02/d1-016 Genética

DIAGNÓSTICO GENÉTICO DE LA TALLA BAJA MEDIANTE EXOMA COMPLETO: ANÁLISIS DE VARIANTES GENÉTICAS Y RENDIMIENTO DIAGNÓSTICO EN UNA COHORTE DE PACIENTES

Arroyo Ruiz, Ramón¹; Sus Usero, José¹; Urbano Ruiz, Cristina¹; Valladares, Ana Isabel²; Bahíllo Curieses, Pilar³; Gil, Teresa⁴; Rupérez, Sara⁵; Blanco Barrio, Amaya⁶; García, José Antonio⁷; Quiroga, Rocío⁸; Arias

Consuegra, Miguel Ángel⁹; Regueras, Laura⁸; Martín Armentia, Sara⁴; Bartolomé, María José³; Bajo, Ana Fe¹; Martín, Montserrat¹; Arteta, Elena⁸; Pérez Carbonero, Lucía¹; Lorenzo Hernández, Sandra Milagros¹; Heredero, David Hansoe¹; García Berrocal, María Belén¹; García, María Jesús¹; Marcos Vadillo, Elena¹; Isidoro García, María¹; Prieto Matos, Pablo¹.

¹Complejo Asistencial Universitario de Salamanca, Salamanca, España; ²Hospital de Segovia, Segovia, España; ³Hospital Clínico Universitario, Valladolid, España; ⁴Complejo Asistencial de Zamora, Zamora, España; ⁵Hospital Nuestra Señora de Sonsoles, Ávila, España; ⁶Hospital Universitario de Burgos, Burgos, España; ⁷Hospital de Soria, Soria, España; ⁸Hospital Universitario de León, León, España; ⁹Hospital de El Bierzo, Ponferrada, España.

Introducción

La talla baja es un motivo de consulta frecuente en pediatría, con una etiología variada que incluye factores endocrinos, genéticos y otros. Las causas genéticas son especialmente heterogéneas e involucran genes relacionados con el crecimiento óseo, la diferenciación celular y la regulación hormonal. El diagnóstico de estas formas genéticas puede abordarse mediante diferentes estrategias, como el estudio de genes candidatos, paneles de genes o la secuenciación del exoma completo (WES).

Objetivos

Evaluar una cohorte de pacientes con talla baja mediante el estudio de WES para identificar variantes genéticas asociadas y analizar el rendimiento diagnóstico de esta técnica.

Pacientes y métodos

Se realizó un estudio descriptivo y observacional en una cohorte de pacientes con talla baja. El WES se llevó a cabo en un único laboratorio y se secuenció con el NextSeq 500 (Illumina; San Diego, CA). Cada WES fue evaluado por al menos dos genetistas. Se recogieron datos antropométricos, clínicos, sospecha diagnóstica, hallazgos genéticos y diagnóstico final. Los resultados del WES se clasificaron como “totalmente informativo”, “parcialmente informativo” si la variante identificada no justificaba por completo la clínica (incluyendo variantes de significado incierto o patógenas en enfermedades recesivas) y “no informativo”.

Resultados

Se analizaron datos de 284 pacientes a quienes se les realizó secuenciación de WES. El 50,0% eran mujeres, con una edad de 9,66 ± 4,52 años, una talla diana de -1,29 ± 0,85 DE y una talla de -2,73 ± 0,81 DE, con disarmonía en el 15,9%. El 21,8% fue pequeño para la edad gestacional, el 20,8% presentaba alteraciones del neurodesarrollo, el 12,3% alteraciones óseas y los valores de IGF1 eran de -1,02 ± 1,28 DE.

El WES fue “totalmente informativo” en el 27,1% de los casos, “parcialmente informativo” en el 14,4% y “no informativo” en el 58,5%. Se describieron 5 casos con variantes del número de copias, mientras que el resto presentaba variantes de un solo nucleótido en un total de 73 genes distintos. Los genes se asociaron con displasias óseas en 47 casos (5 SHOX, 4 FGFR3, 3 ACAN, 2 NPR2, 2 COL2A1, 2 IHH, entre otros), en 12 casos con genes relacionados con la GH (4 IGF1R, 2 GHR, entre otros), en 13 casos con genes de la vía RAS (8 PTPN11, 2 NF1, entre otros) y en 42 con otros genes.

La sospecha de un cuadro específico, la presencia de alteraciones del neurodesarrollo o de anomalías óseas se asociaron con una mayor probabilidad de identificar una variante concluyente en el WES (p < 0,05). Al comparar la sospecha inicial con el diagnóstico final, en los pacientes con sospecha de alteración en el eje de la GH, el 21,7% la confirmó, mientras que el 8,6% recibió un diagnóstico de displasia ósea y el 17,9% de un trastorno sindrómico. En los casos sin una sospecha inicial, el 15% presentó variantes en genes de displasia ósea

Conclusiones

El estudio del exoma completo permitió identificar variantes genéticas asociadas a la talla baja en una proporción significativa de pacientes, evidenciando una alta heterogeneidad genética. Aunque los datos de sospecha clínica permiten orientar el diagnóstico en un número considerable de casos, los resultados del WES revelaron etiologías genéticas distintas en muchos de ellos, lo que respalda su utilidad como herramienta en la evaluación genética de la talla baja.

                                                                                                                                                                                                    115