A) Formas heredadas y de novo en una familia con mutación en PTPN11. El caso índice, un varón de 9 años, presenta un fenotipo típico de SL con cardiopatía, talla baja, dismorfia facial, manchas café con leche, lentiginosis e hipoacusia. Su madre, sin cardiopatía, presenta también rasgos faciales y cutáneos. El estudio molecular del gen PTPN11 en esta familia puso de manifiesto la existencia de la mutación p.Y279C en el caso índice, heredada por vía materna. EL análisis de los abuelos maternos no reveló ninguna alteración, lo que confirma que la mutación materna se originó de novo. B) Síndrome de Noonan esporádico por mutación en PTPN11 en familia con sospecha de Síndrome LEOPARD. Se trata en este caso de sospecha de SL familiar por la existencia de fenotipo en el caso índice y en su padre. El probando presenta un fenotipo completo con facies típica, EP y criptorquidia. En su madre, la sospecha se origina por la existencia de múltiples efélides. El análisis mediante secuenciación del gen PTPN11 puso de manifiesto la existencia de la mutación p.N308D de novo en el hijo. Este caso pretende ilustrar cómo la inespecificidad de algunos rasgos y la dificultad para valorarlos (efélides), pueden conducir a una sospecha diagnóstica equivocada por la dificultad que plantea el diferenciarlos de los verdaderos signos clínicos (lentiginosis). Es este caso, de una sospecha inicial de SL familiar, se pasó a un diagnóstico confirmatorio de SN de novo.

C) Síndrome de Noonan en familia con fenotipo en ambos progenitores. Se trata de un varón con cardiopatía y facies sugestiva remitido para estudio molecular del SN, junto con sus padres, ambos con fenotipo. La madre presenta talla baja, dismorfia facial y retraso mental, y el padre tiene talla baja y retraso mental. El interés de esta familia estriba en la necesidad de recalcar la inespecificidad de los criterios clínicos diagnósticos, que pueden generar ambigüedad, cuando los fenotipos no son completos o poco expresivos. La confirmación diagnóstica se obtuvo tras el análisis del gen PTPN11, que concluyó la existencia de la mutación p.N308D en el caso índice y en su madre.  D) Forma letal perinatal en familia con mutación en PTPN11 de expresividad variable. Las mutaciones en PTPN11 pueden originar cuadros muy graves, con malformaciones asociadas visibles incluso prenatalmente. Este es el caso de una gestante con “fenotipo Turner” (talla baja y rasgos dismórficos) y alteraciones ecográficas (hidrops fetalis). Tras el nacimiento, se remitieron muestras de madre e hijo para estudio molecular. Se detectó la mutación p.Y63C en ambos, confirmándose el diagnóstico de SN. El hijo falleció al mes de vida a consecuencia de la severidad de las múltiples malformaciones. La expresividad variable es un rasgo característico de las mutaciones relacionadas con el SN. Por el momento, resulta imposible predecir el efecto de una alteración heredada.  E) Forma familiar de Síndrome de Noonan por mutación en SOS1. El impacto de otros genes de la vía Ras/MAPK, aparte de PTPN11, es variable. La repercusión de ciertos genes como KRAS que inicialmente en esta patología había sido sobrevalorada, han quedado como genes de menor prevalencia. Otros, de reciente descubrimiento como SOS1, son mucho más recurrentes y se deben tener presente por la similitud de los fenotipos que origina respecto a PTPN11. El caso índice es un varón de 5 años con EP, dismorfia facial típica y criptorquidia. Su padre refiere antecedentes de criptorquidia, intervenida en su infancia, y talla baja. El  estudio de PTPN11 no desveló ninguna alteración. La presencia de cardiopatía y criptorquidia motivaron el posterior análisis del gen SOS1, que reveló la mutación la presencia de la mutación p.R308W en ambos individuos.

F) Estudio prenatal indicado por sospecha ecográfica que con posterioridad fue reconocido como una forma familiar. La madre había mostrado fenotipo (interpretado como “turneriano”) y fue analizada molecularmente como consecuencia de la sospecha prenatal. Se demostró que presentaba la  mutación E433K de SOS1 que a continuación fue analizada y documentada también en la muestra prenatal.