Obesidad genética

La existencia de formas graves de obesidad en la etapa infantojuvenil, ya como consecuencia del exceso extremo de tejido adiposo (que necesariamente determina limitaciones al paciente en determinados aspectos funcionales de su vida cotidiana), ya por la presencia de enfermedades relacionadas, ya por la presencia de hiperfagia limitante en múltiples aspectos de la vida del paciente, ha determinado un esfuerzo investigador relevante en este área en los últimos años. Esto ha dado como resultado el reconocimiento de un conjunto de patologías de etiología heterogénea que comparten dicho rasgo fenotípico.

Por consiguiente, en el momento actual, no podemos considerar la obesidad como un diagnóstico per se, sino que, ante un niño o adolescente que la presenta, es menester establecer un diagnóstico diferencial entre las causas potenciales subyacentes, siguiendo una secuencia diagnóstica estructurada e individualizada ante la evidencia de la existencia de distintos tipos de ‘obesidades’.

Entre ellas destacan entidades con base genética identificable (asociadas o no a estigmas sindrómicos), que, si bien constituyen un porcentaje limitado del total de casos de obesidad infantil, diagnosticamos con más frecuencia conforme progresan nuestros conocimientos⁽¹⁾.

Son muchos los síndromes que cursan con obesidad grave, y presentan una mayor prevalencia los de Down y Turner, y, en menor medida, los de PraderWilli, Bardet-Biedl y Alström o las alteraciones de la vía de señalización del monofosfato de adenosina cíclico (pseudohipoparatiroidismo y entidades relacionadas). Adicionalmente, los casos de obesidad en el contexto de variantes en genes que intervienen en el proceso de desarrollo del hipotálamo (que constituye el centro fundamental para el control de la conducta alimentaria en el sistema nervioso central), como SIM1, BDNF, NTRK2 o SH2B1, suelen acompañarse de alteraciones del desarrollo intelectivo y estigmas malformativos, como ocurre en algunas mutaciones en SIM1 asociadas con obesidad y rasgos fenotípicos sugerentes de síndrome Prader-Willi (fenotipo Prader-Willi like).

En los pacientes afectos de estos síndromes, los tratamientos psicofarmacológicos que con frecuencia reciben, su limitación para la actividad física y las alteraciones en sus patrones de ingesta alimentaria subyacen de forma común al desarrollo o exacerbación de su obesidad. Algunos de ellos, como los afectos de los síndromes de Prader-Willi, Alström, SchaafYang y, particularmente, Bardet-Biedl, acompañan además alteraciones de la señalización de la vía leptina-melanocortina hipotalámica (principal eje de señalización de saciedad, en cuya disrupción radican la mayor parte de las causas conocidas de obesidad genética no sindrómica)⁽²⁾. Esto ha permitido el estudio, el desarrollo y la actual indicación de un tratamiento farmacológico específico para la obesidad en estos últimos.

La obesidad genética de etiología no sindrómica es infrecuente y secundaria, fundamentalmente, a mutaciones en los genes implicados en la vía de saciedad leptina-melanocortina, mediante la que las neuronas productoras de proopiomelanocortina (POMC) localizadas en el núcleo arcuato del hipotálamo reciben la información referente a la energía almacenada en el tejido adiposo por medio de la leptina procedente de los adipocitos y, tras ser fraccionada por la proconvertasa 1 (PCSK1), actúa sobre otros núcleos hipotalámicos (principalmente el núcleo paraventricular) por medio de los receptores de melanocortina (MCR, principalmente MC4R, mediante la fracción alfa de la hormona estimulante de melanocitos (α-MSH)^(1,3).

El listado de genes implicados en esta vía de saciedad cuya alteración se asocia al desarrollo de obesidad en el ser humano está en constante crecimiento⁽⁴⁾, como es el caso del coactivador del receptor de esteroides número 1 (SRC1, gen NCOA1), que modula la actividad de la POMC inducida por leptina⁽⁵⁾; SH2B1 (implicado en el desarrollo hipotalámico)⁽⁶⁾; GNAS (que se ha demostrado que comparte localización en el hipotálamo con los receptores MC4R y parece modular su señalización)⁽⁷⁾; múltiples factores de transcripción, como TBX3⁽⁸⁾; o genes implicados en el desarrollo y la migración de las proyecciones neuronales, como las semaforinas y sus receptores (SEMA, NRP y PLXNA)⁽⁹⁾, y el sistema ciliar primario (constituyendo el vínculo entre múltiples ‘ciliopatías’, como los síndromes de Bardet-Biedl, Alström, Meckel o Joubert y la disrupción funcional de la vía leptina-melanocortina)⁽²⁾.

El progreso en el conocimiento de la señalización de la vía de saciedad leptina-melanocortina y la investigación subsiguiente han permitido el desarrollo de tratamientos específicos aplicables a pacientes con deficiencia de leptina y, posteriormente, POMC, PCSK1 y receptor de la leptina.

Tratamientos farmacológicos en obesidad genética

Entre los agentes farmacológicos disponibles pueden diferenciarse dos tipos: específicos (basados en diagnósticos confirmados y, por lo tanto, cuya aplicación está restringida a un número limitado de pacientes afectos de obesidad en el contexto de dichas enfermedades, fundamentalmente relacionadas con la alteración de la señalización de la vía leptina-melanocortina y alguna entidad sindrómica); y no específicos (aplicables a cualquier paciente con obesidad sin necesidad de un diagnóstico etiológico).

Tratamiento farmacológico específico en obesidad genética

Entre estos tratamientos específicos se cuentan:

• Leptina recombinante humana (metreleptina), empleada en casos de deficiencia congénita de leptina⁽¹⁰⁾, si bien son los síndromes afectos de síndromes lipodistróficos y no la deficiencia de leptina la indicación aceptada por las agencias reguladoras para su empleo, incluyendo la Agencia Europea de Medicamentos [EMA]).
• Setmelanotida (fármaco agonista del receptor MC4R), indicada en la deficiencia de receptor de leptina, POMC o PCSK1 por mutaciones bialélicas en sus genes codificantes que ocasionen pérdida de función (en estos casos, además de específicos, estos tratamientos se podrían considerar etiológicos, pues restablecen un defecto subyacente), así como en pacientes afectos del síndrome de Bardet-Biedl⁽¹¹⁾.

Los estudios en deficiencia de receptor de leptina, POMC y PCSK1, demostraron que la administración diaria de setmelanotida por vía subcutánea determinaba una reducción ponderal significativa (superior en los casos de deficiencia de POMC) y una disminución de la sensación de hambre (más evidente en los pacientes con deficiencia de receptor de leptina⁽¹²⁾. Ambos hallazgos se reprodujeron en los ensayos de tratamiento de pacientes afectos de síndrome de Bardet-Biedl, si bien la respuesta terapéutica en este grupo mostró mayor heterogeneidad⁽¹¹⁾.

La indicación inicial aceptada por la EMA contemplaba su empleo en pacientes con una edad superior a 6 años, si bien la demostración de su eficacia y seguridad en pacientes entre 2 y 5 años⁽¹³⁾ ha determinado la extensión de su indicación, y se puede prescribir a partir de los 2 años de edad. Asimismo, sobre la base del conocimiento de los mecanismos hipotalámicos del control del peso corporal y su relación con el desarrollo de obesidad⁽¹⁴⁾, se ha propuesto la potencial eficacia de este fármaco en pacientes con obesidad hipotalámica adquirida y se han desarrollado ensayos clínicos empleándola en pacientes afectos de obesidad e hiperfagia secundarias a patología o intervenciones en el área hipotalámica con resultados alentadores^(15,16), si bien en el momento de redacción de este manuscrito (enero de 2025) esta no constituye una indicación terapéutica de la setmelanotida aceptada por la EMA.

Igualmente, se están desarrollado ensayos clínicos terapéuticos con setmelanotida en niños y adolescentes afectos de obesidad y portadores de variantes de secuencia en otros genes implicados en la vía leptinamelanocortina, como NCOA1, SH2B1, TBX3 o las semaforinas y sus receptores (SEMA, NRP y PLXNA). Los resultados de dichos ensayos no se han publicado hasta la fecha, aunque su comunicación parcial en reuniones científicas sugiere la potencial eficacia de este fármaco en algunos de estos pacientes.

Otros tratamientos farmacológicos en obesidad genética

El empleo de los fármacos agonistas del receptor del péptido similar al glucagón número 1 (GLP1), únicos aprobados por la EMA para el tratamiento de la obesidad en pacientes mayores de 12 años (liraglutida y semaglutida), también se han evaluado en pacientes afectos de obesidad de etiología genética tanto sindrómica (particularmente en el síndrome de Prader-Willi, debido a la intensa hiperfagia que habitualmente conlleva) como no sindrómica (principalmente en pacientes con mutaciones en la vía leptina-melanocortina).

Los resultados del tratamiento con liraglutida en adolescentes con síndrome de Prader-Willi sugieren un efecto potencialmente beneficioso en reducción ponderal y control glucémico, si bien se destaca la falta de ensayos clínicos adecuadamente diseñados para su evaluación^(17,18). La información disponible referente al tratamiento con semaglutida o con topiramato (solo o en combinación con fentermina) en el síndrome de Prader-Willi es aún más escasa, limitada a series de pocos pacientes y fundamentalmente en edad adulta, y muestra resultados terapéuticos heterogéneos^(19,20). De forma similar, el empleo de fármacos análogos de GLP1 en pacientes con variantes genéticas en la vía leptina-melanocortina (particularmente en MC4R, no tributarios de tratamiento con setmelanotida) ha mostrado resultados limitados, con aparente beneficio inicial, pero heterogeneidad en la respuesta a largo plazo^(21,22), análogamente a lo observado en otras intervenciones terapéuticas, como la cirugía bariátrica, en este subgrupo de pacientes^(23,24).

Actualmente se encuentran en fase de ensayo y desarrollo múltiples tratamientos en pacientes afectos de obesidad con etiología genética identificada, mayoritariamente basados en las señales aferentes de saciedad del aparato digestivo debido a la hiperfagia que frecuentemente presentan (como las moléculas orales análogas de tastanos en el síndrome de Prader-Willi), así como optimización de las vías de administración y posología de los principios disponibles.

En resumen, el progreso en los tratamientos farmacológicos en los pacientes afectos de obesidad genética, sindrómica o no, aunque aún limitado, permite la disponibilidad actual de agentes terapéuticos aplicables y sugiere la perspectiva del desarrollo de nuevos medicamentos que, previsiblemente, transformarán en un período breve de tiempo la asistencia y el tratamiento de estos pacientes.

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