Los genes analizados se enmarcan en doble recuadro y entre paréntesis se indican los exones recurrentes analizados. En recuadro gris se indica el número de pacientes positivos detectados y los síndromes que presentaban, subrayando el más frecuente, entre paréntesis se recoge el número de pacientes de cada síndrome. El estudio primario PTPN11 (4 exones donde se han documentado el 86% de las mutaciones descritas para este locus) se aplicó a todas las muestras y los pacientes para los que no se disponía de fenotipo detallado y/o dato de cardiopatía en el periodo cubierto por el estudio fueron excluidos de análisis adicionales, aunque contabilizados para el cálculo del rendimiento diagnóstico global del análisis molecular. El estudio secundario (3 exones adicionales, con los que en total se cubre el 99% de las mutaciones descritas en la literatura internacional), fue aplicado de forma sistemática a los pacientes con fenotipo disponible con cardiopatía tipo EP ó MCH y en los LEOPARD Se analizaron otros genes de forma complementaria como se indica en el diagrama. BRAF es el gen analizado en los pacientes CFC y se estudia de forma secundaria en los pacientes Costello, en los LEOPARD negativos para PTPN11 y RAF1. El análisis HRAS fue el estudio inicial en los pacientes Costello y se dirigió a la región del exón 2 que incluye las Gly12 y Gly13 que se encuentran mutadas en el 85-90% de estos pacientes  KRAS fue en una primera etapa el segundo gen a analizar en SN, Costello y CFC. Actualmente ha sido desplazado por SOS1 (SN) y RAF1 (pacientes con MCH, LEOPARD y Costello) en nuestros estudios secundarios. KRAS se analiza en pacientes negativos con craneosinostosis y/o fenotipo muy severo que asocian retraso mental. El gen SOS1 aunque fue descrito con posterioridad es actualmente el segundo gen a analizar en los pacientes con sospecha SN, muy especialmente si existe cardiopatía tipo EP y hay una menor afectación de talla. RAF1 es el segundo gen analizado si la cardiopatía es de tipo MCH y en los LEOPARD. El abordaje alternativo apoyado en NGS (Next Generation Sequencing) se propone, bien como estudio primario de caracterización ó como estudio complementario para los pacientes bien caracterizados que han sido negativos para el estudio básico estratificado. Dado que la validación clínica para estos abordajes está por establecer, en un contexto clínico proponemos para el primer planteamiento  un abordaje centrado en los grupos de genes con implicación ya establecida (paneles). En el caso del NGS como complemento del estudio estratificado consideramos de elección un abordaje global ó genómico analizado por “ventanas” de genes, para el  que obviahabrá tenido que existir un adecuado consejo genético “preprueba”.