a Las alteraciones detectadas en los pacientes españoles fueron, con excepción de las descritas en notase, f, g mutaciones ya documentadas en pacientes Noonan u otros neurofaciocutáneos en otras poblaciones. No se incluyen las variantes intrónicas ni los polimorfismos descritos en zonas codificantes. En la Figura 3 se indican el o los tipos de síndromes que presentaron los pacientes portadores de las mutaciones de los distintos genes. b Frecuencia de las alteraciones en los distintos dominios de la proteína codificada por el gen PTPN11. No se incluyen los porcentajes para el resto de genes dado el número reducido de alelos portadores. c Se incluyen como formas de novo todos aquellos casos índice con genotipo positivo para los que no se solicitó estudio familiar ó aquellas para las que se analizaron progenitores que resultaron no portadores de la mutación (ver apartado relativo a estudios familiares). Como formas familiares se recogen exclusivamente aquellas en las que la mutación se detectó en alguno de los progenitores; no se contabilizan los casos con genotipo negativo, aunque se hubiera referido herencia familiar fenotípica. d Uno de los pacientes que presentó la mutación p.Tyr63Cys mostró una alteración adicional del exón 8, p.Met311Val en cis con la mutación, que cosegregaba en los familiares que presentaban la enfermedad. La variante p.Met311Val no ha sido descrita y, aunque no se ha detectado en 700 cromosomas normales (analizados mediante secuenciación parcial de PTPN11), los estudios in silico (SIFT, Mutpred) sugieren que se trata únicamente de un polimorfismo. e En una forma familiar se caracterizó una alteración nueva en PTPN11 que cosegregaba con el fenotipo e implicaba la inserción en fase del triplete CAA en el exón 7. Este triplete codificante del aminoácido glutamina (Gln) se localiza adyacente al residuo Gln256 (ins CAA, Gln256) y no se ha detectado en los 700 cromosomas normales analizados. f Una paciente de novo mostró la alteración no descrita p.Trp85Arg (c.925 G>T), que ha sido descartada en 200 cromosomas normales. g Un paciente de novo presentó la alteración de SOS1 c.1330_1332del. Esta alteración no descrita se ha descartado en 1000 cromosomas normales mediante cribado HRM (High Resolution Melting) y se encuentra en preparación el manuscrito que la describe.