Rev Esp Endocrinol Pediatr

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Rev Esp Endocrinol Pediatr 2018;9(1):21-29 | Doi. 10.3266/RevEspEndocrinolPediatr.pre2018.Feb.446
Hiperglucemia: no todo es diabetes tipo 1. Nuestra experiencia durante 23 años
Hyperglycemia: not just type 1 diabetes. Our experience in the last 23 years

Sent for review: 10 Jan. 2018 | Accepted: 22 Feb. 2018  | Published: 15 Jun. 2018
Carmen Yeste Oliva, Cristina Pardo Domínguez, María Pilar Ranchal Pérez, Leopoldo Tapia Ceballos
Pediatría. Hospital Costa del Sol. Marbella, Málaga
Correspondence:Carmen Yeste Oliva, Pediatría, Hospital Costa del Sol, Plaza Manos Unidas 2, portal 4 piso 4D, 29010, Marbella, Málaga
E-mail: carmenyeste@hotmail.com
E-mail: carmenyeste@gmail.com
Tabla 1 - Pacientes con diabetes MODY
Tabla 2 - Tipos de diabetes neonatal
Tabla 3 - Tipos de diabetes MODY
Resumen

Antecedentes. La diabetes mellitus (DM) es una de las enfermedades crónicas más frecuentes en la infancia y bajo su denominación se incluyen numerosas entidades clínicas que se caracterizan por presentar hiperglucemia de forma crónica. Aunque la DM tipo 1 es la forma más habitual en edad pediátrica no podemos olvidar otras formas como la DM tipo 2 (cada vez más común debido a la epidemia de obesidad que padecemos) y las diabetes monogénicas que, a diferencia de las anteriores (ambas de carácter poligénico), son debidas a mutaciones en un solo gen. Objetivos. El objetivo de esta revisión es conocer los diagnósticos definitivos de todos los niños que en los últimos 23 años han sido diagnosticados de DM en nuestro hospital. Pacientes y métodos. Se han revisado de forma retrospectiva las historias clínicas de 161 pacientes diagnosticados de diabetes en nuestro hospital desde enero de 1994 hasta enero de 2017. La recogida de datos se realizó durante el ingreso o durante la visita en la Consulta de Endocrinología Pediátrica. Se han analizado los datos concernientes a edad, sexo, forma de debut, terapia empleada y pruebas diagnósticas. Resultados. De los 161 pacientes estudiados, 145 (90%) han sido diagnosticados de DM tipo 1 y 16 (10%) de otras formas de diabetes. De éstos, doce presentaban diabetes MODY (Maturity Onset Diabetes of the Young) -11 MODY tipo 2 y -1 MODY tipo 3, dos una diabetes neonatal, un paciente resultó afecto de diabetes tipo 2 y otro paciente de diabetes LADY (Latent Autoinmune Diabetes of the Young). Conclusiones. Es importante conocer el espectro clínico de la hiperglucemia en la población pediátrica. Aunque la causa más frecuente es la DM tipo 1, existen otras entidades fisiopatológicas con una expresividad clínica variable que debemos conocer de cara a poder realizar un diagnóstico certero y un tratamiento adecuado.

Abstract

Background. Diabetes mellitus (DM) is one of the most common chronic diseases in childhood. It includes numerous clinical entities that are characterized by chronic hyperglycemia. Although type 1 DM is the most common form in pediatric population, we can not forget another forms such as type 2 DM and monogenic diabetes, which is caused by mutations in a single gene. Objective. The objective of this review is to know the definitive diagnoses of all the children who have been diagnosed of DM in our hospital in the last 23 years. Material and method. We have retrospectively reviewed the medical records of 161 patients diagnosed with diabetes in our hospital from January 1994 to January 2017. Data collection was performed during admission or during the visit with the the Pediatric Endocrinologist. Data regarding age, sex, form of debut, therapy used and diagnostic tests have been analyzed. Results. Of the 161 patients studied, 145 (90%) have been diagnosed with type 1 DM and 16 (10%) with other forms of diabetes. Of these, twelve had MODY diabetes (11 MODY type 2 and 1 MODY type 3), two had neonatal diabetes, one patient was affected by type 2 diabetes, and another had a LADY diabetes (Latent Autoimmune Diabetes of the Young). Conclusions. It is important to know the clinical spectrum of hyperglycemia in the pediatric population. Although the most frequent cause is type 1 DM, there are other pathophysiological entities with a variable clinical expression that we must know in order to be able to make an accurate diagnosis and an adequate treatment.

Palabras clave: Hiperglucemia, diabetes, enfermedades monogénicas , poligenica, MODY, genético Key Words: Hyperglycemia, diabetes, monogenic diseases, polygenic, MODY, genetics

Introducción

La diabetes es una de las enfermedades crónicas más frecuentes en la infancia. Bajo su denominación se incluyen entidades clínicas distintas caracterizadas por la presencia de hiperglucemia de forma crónica. Aunque la causa más frecuente de hiperglucemia en la edad pediátrica suele ser el inicio de una diabetes tipo 1 (DM1), no podemos olvidar otras formas como la tipo 2 (DM2) o las diabetes monogénicas que, a diferencia de las dos anteriores, son debidas a mutaciones en un solo gen.

En ocasiones no es fácil diferenciar las distintas formas de diabetes, en especial ante una hiperglucemia asintomática, situación que nos obliga a plantearnos un diagnóstico diferencial más amplio. En este caso aumenta la incidencia de otros tipos de diabetes, fundamentalmente la diabetes tipo MODY (Maturity Onset Diabetes of the Young) y la DM2, ésta última presente casi exclusivamente en sujetos obesos. Es por lo tanto necesario conocer las diferentes entidades clínicas englobadas en este término, ya que un diagnóstico correcto conlleva importantes implicaciones clínicas, tanto desde el punto de vista terapéutico como pronóstico.

Existen una serie de datos que nos deben hacer sospechar una forma de diabetes diferente a la DM1 como son la ausencia de autoanticuerpos, un buen control metabólico [con cifras de hemoglobina glicosilada (HbA1C) por debajo de 6,5%], necesidades bajas de insulina más de 3-5 años después del diagnóstico, ausencia de cetonuria en procesos intercurrentes, antecedentes familiares de DM2 en sujetos no obesos o inicio de la diabetes en los primeros 6 meses de vida(1). Otras formas monogénicas de la enfermedad serían la diabetes neonatal (DN), la diabetes mitocondrial, las asociadas a defectos del receptor de la insulina y las lipodistrofias familiares. Todas ellas tienen en común ser debidas a mutaciones en un solo gen y se asocian a una disfunción importante de la célula beta o a una resistencia grave a la insulina(2)

Pacientes y métodos

Se trata de un estudio retrospectivo en el que se han revisado las historias clínicas de 161 pacientes diagnosticados de diabetes en nuestro hospital desde enero de 1994 hasta enero de 2017. La recogida de datos se realizó durante el ingreso en la planta de Pediatría en caso de requerirse o bien durante la visita en la Consulta de Endocrinología Pediátrica. Se han analizado los datos concernientes a edad, sexo, forma de debut, terapia empleada y pruebas diagnósticas. Se incluyó a todos los pacientes en edad pediátrica (esto es, entre el nacimiento y los 14 años de edad) diagnosticados de diabetes, sin aplicarse ningún criterio de exclusión siempre y cuando el diagnóstico de diabetes quedara confirmado.

Para ello, se utilizaron los criterios expuestos a continuación en cada tipo de diabetes:

 En el caso de DM1 y DM2, se aplicaron los criterios publicados por la Asociación Americana de Diabetes (ADA), que actualmente son (3):

- Glucemia en ayunas ≥126 mg/dl o

- Glucemia a las 2 horas de una sobrecarga oral de glucosa (SOG) ≥200 mg/dl) o

- HbA1C ≥ 6,5%* o

- Glucemia ≥ 200 mg/dl en un paciente con síntomas clásicos de hiperglucemia (poliuria, polidipsia y polifagia: PPP).

* En ausencia de una hiperglucemia inequívoca los resultados deben ser confirmados.

La diferencia entre DM1 y DM2 radica en que en esta última los pacientes no requieren insulina al diagnóstico, la autoinmunidad es negativa y se asocia a obesidad.

Como formas de debut de la DM1 se consideraron dos:

-       Cetoacidosis diabética (CAD) cuando la glucemia fue >200 mg/dl, el pH sanguíneo <7,30 o el bicarbonato <15 mEq/L con cetonemia o cetonuria franca.

-       Hiperglucemia con sintomas clásicos (PPP).

La diabetes neonatal se diagnosticó en aquellos pacientes con hiperglucemia en los primeros 6 meses de vida que precisaron tratamiento con insulina para su control durante dos semanas.

Se sospechó diabetes MODY en aquellos pacientes sin datos típicos de DM1 y DM2 (autoinmunidad pancreática negativa, historia familiar positiva en 2 o más generaciones, ausencia de obesidad y cifras de glucemia en ayunas moderadas y estables, entre 100-150 mg/dl). Para su diagnóstico definitivo se requirió confirmación genética.

Se considera la diabetes LADY (Latent Autoinmune Diabetes of the Young), como la expresión en la edad pediátrica de la diabetes LADA (Latent Autoinmune Diabetes of Adult), una forma de diabetes de lenta progresión en la que inicialmente no se requiere tratamiento con insulina y en la que se evidencia la existencia de autoanticuerpos, fundamentalmente los antiglutamato-deshidrogenasa (GAD). Aunque suelen responder inicialmente bien al tratamiento con dieta y antidiabéticos orales, los pacientes desarrollan insulinodependencia en una fase más precoz en comparación los diabéticos tipo 2(4).

Dada la naturaleza y diseño del estudio (observacional, retrospectivo abarcando un largo período de tiempo y con nulo riesgo para los pacientes) el Comité Ético de nuestro hospital concedió a los autores la exención de obtener consentimiento informado, comprometiéndose éstos a garantizar la confidencialidad de los datos.

 

Resultados

161 pacientes han sido diagnosticados de diabetes, 85 varones (52,79%) y 76 mujeres (47,21 %). El 90% (145) fueron diagnosticados de DM1 y el 10% (16) de otras formas de diabetes. De estos, doce presentaron diabetes MODY (11 MODY tipo 2 y 1 MODY tipo 3), dos casos DN, un paciente DM2 y otro diabetes LADY (Latent Autoinmune Diabetes of the Young).

De los 145 pacientes con DM1, el 53,78 % (78) fueron varones y el 46,22% (67) mujeres. El 18,6 % tenían edades comprendidas entre 0-4 años, el 42,1% entre 5-9 años y el 39,3% entre 10-14 años. El 33,10% de los debuts fue en forma de CAD, siendo este porcentaje del 51,8% en los pacientes entre 0-4 años, del 26,2% en los de 5-9 años y del 31,5% en los de 10-14 años.

Nuestra paciente con diabetes LADY de origen marroquí, tenía 13 años al diagnóstico. Fue remitida desde Atención Primaria a nuestra consulta por cifras de glucemia en ayunas entre 114-129 mg/dl, asintomática por lo demás. En los antecedentes personales constaba: epilepsia sintomática desde los 5 años, en tratamiento con ácido valproico, agenesia del cuerpo calloso y holoprosencefalia y retraso madurativo. En la exploración destacaba un IMC de 23,24 (percentil 74), con una telarquia y pubarquia 2-3. Los exámenes complementarios mostraron una HbA1c de 6,7%. En la SOG se obtuvo una glucemia en ayunas de 102 mg/dl y a las 2 horas de 214 mg/dl. Presentaba asimismo una insulina basal de 11,7 mU/l, un péptido C de 2,06ng/ml y lactato de 1,3 mMol/l. La autoinmunidad pancreática fue positiva para anticuerpos anti-GAD y negativa para anticuerpos antiinsulina y anti-IA2. Ante la asociación de enfermedad neurológica e hiperglucemia se decidió evitar el tratamiento con metformina al no poder descartarse una enfermedad mitocondrial no diagnosticada (aunque no existía hiperlactacidemia). El bajo nivel socioeconómico (la paciente estaba la mayor parte del tiempo bajo los cuidados de un familiar de edad avanzada) junto al retraso madurativo que presentaba, nos hizo optar por la opción terapéutica con menor riesgo de hipoglucemias, decidiéndonos por la sitagliptina a pesar de que se tratara de un uso fuera de ficha técnica (se requirió consentimiento informado). A los 12 meses de tratamiento la HbA1C descendió hasta el 5,9%.(5)

En el caso de nuestros pacientes afectos de diabetes neonatal (DN), el primero corresponde a un Leprechaunismo o síndrome de Donohue, una rarísima entidad debida a una resistencia a la acción de la insulina. El fenotipo del recién nacido y la grave hiperglucemia con hiperinsulinismo (3186 mU/ml) orientaron el diagnóstico, confirmado posteriormente al identificarse dos mutaciones en heterocigosis en el gen del receptor de la insulina: una en el exón 2 heredada del padre y otra en el exón 13 heredada de la madre. La mutación GCG119ACG del exón 2 produce una mutación missense (sentido erróneo) de Ala a Thr. La mutación CGA863TGA del exón 13 origina una mutación nonsense (sin sentido) de Arg a Stop(6). El paciente falleció a los 2 años de edad. En la actualidad, el empleo de factor de crecimiento similar a la insulina (IGF1) parece ser eficaz a corto plazo.

El segundo paciente fue un RN de sexo femenino diagnosticado de diabetes neonatal transitoria por duplicación no balanceada de la región 6q24 de origen paterno. Fue ingresado a los 11 días de vida por no recuperación de la perdida ponderal fisiológica. En la exploración destacaba un peso de 2235 gramos con escaso panículo adiposo, siendo el resto de exploración normal. Entre los antecedentes personales constaban: embarazo controlado con diagnóstico de retraso intrauterino del crecimiento (RCIU), parto inducido en semana 40 con un peso de 2420 gramos y una longitud de 50 cm, Apgar de 8/9 y lactancia mixta. Los exámenes complementarios mostraron una glucemia de 593 mg/dl, una HbA1c de 5,8 %, una insulina de 2 mU/L, un péptido C de 1,34 ng/ml, una gasometría normal y una autoinmunidad pancreática negativa.  Requirió tratamiento con insulina que fue posible retirar  a las tres semanas de vida, encontrándose actualmente, a los 6 años de edad, sin tratamiento. Mantenemos revisiones periódicas, ya que existe un 50% de probabilidad de recidiva en la primera o segunda década de la vida.

Nuestra paciente con DM2 era de origen filipino y tenía 12 años al diagnóstico. Inicialmente fue catalogada de DM1. En la exploración destacaba un IMC de 27 y acantosis nigricans en cuello y axilas. En los exámenes complementarios destacaba una glucemia en ayunas de 180 mg/dl, una HbA1C de 9,1%, unos triglicéridos de 183 mg/dl, un colesterol total de 188 mg/dl, una autoinmunidad pancreática negativa, una insulina de 34,7 mU/L y un índice HOMA-R de 15,26. Con el diagnostico de DM2 se inició tratamiento con dieta y metformina. Tras un año con mal cumplimiento, presenta una HbA1C del 7,6 % y un IMC de 27 (percentil >95 OMS).

Aunque debido a la epidemia actual de obesidad que padecemos, sería esperable encontrar un aumento de la incidencia de DM2 también en población pediátrica, en nuestra casuística la diabetes tipo MODY ha sido, tras la DM1, la forma más frecuentemente encontrada. Las características de los 12 pacientes con diabetes MODY pueden apreciarse en la tabla 1. Se trata de 11 casos de diabetes tipo MODY 2 y un caso de MODY 3, cifra cercana a la encontrada por el Grupo Español de Diabetes MODY en un grupo de 97 pacientes, en el que el 80% fueron también tipo 2(7,8). De estos 11 pacientes con MODY 2, nueve presentaban la misma mutación en el exón 2 del gen GCK (c.127C>A, p.Arg43Ser). Todos eran mayores de 7 años de edad (la media de edad al diagnóstico fue de 10,2 años) y fueron diagnosticados por la existencia de una hiperglucemia asintomática. Las cifras de HbA1c oscilaron entre 5,6% y 6,9% y la autoinmunidad fue negativa en todos los casos, como corresponde a este tipo de diabetes. El estudio genético se realizó en todos los casos, y las mutaciones halladas se detallan en la tabla 1.

 

Discusión  

En relación a la DM1 destacar que, a pesar de que en los últimos años se han llevado a cabo campañas orientadas a un diagnóstico más precoz de la enfermedad, todavía el 33% de los pacientes debuten en forma de CAD. Esta cifra es similar al 30,29 % encontrado en el primer estudio de tipo prospectivo basado en registros hospitalarios y realizado con datos de toda la comunidad autónoma de Andalucía, para el periodo 2000-2009, en el que ha participado nuestro hospital(9). Analizando los estudios epidemiológicos de las distintas comunidades autónomas de nuestro país en las últimas tres décadas puede observarse que esta incidencia de CAD se ha mantenido estable, habitualmente en el rango del 25-40%, describiéndose en algunos trabajos un mayor porcentaje de CAD en el grupo de edad de 0 a 4 años(10). Un estudio multicéntrico presentado en el 2010 por el Grupo de Trabajo de Diabetes de la Sociedad Española de Endocrinología Pediátrica, que incluía 1169 pacientes diagnosticados de DM1 en el periodo 2004-2008 en 11 unidades de diabetes pediátrica de todo el país, encontró un porcentaje del 39,5% de CAD al diagnóstico, elevándose al 51,7% en el grupo de 0-4 años, dato similar al 51,8% de nuestros pacientes de ese grupo de edad (11).

Son muy pocos los casos publicados de diabetes LADY y, aunque su concepto es controvertido, es considerada por algunos autores como la expresión en la edad pediátrica de la diabetes LADA, una forma autoinmune de lenta progresión que en el adulto supone el 10-15% de los casos de diabetes. Comparte características de la DM2 (no requerir inicialmente tratamiento con insulina) y de la DM1 (existencia de autoanticuerpos, fundamentalmente los anti-GAD). Otra de sus características fundamentales es la de desarrollar insulinodependencia de una forma mucho más rápida que la observada en sujetos con DM2(4). Ante la decisión, como hemos comentado previamente, de no iniciar tratamiento con metformina, optamos por iniciarlo  con sitagliptina dados sus escasos efectos secundarios sobre todo el menor riesgo de hipoglucemias.  Es un inhibidor muy selectivo y potente de la enzima dipeptidil peptidasa 4 (DPP-4) que es la enzima que inactiva las hormonas incretinas. Estas hormonas, incluidos el péptido-1 similar al glucagón (GLP-1) y el péptido insulinotrópico dependiente de la glucosa (GIP), son liberadas por el intestino a lo largo del día. Sus niveles aumentan en respuesta a las comidas y forman parte de un sistema endógeno que participa en la homeostasis de la glucosa. Si las concentraciones de glucosa son normales o elevadas, el GLP-1 y el GIP aumentan la síntesis y liberación de insulina de las células beta pancreáticas(12).

La diabetes neonatal (DN) es una entidad poco frecuente con una incidencia de 1/400.000 recién nacidos vivos, aunque datos recientes sugieren una incidencia real de 1/100.000. Se define como la aparición de hiperglucemia antes del sexto mes de vida que precisa tratamiento insulínico al menos durante dos semanas. Existen dos formas: una transitoria con resolución habitualmente en las primeras 12 semanas de vida y una forma permanente que requiere tratamiento prolongado. En los últimos años se ha avanzado enormemente en el estudio de las bases moleculares subyacentes a esta patología, y se han logrado identificar trastornos a diferentes niveles: alteraciones en el desarrollo del páncreas endocrino, disminución en la función de las células beta o aumento de la destrucción de éstas, así como defectos del receptor de la insulina que condicionan insulinorresistencia (tabla 2). El interés de esta rara enfermedad radica en que es un claro ejemplo de medicina personalizada en la que los progresos de la genética molecular nos han permitido conocer su fisiopatología, ofrecer diagnóstico prenatal y consejo genético, prever su evolución y, finalmente, seleccionar un tratamiento acorde al defecto molecular (13,14,15,16,17). En este sentido es importante saber que la primera causa de DN permanente y la segunda de DN transitoria corresponden a mutaciones en los genes KCNJ11 y ABCC8 que alteran la funcionalidad de las subunidades Kir6.2 y SUR1 (ambas conforman los canales de K sensibles a ATP). Casi el 90 % de los casos en ambos tipos son sensibles a sulfonilureas (18,19,20). Otros muchos genes han sido identificados como responsables de diabetes neonatal, fundamentalmente en su forma permanente. (21,22,23,24,25). 

Las alteraciones del cromosoma 6 son la primera causa de la forma transitoria de DN. Además de la duplicación no balanceada, otros dos mecanismos descritos en la patogenia son la isodisomía uniparental paterna (en la que el paciente hereda dos copias del mismo cromosoma de su padre y ninguno de la madre) y la pérdida de metilación en el cromosoma materno (que conlleva que también se exprese el gen procedente de la madre). En individuos no enfermos sólo se expresa el gen de origen paterno, mientras que las tres alteraciones referidas producirían una sobreexpresión de dicho gen que daría lugar a la enfermedad. Se ha propuesto el gen ZAC/PLAGL1 como posible candidato(26). La duplicación paterna encontrada en nuestro paciente implica que un varón afectado tiene una probabilidad del 50% de transmitir la mutación y la enfermedad a sus hijos.

La DM2 en nuestro medio sigue siendo muy infrecuente pese a que el sobrepeso y la obesidad afectan a casi el 30% de la población infantil(27). Aun así, en los niños con sobrepeso y algún factor de riesgo añadido (antecedentes familiares, acantosis nigricans, dislipemia, hipertensión arterial, síndrome de ovario poliquístico o raza no caucasiana) estaría indicado un cribado periódico de DM2. El tratamiento incluye la intervención en el estilo de vida (nutrición y ejercicio) y la terapia farmacológica. Sólo la metformina y la insulina han sido aprobadas para su utilización en edad pediátrica(28).

La diabetes tipo MODY comprende un subgrupo de enfermedades de herencia autosómica dominante, alta penetrancia y expresión temprana(29). Hasta el momento se han descrito 13 subtipos (tabla 3)(30,31,32). Cuando se realizan estudios en población adulta el tipo 3 es el más frecuente, mientras que en población pediátrica lo es el 2. En la mayoría de los tipos el diagnóstico se basa en la elevación de la glucemia a las 2 horas de una SOG. Esto no ocurre en la MODY tipo 2, en la cual la elevación de la glucemia en ayunas es la base del diagnóstico. Se manifiesta por una hiperglucemia leve, asintomática, no progresiva y con poco riesgo de desarrollar complicaciones micro o macrovasculares, por lo que no requiere tratamiento. La importancia del diagnóstico radica en evitar tratamientos crónicos e innecesarios, tanto en los pacientes como en sus progenitores, que en ocasiones llevan años recibiéndolos. No ocurre así con el tipo 3, que acaba produciendo un déficit severo de insulina y por ello requiere tratamiento que, aunque suele iniciarse con sulfonilureas, puede acabar precisando insulina. Estos pacientes frecuentemente son muy sensibles a ambos tratamiento, dato a tener en cuenta a la hora de iniciarlos(33,34)

 

Conclusiones

El presente trabajo pretende ser, además de una revisión de los casos de diabetes a lo largo del tiempo en nuestro centro, una recopilación de gran parte del espectro clínico de la hiperglucemia infantil, ya que no siempre tiene por qué tratarse de una DM1. Hemos de tener en cuenta que existen otras entidades y conocer su fisiopatología, su herencia y su tratamiento, pudiéndose evitar el inicio de terapias crónicas que no siempre son necesarias, así como ayudar al diagnóstico en pacientes afectos y aportar información para un eventual consejo genético.

 

CONFLICTO DE INTERESES

Los autores declaran no tener conflicto de intereses potencial alguno en relación a este artículo.

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