Sobre la aproximación terminológica

En medicina, en general y, en pediatría, en particular, surgen constantemente términos y expresiones que logran fortuna en la bibliografía médica. Es este el caso de la ‘medicina de precisión’. Con el paso del tiempo, todos creemos entender su significado, aunque con frecuencia es menester explicar con rigor científico el contenido de lo que se expresa.

Desde que en el año 2015 el presidente estadounidense Barack Obama anunciara en el State of the Union Address una ‘Iniciativa de Medicina de Precisión’ (Precision Medicine Initiative) con el objetivo de revolucionar el modo de mejorar la salud y la investigación en el tratamiento de la enfermedad y, muy en particular, del cáncer y la diabetes, ‘proporcionando el acceso a una información personalizada para mantener la salud de todos y conseguir una nueva era de la medicina’, se han ido generando amplios progresos, que pueden y deben repercutir en toda la humanidad.

La ‘medicina de precisión’, en ocasiones denominada ‘medicina personalizada’ o ‘medicina individualizada’, se aplica a la prevención y el tratamiento de enfermedades que muestran diferencias en genes, ambiente y estilos de vida. Estos términos emplean información sobre el genoma del individuo, su ambiente y estilo de vida, que conducen a la toma de decisiones médicas. El objetivo final de la medicina de precisión radica en proporcionar una aproximación rigurosa para la prevención, el diagnóstico y el tratamiento de las enfermedades⁽¹⁾. Hoy podemos afirmar que la medicina de precisión es medicina personalizada.

En la actualidad, ya disponemos de medicina de precisión para el tratamiento de algunos cánceres y enfermedades genéticas raras, con una investigación intensa en algunas enfermedades crónicas, focalizándose de forma precisa en dianas personalizadas con el empleo de big data, cuyo objetivo final es la realización de un diagnóstico específico, la aplicación de tratamientos selectivos y la prevención personalizada, proactiva, predictiva y precisa.

La medicina de precisión nos proporciona innovaciones en disciplinas como la genómica, la metabolómica, las ciencias biomédicas y las ciencias medioambientales, empleando tecnologías como la salud móvil, la imagen, los big data, la inteligencia artificial y las redes de relaciones sociales, constituyendo la intersección entre las personas, su ambiente, cambios en marcadores de salud y enfermedad, y factores sociales y de conducta en el tiempo. Junto con ello, la medicina de precisión analiza con detalle cambios en factores individuales y poblacionales, y su interacción en el tiempo.

La Universidad de California Davis ha desarrollado un modelo de precisión con varios elementos de enorme relevancia para las personas, que incluyen los que siguen: a) personas: representan a los pacientes y a la población, analizando elementos como sexo, edad, datos demográficos y datos electrónicos de salud; b) marcadores: focalizados en datos de salud y enfermedad, incluyendo genética, genómica, metabolómica, farmacogenómica y otras plataformas disciplinas ómicas; c) exposoma: analiza las exposiciones o influencias ambientales sobre las personas y las poblaciones, como el microbioma, la interacción intestino-cerebro y factores ambientales externos (socioeconómicos, agricultura, calidad de los alimentos y dieta)^(2,3); y d) salud conductual: está conformada por elementos como el ejercicio, la adicción, la ansiedad y diferentes tipos de opciones de vida.

Ziegelstein⁽⁴⁾ ha propuesto un nuevo término ‘ómico’ denominado ‘personomics’ para añadirlo a la lista de medicina de precisión. Representa el enlace perdido en la evolución de la medicina de precisión, que debería ser realmente personalizada, e indica que ‘personomics’ reconoce que los sujetos se distinguen no solo por su variabilidad biológica, sino también por sus características personales, elementos de salud, apoyos sociales, recursos financieros y otras circunstancias únicas vitales que tienen efectos importantes sobre cómo y cuándo una alteración de su salud podrá manifestarse y cómo responderá al tratamiento.

En la actualidad, se considera que es muy relevante desarrollar una medicina personalizada sobre una visión más amplia de la salud, dado que existe una evidencia considerable de la influencia de varios factores externos sobre el funcionamiento biológico de los diferentes niveles ‘ómicos’ tanto en animales como en el ser humano, incluyendo la expresión génica a través de los cambios epigenéticos.

Más recientemente, los exosomas, las microvesículas y los micro-ARN⁽⁵⁾ representan aspectos de enorme interés en la medicina, con un gran potencial para transformar el diagnóstico y el tratamiento de diversas enfermedades, desempeñando una función relevante en la medicina personalizada y sus aspectos terapéuticos⁽⁶⁾.

En conclusión, los términos de medicina de precisión y medicina personalizada están teniendo una enorme fortuna en la bibliografía médica y se consolidan paulatinamente, si bien sobre la definición actual aún deben concretarse de forma eficaz todos los elementos que confluyen en el modelo completo de salud y sus factores individualizados.

Sobre la medicina de precisión en endocrinología pediátrica

La pediatría y sus especialidades están ganando solidez y respeto internacional en su participación en el campo de la medicina de precisión, debido, fundamentalmente, a sus aportaciones en el terreno genético y en las diferentes aportaciones ‘ómicas’.

En estas últimas décadas, la endocrinología pediátrica, en particular, está experimentando un desarrollo espectacular en diferentes enfermedades en la medicina de precisión⁽⁷⁾, con extraordinarias aportaciones diagnóstico-terapéuticas, que se describirán con detalle en esta conferencia extraordinaria.

Valga precisar, como ejemplos, algunas de las que se describen a continuación:

• Es menester indicar los avances efectuados en el terreno del hipocrecimiento, ya armónico, ya disarmónico, en los últimos años. En efecto, la sólida descripción de cuadros clínicos con deficiencia aislada de hormona de crecimiento (GH) (GH1, GHRHR, BTK, RNPC3) o deficiencia combinada de hormonas hipofisarias (POU1F1, PROP1, LHX3, LHX4, HESX1)^(8-11), la descripción de enfermedades debidas a alteraciones genéticas periféricas en el eje de la GH-factor de crecimiento insulínico (IGF) (GHR, IGF1, IGF1R, IGF2, IGFALS, PAPP-A2)⁽¹²⁾, las entidades con talla baja y micocefalia (RNU4ATAC, PCNT, ORC1, ORC4, ORC6, CDT1, CDC6, GMNN, CDC45L, MCM5, PLK4, Seckel Syndrome Spectrum Disorders, incluyendo las recientes variantes en SLF2 y SMC5)⁽¹³⁾ y los avances en la comprensión de los cuadros clínicos de talla baja disarmónica debida a osteocrondrodisplasias (SHOX, NPR2, NPPC, ACAN, IHH, FGFR3, COL2A1, entre otros), con específicos procederes terapéuticos^(14,15).
• Los avances diagnóstico-terapéuticos en los pacientes con obesidades, fundamentalmente monogénicas (LEP, LEPR, POMC, PCSK1, SH2B2, NCOA1, MC4R, entre otros), sindrómicas (ALMS1, MAGEL2, PHIP, TBX3, genes asociados a BBS) o poligénicas, están siendo de extraordinaria relevancia en la práctica clínica^(16-19).
• De gran relevancia son, asimismo, los avances efectuados en la aproximación genética a los pacientes con pubertad precoz central (KISS1, KISS1R, MKRN3, DLK1, MECP2), pubertad precoz periférica (GNAS1, LHR, NR0B1), pubertad precoz retrasada o hipogonadismo hipogonadotrópico (ANOS1, FGFR1, FGF17, FGF8, IL17RD, PROK2, PROKR2, HS6ST1, FEZF1, DCC, NTN1, NDNF, SOX10, DUSP6, FLRT3, SPRY4, KLB, WDR11, CHD7, TAC3,TACR3, GNRH1, GNRHR, FSHB, LHB, entre otros)^(20-25).
• De enorme importancia han sido los avances en el diagnóstico y tratamiento de la diabetes mellitus neonatal, transitoria o permanente (PLAGL1/ HYMAI, ZFP57, PDX1, PTF1A, HNF1B, RFX6, GATA6, GATA4, GLIS3, NEUROG3,NEUROD1, PAX6, MNX1,NKX2, KCNJ11, ABCC8, INS, GCK, SLC2A2, SLC19A2, EIF2AK3, FOXP3, entre otros), los subtipos de diabetes de tipo MODY (GCK, HNF1A, HNF4A, HNF1B) y entidades sindrómicas con resistencia a la insulina^(26-29).

En las enfermedades arriba descritas pueden aplicarse tratamientos específicos^(30-36), completando las diferentes fases de la medicina de precisión.

• Los avances en el conocimiento de los mecanismos reguladores del metabolismo fosfocálcico han permitido el desarrollo de tratamientos específicos, bien etiológicos/sustitutivos, como en el caso de la hipofosfatasia (deficiencia de la fosfatasa alcalina no específica de tejido, debida a mutaciones en el gen ALPL), para la que disponemos actualmente tratamiento de reemplazo enzimático, bien mecanísticos, como en el caso del raquitismo hipofosfatémico ligado a X, en el que el tratamiento con burosumab ha permitido optimizar los resultados terapéuticos, limitados con el tradicional tratamiento sustitutivo^(37-40).
• El empleo de anticuerpos monoclonales dirigidos en función de las bases fisiopatológicas de las patologías constituye un claro exponente de medicina y terapia de precisión y está experimentando una importante eclosión en todos los ámbitos de la medicina. En el campo de la endocrinología pediátrica, además del mencionado burosumab, la aprobación del tratamiento con evinacumab⁽⁴¹⁾ para los casos de hipercolesterolemia familiar homocigota y el desarrollo, entre otros, del teplizumab⁽⁴²⁾ para su empleo en las fases preclínicas de la diabetes mellitus de tipo 1 constituyen buenos ejemplos.

En conclusión, la era de la medicina de precisión está entre nosotros. El incremento de nuestros conocimientos y los mejores recursos diagnóstico-terapéuticos harán de ella una mejor medicina, y comportará un mejor diagnóstico y una más adecuada terapia de las enfermedades de nuestros pacientes.

La aplicación de tecnologías digitales a corto y largo plazo en las enfermedades endocrinológicas y metabólicas está teniendo un amplio empleo y desarrollo internacionalmente y, muy especialmente, en el control de los pacientes con diabetes mellitus de tipo 1 y trastornos del crecimiento, con especial atención a nuevas vías de educación y comunicación, y al desarrollo que puedan aportar los robots interactivos y la inteligencia artificial en el presente y el futuro.

Los pacientes y los facultativos deberán valorar de forma rigurosa las necesidades y la eficacia de las herramientas de salud digital que puedan requerirse para una adecuada medicina de precisión y personalizada.

Nuestro sistema de salud debe asumir los nuevos retos que plantea la medicina de precisión, tanto en personal como en infraestructuras, que son y serán imprescindibles para poder aplicar nuestros conocimientos y ofertar a nuestros pacientes nuestros mejores recursos.

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