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| Rev Esp Endocrinol Pediatr 2024;15(2):9-17 | Doi. 10.3266/RevEspEndocrinolPediatr.pre2024.Dec.921 | |||||||||
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| Posibles factores modificadores de la incidencia de diabetes mellitus de tipo 1 en Euskadi, con especial atención a la vacuna contra el bacilo de CalmetteGuérin | |||||||||
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| Possible modifying factors in the incidence of type 1 diabetes mellitus in the Basque Country, with a particular focus on the BCG vaccine | |||||||||
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| Sent for review: 14 May. 2024 | Accepted: 13 Dec. 2024 | Published: 30 Jan. 2025 | |||||||||
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| Ignacio Díez López1, Sandra Maeso Méndez2, Ruth Gago Martín2, Carlos Sola Sarabia3, Mikel Ogueta Lana3, colaboradores de Pediatría-MIR 4, Colaboradores Pediatria - MIR* | |||||||||
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| 1Endocrinología Pediátrica. Servicio de Pediatría. Hospital Universitario de Álava-Txagorritxu; Grupo de Investigación de Crecimiento y Metabolismo Inf. EHU. Facultad de Medicina. Departamento de Pediatría – UD de Vitoria. Vitoria-Gasteiz, Álava (España). 2Endocrinología Pediátrica. Servicio de Pediatría. . Hospital Universitario de Álava-Txagorritxu. VitoriaGasteiz, Álava (España). 3Gobierno Vasco-Eusko Jaurlaritza. . Departamento de Salud. Vitoria, Álava (España). 4Laura Costa Serra, Andrea Gainzarain Serna, Annabel Prigent Diaz, Eider Jauregui Benito. . Endocrinología Pediátrica. Hospital Universitario de Álava-Txagorritxu. Vitoria-Gasteiz, Álava (España). * Endocrinologia Pediátrica. Hospital Universitario de Álava-Txagorritxu. Vitoria-Gasteiz, Álava (España) | |||||||||
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| Correspondence:Ignacio Díez López, Endocrinología Pediátrica. Servicio de Pediatría. Hospital Universitario de Álava-Txagorritxu; Grupo de Investigación de Crecimiento y Metabolismo Inf, EHU. Facultad de Medicina. Departamento de Pediatría – UD de Vitoria. Vitoria-Gasteiz, Álava (España) E-mail: ignacio.diezlopez@osakideta.eus E-mail: idlcorreo@hotmail.com | |||||||||
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| *Group members: Laura Costa Serra , Andrea Gainzarain Serna, Annabel Prigent Diaz, Eider Jauregui Benito | |||||||||
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 Tabla 1 | |||||||||
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| Tabla 2 | |||||||||
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| Tabla 3 | |||||||||
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| Tabla 4 | |||||||||
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| Tabla 5 | |||||||||
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| Figura 1 | |||||||||
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| Figura 2 | |||||||||
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| Figura 3 | |||||||||
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Introducción La diabetes mellitus tipo 1 (DM1) es una enfermedad crónica muy frecuente en la infancia. Se trata de una enfermedad autoinmune en la que los linfocitos T destruyen las células beta del páncreas, generando una disminución en los niveles de insulina. Su incidencia en España se sitúa alrededor de los 10-12 casos por cada 100.000 niños menores de 14 años, con dos picos de edad característicos: entre los 4 y los 6 años y entre los 10 y los 14 años(1). En el caso concreto del País Vasco, su incidencia en menores de 14 años oscila entre 9,5 y 16 casos por cada 100.000 niños; es mínima en el grupo etario de los 0-5 años y máxima entre los 13 y los 14 años. Además, en población pediátrica no se encuentran diferencias de incidencia en cuanto al sexo(2). En la última década, se está estudiando la posibilidad de que la vacuna contra el bacilo de CalmetteGuérin (vacuna BCG) pueda tener una acción coadyuvante del tratamiento de la DM1 a través de su acción inmunomoduladora. Por una parte, estimula la producción del factor de necrosis tumoral (TNF), el cual ‘destruye’ los linfocitos T autoinmunes; y, por otra parte, aumenta la producción de linfocitos T reguladores mediante modificaciones epigenéticas. Además, es capaz de generar cambios en el metabolismo de la glucosa para, finalmente, disminuir los niveles de glucemia. La vacuna BCG se eliminó del calendario de vacunación del País Vasco el 1 de enero de 2013. Era la única comunidad autónoma española que la usaba para todos los recién nacidos y se administraba como una dosis única al mes de vida. Creemos, por lo tanto, que tenemos un buen escenario para valorar si su uso influye o no en la incidencia de DM1. Por ello, el objetivo del presente estudio es analizar el posible efecto inmunomodulador de la vacuna BCG en la DM1 en la población pediátrica del País Vasco después de su retirada del calendario de vacunación infantil al quedar toda la cohorte de menores nacidos a partir de 2013 no expuesta a la vacuna BCG. Como factores ‘confundentes’ en este análisis, que pueden haber influido también en un cambio en la incidencia de DM1, hemos de tener presente la potencial influencia de la pandemia de COVID-19 a principios del año 2020 (son múltiples los trabajos que han postulado una relación entre esta infección y cambios inmunológicos múltiples, como la aparición de trombosis reactivas, síndrome SIMPED, etc.) y el cambio poblacional que la inmigración ha producido en nuestra región en los últimos 15 años (datos de EUSTAT, https://www.eustat.eus/indice. html visitada en diciembre 2024), lo mismo que en el resto del país, con un significativo incremento de la población menor de edad de origen inmigrante(2,3). Hay trabajos previos similares al que proponemos aquí del grupo de Gago et al(3) (que compara seis años antes de la retirada de la vacuna BCG con seis años después). Parte de los datos utilizados en este original tienen como fuente esa publicación. El trabajo presente es una ampliación de los datos existentes reevaluando la metodología utilizada para corroborar o no los resultados previos con la adición de los nuestros. Material y métodos En primer lugar, se llevó a cabo una revisión bibliográfica para recopilar la información más relevante sobre la relación que existe entre el efecto inmunomodulador de la vacuna BCG y la DM1. Para la búsqueda de los documentos bibliográficos, fundamentalmente artículos científicos, se utilizaron bases de datos nacionales e internacionales. Los descriptores que se usaron para la búsqueda fueron: ‘vacuna BCG’, ‘Diabetes Mellitus tipo 1’ y ‘Mycobacterium tuberculosis’, con sus equivalentes en inglés: ‘Diabetes Mellitus, Type 1’, ‘BCG vaccine’ y ‘Mycobacterium tuberculosis’. En segundo lugar, para conformar la muestra de estudio se seleccionó el número de casos nuevos de DM1 en el País Vasco en menores de 19 años en el período comprendido entre los años 2012 y 2022 (es decir, una década entera tras la retirada de la BCG). Los datos del estudio fueron facilitados por el Departamento de Salud Pública y el Departamento de Información Sanitaria y de Calidad del Servicio Público de Salud Vasco (Osakidetza). Los datos comprendían, para cada año, el número total de casos nuevos por rango de edad (de 0 a 19 años) y por sexo (masculino y femenino), así como la distribución por áreas sanitarias. Asimismo, a través de la página web del Instituto Vasco de Estadística (https://www.eustat.eus/indice.htmls) se extrajo la información epidemiológica sobre la cuantificación de la población menor de 19 años en el País Vasco para cada uno de los años incluidos en el estudio. Con los datos del estudio se llevó a cabo un análisis descriptivo de la muestra y se realizaron cálculos de incidencia acumulada (IA) para cada uno de los años, utilizando la siguiente fórmula (basada en Royo et al [2009] y su método epidemiológico de la Escuela Nacional de Sanidad-ISCIII. Madrid): • IA = número de casos nuevos de una enfermedad durante el seguimiento/total de la población expuesta durante el seguimiento ( IA=N/ Σpoblación) No se ha requerido paso por el comité ético de investigación clínica de forma específica, ya que se han utilizado datos anonimizados, agregados y sin trazabilidad, aportados por parte del propio Departamento de Salud del Gobierno Vasco. El registro, el almacenamiento y la explotación de estos datos siguen la normativa de uso de datos de salud pública del Departamento de Salud, respetando la normativa de la Ley General de Protección de Datos, Ley Orgánica 03/2018, y de la propia normativa de registro y uso de datos autonómica Ley 07/2021 y Ley 16/2023. Los propios garantes y gestores de la base de datos del Departamento de Salud son coautores de este original y proporcionaron el acceso seguro a los datos. El número de casos susceptibles de enfermar se calculó diferenciando, en cada cohorte de un año, los expuestos y no a la vacuna BCG según el año de nacimiento Finalmente, para la comparación de datos se calculó la media y se utilizó el test de la t de Student como prueba estadística, con una inferencia de p = 0,05. Se utilizó el programa SPSS v. 19.0. Resultados Resultados del análisis descriptivo de la muestra de estudio La tabla 1 muestra los datos poblacionales de personas residentes menores de 19 años en el País Vasco desde la retirada de la vacuna en 2012 hasta una década después (2022). La población media de la cohorte de menores de 19 años a lo largo de la década de estudio es de casi 400.000 individuos para una población total de 2,5 millones de habitantes (el 16% de la población). En las tablas 2 y 3 se recogen los datos del análisis descriptivo para el período de tiempo comprendido entre los años 2013 y 2022. Resultados de los cálculos de incidencia acumulada En la tabla 4 y en la figura 1 se recogen los valores de incidencia acumulada de DM1 en población pediátrica menor de 19 años en el País Vasco en los seis años previos a la retirada de la vacuna (20072012) y en los 10 años posteriores a su retirada (2013-2022). En la tabla 5 y en la figura 2 se muestran los valores de incidencia acumulada de DM1 en los 10 años posteriores a la retirada de la vacuna (2013-2022) según si la población pediátrica había recibido o no la vacuna. Recordemos que la vacuna BCG se administraba de manera obligatoria en todos los recién nacidos como dosis única al mes de vida y que, por lo tanto, tras su retirada, encontraremos parte de la población infantil vacunada y parte no vacunada. Resultados del análisis comparativo de incidencias acumuladas La incidencia acumulada media de DM1 en población pediátrica menor de 19 años en los seis años previos a la retirada de la vacuna fue de 13,607 casos por cada 100.000 niños. Por su parte, la incidencia media acumulada en los seis años posteriores a la retirada de la vacuna (2013-2022) fue de 14,7 casos por cada 100.000 niños, sin encontrarse diferencias estadísticamente significativas (p = 0,23) entre ambos períodos. Por otro lado, en el período comprendido entre 2013 y 2022, tras la retirada de la vacuna del calendario, la incidencia acumulada media de DM1 en la población infantil vacunada fue de 14,99 casos por cada 100.000 niños, frente a una incidencia acumulada media de 10,32 casos por cada 100.000 niños no vacunados. En este caso tampoco se encontraron diferencias estadísticamente significativas (p = 0,08), aunque hay una tendencia al ascenso de casos entre los no vacunados frente a los vacunados, sobre todo a partir de la cohorte del año tras la pandemia de COVID-19. La incidencia de casos cada año aparece bastante estable, pero con tendencia al ascenso desde 2018 (figura 3). Tal y como los autores han podido comprobar según fuentes de datos oficiales (datos de EUSTAT, https://www.eustat.eus/indice. html - en https:// www.eustat.eus/elementos/ele0022700/en-2024-residen-217489-personas-de-nacionalidad-extranjera-en-la-ca/not0022778_c.html, visitada en diciembre 2024), la proporción de menores de origen extranjero en Euskadi se ha visto incrementados en los últimos años y ha llegado a ser de media el 16% en la actualidad. La distribución es asimétrica según territorios, con un peso mayor en las capitales y alguna zona rural. Este incremento del número de menores de origen extranjero, o cuyos padres lo son, es constante en los últimos años. La mayor parte de la población extranjera procede de territorios donde la prevalencia de enfermedades infecto contagiosas como la tuberculosis es mayor (territorios nativos de tuberculosis), como zonas de Oriente Medio, el Magreb o países latinoamericanos. Además de los factores epidemiológicos de estos países de origen, existen también factores genéticos que pueden explicar una mayor tasa de DM1 en estos colectivos(1,2). Discusión La vacuna BCG se sintetizó por primera vez en 1921 a partir de una cepa de Mycobacterium bovis. Se trata de una vacuna viva atenuada que se utiliza, fundamentalmente, para la protección frente a la tuberculosis(4). Cada vez son más frecuentes los estudios que proponen que algunas vacunas podrían tener efectos heterólogos o efectos no específicos, diferentes del uso principal para el que fueron diseñadas(5). Así, por ejemplo, la vacuna BCG se usa para el tratamiento del cáncer de vejiga en fases iniciales. Tradicionalmente, se ha considerado que el mecanismo por el cual las vacunas son capaces de generar respuesta inmunitaria duradera es a través de la inmunidad adaptativa. Sin embargo, cada vez hay más evidencia de la existencia de memoria inmunológica en la inmunidad innata. En este sentido, se postula que cada vez que las células de la inmunidad innata se exponen a un antígeno quedan ‘entrenadas’ para exposiciones ulteriores a dicho antígeno. Por ello, a este tipo de memoria inmunológica se le denomina inmunidad entrenada (trained immunity)(6). Se ha observado que, gracias a la inmunidad entrenada, la vacuna BCG podría llegar a prevenir infecciones causadas por patógenos no relacionados con la tuberculosis que son responsables de sepsis neonatal o infecciones en la vía aérea inferior en la infancia. Asimismo, en la actualidad hay dos estudios en desarrollo que buscan la protección frente a la infección por el nuevo coronavirus SARS-CoV-2 con la vacuna BCG. Pero, además, se investiga su uso para el tratamiento o la prevención de otros procesos infecciosos, y también autoinmunitarios, alérgicos u oncológicos, aunque con resultados muy dispares(7,8). En la actualidad, el tratamiento de la DM1 se basa en la administración exógena de insulina. Pero, tal y como hemos comentado con anterioridad, la DM1 es una enfermedad autoinmunitaria, por lo que, en la última década, se han llevado a cabo estudios sobre la inmunoterapia en el tratamiento de esta enfermedad. Así, se ha descubierto que el TNF, uno de los agentes inductores de muerte celular o apoptosis más importante(9), podría llegar a ser un tratamiento inmunodepresor específico frente a esta enfermedad. Este hecho se debe a que los linfocitos T autoinmunes responsables de la destrucción de las células beta del páncreas tienen más sensibilidad a la apoptosis inducida por el TNF que los linfocitos T sanos. Por lo tanto, el TNF activaría de manera selectiva la muerte celular o apoptosis en los linfocitos T autoinmunes, respetando los linfocitos T sanos. Sin embargo, el TNF no se puede administrar directamente en el organismo por su elevada toxicidad a nivel sistémico(10,11). En la infección por tuberculosis, la respuesta inmunitaria innata desempeña un papel muy importante, al ser la primera línea de defensa frente a la infección. Así pues, los macrófagos tienen una dualidad funcional: por un lado, se encargan de fagocitar las micobacterias y, por otro lado, les presentan los antígenos proteicos resultado de la fagocitosis a los linfocitos T. Estos linfocitos se encargan de producir diferentes sustancias, como el TNF-alfa, que activan la respuesta inflamatoria granulomatosa para evitar la progresión de la infección(12). Basándonos en el mecanismo fisiopatológico de la infección por tuberculosis, podemos suponer que la vacuna BCG también es capaz de estimular la producción de TNF sin resultar tóxica para el organismo. Este hecho abre la puerta a la posibilidad de usar la vacuna BCG frente al tratamiento de la DM1. En un estudio llevado a cabo por Faustman et al (2012) se demuestra que la vacuna BCG administrada de manera repetida en pequeñas dosis disminuye de manera selectiva las poblaciones de linfocitos T autoinmunes y, además, se observa un aumento en los niveles de péptido C(13). De este modo, ‘eliminando’ los linfocitos responsables de la enfermedad autoinmunitaria conseguiríamos mejorar el daño ocasionado a las células beta pancreáticas y permitir su regeneración (de ahí que aumenten los niveles de péptido C). Igualmente, se ha comprobado que, incluso en fases avanzadas de la enfermedad se sigue produciendo péptido C. Por lo tanto, cualquier terapia que permita la regeneración de las células beta del páncreas será muy útil para prevenir las complicaciones a largo plazo de la DM1(14). No obstante, la destrucción selectiva de los linfocitos T autoinmunes no es el único mecanismo por el cual la vacuna BCG podría usarse en el tratamiento de la DM1. Los linfocitos T reguladores desempeñan un papel fundamental en el control de la inmunidad. De este modo, una disminución de linfocitos T reguladores favorece las enfermedades autoinmunes y, sin embargo, su exceso predispone a procesos oncológicos y enfermedades infecciosas(15). En la infección por Mycobacterium tuberculosis se ha objetivado que se produce un aumento importante de los linfocitos T reguladores para intentar controlar la respuesta inmunitaria del organismo con el fin de detener el proceso infeccioso(16). Asimismo, varios estudios han puesto de manifiesto que tras una infección tuberculosa se producen cambios epigenéticos en algunas células para desarrollar una respuesta inmunológica más efectiva. Estos cambios epigenéticos incluyen, entre otros, la modificación en las histonas, la metilación y desmetilación del ácido desoxirribonucleico (ADN), las modificaciones postranscripcionales o la expresión de ácido ribonucleico (ARN) no codificante (sobre todo micro-ARN)(17). En este sentido, se ha comprobado que la vacuna BCG es capaz de favorecer procesos de desmetilación del ADN en los genes que codifican los linfocitos T reguladores. proceso que no sólo favorece un aumento en la cantidad de linfocitos T reguladores, sino que también favorece la síntesis de diferentes micro-ARN. Todo ello podría llegar a frenar la respuesta autoinmunitaria responsable de la DM1(4,17). Además, otro mecanismo por el cual la vacuna BCG podría ser útil en el tratamiento de la DM1 es su capacidad para producir cambios en el metabolismo de la glucosa. En la infección tuberculosa se producen cambios metabólicos en los macrófagos alveolares como parte de la potente respuesta inmunológica innata inicial. Una de las modificaciones metabólicas más importantes es el cambio de la fosforilación oxidativa de la glucosa por glucólisis aeróbica. Este cambio en el metabolismo glucídico parece que limita la supervivencia de Mycobacterium tuberculosis en las células infectadas(18). En el caso de la vacuna BCG(19), se ha observado que también es capaz de inducir un cambio en el metabolismo glucídico desde la fosforilación oxidativa hacia la glucólisis aeróbica. Este cambio favorece una utilización acelerada de la glucosa por parte de las células que se traduce en una disminución en los niveles de glucemia y, por lo tanto, de la hemoglobina glicosilada(4). Tras la pandemia de COVID-19 han sido varios los autores que han mostrado la posible relación con un incremento no sólo de las enfermedades autoinmunes en general, sino de la DM1 en particular(20). Se ha postulado por un incremento de la actividad autoinmune tras la infección por COVID-19(21), un retraso en el diagnóstico, un aumento de la prevalencia de cetoacidosis(22,23) y otras causas aún por determinar. Por otro lado, es conocida la relación entre el origen geográfico y la mayor o menor prevalencia de enfermedades, entre ellas la DM1(24), así como los condicionamientos socioeconómicos y de origen de los grupos poblacionales, incluido el pediátrico(25). Euskadi no es ajena a todo ello y, en los últimos 15 años, objeto de nuestro estudio, ha visto incrementado el número de personas y niños de orígenes diversos (EUSTAT). Esto puede contribuir como un sesgo a la hora de interpretar estudios poblacionales y epidemiológicos. La incidencia de DM1 en el País Vasco sigue siendo baja respecto a los estudios poblacionales y de incidencia publicados(1,2), pero, en nuestra población, aparece una tendencia al alza, de momento no estadísticamente significativa. Este incremento de casos podría deberse a diversos factores que convendría valorar:
Conclusiones En el presente estudio no encontramos diferencias en la incidencia acumulada de DM1 entre las poblaciones pediátricas que recibieron vacuna BCG y la que no la recibió. Aunque las diferencias no son significativas estadísticamente, sí se aprecia una tendencia al aumento en la incidencia de DM1 en nuestra región en los últimos años, y su origen probablemente es diverso. Sería deseable que otros grupos pudiesen corroborar estos datos obtenidos de la observación clínica y epidemiológica; que se pudiese reevaluar la situación de nuestra propia población objeto de estudio en un horizonte de 5 ó 10 años más, confirmando los hallazgos presentados; o desarrollar una nueva metodología de trabajo con nuevas variables estudiadas que permitiesen encontrar respuesta a las cuestiones planteadas o eliminar supuestos sesgos. Financiación y conflicto de intereses Los autores declaran no haber recibido financiación ni tener conflictos de intereses potenciales. ©Sociedad Española de Endocrinología Pediátrica (https://www.seep.es). Publicado por Evidenze Health España, S.L.U. (https://www.evidenze.com). Artículo Open Access bajo licencia CCBY-NC-ND (http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/). | |||||||||
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