo a un descenso testicular y un aumento significativo en el volumen gonadal y los niveles circulantes de AMH, inhibina B y testosterona, seguidos de un aumento del tamaño del pene⁽⁷⁾. Si bien estos resultados son alentadores en el corto plazo, es necesario validar los efectos a largo plazo.

Farmacoterapia en la infancia

La terapia hormonal sustitutiva continuada no parece necesaria durante la infancia, basándose en el conocimiento de la ontogenia normal del eje HHT (Fig. 1). Sin embargo, una serie de casos demostró que la FSH indujo el agrandamiento testicular y el aumento de los niveles séricos de inhibina B, lo que refleja la estimulación de las células de Sertoli y sugiere que el tratamiento con FSH es una opción antes de la maduración puberal para inducir la proliferación de células de Sertoli con un potencial de mayor capacidad de producción de espermatozoides en la edad adulta⁽¹⁹⁾.

Farmacoterapia en la edad puberal

Independientemente de la etiología, la insuficiencia androgénica debe tratarse en la edad de la pubertad para hacer frente a la falta de desarrollo de los caracteres sexuales secundarios y al retraso del estirón. Los niños con hipoandrogenismo mantienen un aspecto corporal infantil y se vuelven progresivamente más bajos que sus compañeros, lo que generalmente conduce a la angustia psicosocial⁽²⁰⁾.

Tratamiento de pacientes con retraso constitucional de la pubertad o hipogonadismo central

Los pacientes con hipogonadismo funcional generalmente no requieren tratamiento hormonal, ya que la actividad normal del eje HHT se restablece una vez que se resuelve la afección subyacente⁽²¹⁾. Por el contrario, el tratamiento farmacológico puede ser necesario en niños con retraso puberal simple y es absolutamente necesario en pacientes con hipogonadismo central.

Terapia con andrógenos

En los niños con un diagnóstico bien establecido de hipogonadismo central, el tratamiento no debe retrasarse más allá de los 12 años para evitar la carga psicosocial⁽²²⁾ y el efecto negativo que el retraso en la exposición a los esteroides sexuales puede tener sobre el esqueleto y el crecimiento puberal⁽²³⁾. Del mismo modo, el tratamiento se inicia incluso si no se puede resolver un diagnóstico diferencial entre retraso puberal simple e hipogonadismo central entre los 12 y los 14 años. El protocolo de administración de testosterona intramuscular con aumento progresivo es el más utilizado⁽⁹⁾. Las dosis (~50 mg cada cuatro semanas) utilizadas al principio son demasiado bajas para inhibir la reactivación del eje HHT en niños con retraso constitucional de la pubertad, de modo que la administración de testosterona puede detenerse si el volumen testicular alcanza los 4 mL, lo que indica el inicio de la pubertad. Si bien la monitorización de los posibles efectos secundarios del tratamiento con andrógenos sobre el hematocrito y la función hepática no es crítica cuando el tratamiento se utiliza durante períodos cortos, el seguimiento estándar utilizado en adultos debe aplicarse en los adolescentes que reciben un tratamiento más prolongado⁽²⁰⁾.

En varones con retraso puberal simple se han probado tratamientos con andrógenos orales o transdérmicos. Otras formulaciones de andrógenos han recibido poca atención⁽²⁴⁾.

Inhibidores de la aromatasa

Los inhibidores de la aromatasa, como el anastrozol y el letrozol, se han utilizado para aumentar la estatura adulta en los niños al retrasar la progresión de la edad ósea⁽²⁵⁾. El tratamiento con letrozol da lugar a un aumento sérico de LH, FSH, testosterona e inhibina B, así como a un mayor aumento del volumen testicular, lo que sugiere que el letrozol induce la activación del eje HHT en niños con retraso constitucional.

Gonadotrofinas y hormona liberadora de gonadotropina

Al igual que para los recién nacidos con hipogonadismo central, una opción más fisiológica, con el objetivo de imitar el desarrollo normal de la función testicular durante la pubertad, es la administración de gonadotrofinas. Se han descrito varios protocolos de tratamiento, incluida la gonadotropina coriónica humana sola o en combinación con FSH, la gonadotrofina menopáusica humana (hMG) o GnRH. Para imitar la cronología fisiológica, el efecto proliferativo de la FSH en las células de Sertoli debe inducirse antes de que la testosterona provoque la maduración de las células de Sertoli induciendo la detención mitótica^(10,26). La adición posterior de gonadotropina coriónica humana indujo la secreción de testosterona por las células de Leydig y la maduración de las células de Sertoli, como se refleja en la disminución de la AMH (Fig. 2). El aumento de los niveles de inhibina B es útil para controlar la producción de espermatozoides⁽²⁷⁾. Un ensayo clínico aleatorizado en adolescentes con hipogonadismo central mostró mejores resultados en pacientes pretratados con FSH recombinante en términos de producción de espermatozoides⁽²⁸⁾.

El tratamiento pulsátil de la GnRH también es un abordaje fisiológico en adolescentes con hipogonadismo central. La GnRH se administra de forma pulsátil mediante una minibomba de infusión con una dosis inicial de 25 ng/kg por pulso cada dos horas, con una titulación posterior para alcanzar la testosterona sérica objetivo⁽²⁹⁾. Aunque los tratamientos con gonadotropina y GnRH tienen una justificación basada en la fisiología en pacientes en edad puberal, aún se necesita evidencia sobre si los resultados de fertilidad mejoran en comparación con el uso de la terapia androgénica más clásica y la espera para administrar estos agentes en la edad adulta.

Comentarios finales

Todos los tratamientos utilizados en pacientes pediátricos con hipogonadismo están fuera de etiqueta. La administración de testosterona intramuscular es la terapia más utilizada para provocar el agrandamiento genital en la infancia o el desarrollo completo de los caracteres sexuales secundarios y el estirón en adolescentes. Si bien ésta es la única posibilidad para los pacientes con hipogonadismo primario, la administración de gonadotrofinas o GnRH puede representar una terapia más fisiológica en niños con hipogonadismo central. Se necesitan ensayos clínicos con seguimiento a largo plazo para evaluar si el tratamiento con gonadotropina produce mejores resultados que el reemplazo inicial de andrógenos seguido de un tratamiento con gonadotropina en la edad adulta cuando se busca la fertilidad. Otras posibilidades basadas en tecnologías desarrolladas recientemente, como la célula de Leydig⁽³⁰⁾ o el desarrollo espermatógeno⁽³¹⁾ in vitro, representan alternativas estimulantes.

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