Rev Esp Endocrinol Pediatr

Rev Esp Endocrinol Pediatr 2010;1 Suppl(1):67-70 | Doi. 10.3266/RevEspEndocrinologPediatr.pre2010.Nov.14
Uso de estatinas en pediatría: fármacos en hiperlipemias

Enviado a Revisar: 6 Nov. 2010 | Accepted: 6 Nov. 2010  | En Publicación: 8 Nov. 2010
Jaime Dalmau Serra
Unidad de Nutrición y Metabolopatías. Hospital Infantil La Fe. Valencia
Correspondencia para Jaime Dalmau Serra, Unidad de Nutrición y Metabolopatías, Hospital Infantil La Fe, Valencia

INTRODUCCIÓN

La hipercolesterolemia familiar (HF) es una enfermedad autosómica dominante que afecta la función del receptor del colesterol unido las lipoproteínas de baja densidad (C-LDL). Esta enfermedad afecta en su forma heterocigota a 1 de cada 500 individuos y en su forma homocigota a 1 de cada 1.000.000, y se caracteriza por las altas concentraciones plasmáticas de C-LDL, ya presentes desde la infancia. Por ello la HF tiene un importante riesgo cardiovascular, cuyas manifestaciones clínicas ocurren en el periodo adulto. Aunque el tratamiento dietético es eficaz para bajar las concentraciones de C-LDL, estas siguen siendo muy patológicas en la mayoría de los casos, por lo que es preciso el tratamiento farmacológico. Clásicamente se utilizaban las resinas de intercambio iónico pero estos fármacos son rechazados por la gran mayoría de pacientes por su mal sabor y efectos secundarios.

Por ello la Food and Drug Administration autorizó en los años noventa el uso de las estatinas en la edad pediátrica(1). La experiencia acumulada desde entonces es el objetivo de esta revisión.

ESTATINAS

1. Aspectos generales

Actualmente se dispone de las siguientes estatinas: lovastatina, simvastatina, pravastatina, fluvastatina, atorvastatina, cerivastatina y rosuvastatina.

Su mecanismo de acción es mediante la inhibición competitiva de la 3-hidroxi-metil-glutaril-coenzima A reductasa, enzima que cataliza el paso limitante en la síntesis del colesterol(2). La reducción de la concentración intracelular del colesterol provocada por las estatinas produce una sobreexpresión de los receptores de LDL; estos receptores captan el C-LDL, por lo que disminuye su concentración plasmática.

Además pueden inhibir la síntesis hepática de la apolipoproteína B-100, y disminuir la síntesis y la secreción de lipoproteínas ricas en triglicéridos; estas últimas acciones serían las responsables de su capacidad para disminuir el C-LDL en pacientes con HF homocigota, las cuales carecen de receptores de LDL funcionantes.

Las estatinas se metabolizan en el hígado mediante las isoenzimas del citocromo P-450, por lo que pueden interaccionar con otros fármacos que se metabolizan de la misma manera. Los metabolitos se eliminan por bilis y por orina, dando lugar en el caso de la atorvastatina a metabolitos activos que prolongan su efecto. Por eso esta estatina parece ser la más eficaz para reducir las concentraciones plasmáticas de C-LDL. Otras estatinas, como la lovastatina y la simvastatina, atraviesan la barrera hematoencefálica por lo que pueden ser eficaces en la prevención y tratamiento de la aterosclerosis cerebral.

En general, las estatinas reducen el C-LDL en no menos del 20%, dependiendo de la estatina utilizada y de su dosis. Además pueden disminuir los triglicéridos hasta un 20% aunque de manera muy variable, al igual que sus efectos sobre el C-HDL.

Otros efectos que se están investigando son su capacidad antiinflamatoria, cuantificable mediante la disminución de la proteína C ultrasensible, y su papel protector sobre la formación de la placa de ateroma, medible por el aumento de ciertas citocinas antiinflamatorias. Hay muy pocos datos sobre estos efectos durante la edad pediátrica.

Los efectos secundarios más importantes son el aumento de las transaminasas tres veces por encima de su valor normal, lo que se produce en un 1 - 2 % de los pacientes. También pueden producir mialgias, con aumento de la fosfocreatina-kinasa (CPK) diez veces por encima de su valor normal, lo que ocurre en 0,1 % de los casos. Existe riesgo de miopatía si se usan en combinación de fármacos que también se metabolizan con isoenzimas del citocromo P-450 (macrólidos, ciclosporina, etc.).

2. Indicaciones

La indicación más importante en pediatría es en la HF(2, 3). Se debe utilizar una estatina si tras un mínimo de 6 a 12 meses de tratamiento dietético concurre una de las siguientes condiciones: - La concentración de C-LDL es superior a 190 mg/dl - La concentración de C-LDL es superior a 160 mg/dl , y: • hay historia familiar de enfermedad cardiovascular, cerebrovascular o vascular periférica antes de los 55 años en padres o abuelos, o • hay 2 o más factores de riesgo: hipertensión, tabaquismo, obesidad sedentarismo.

Existen otras enfermedades con riesgo de aterosclerosis (Tabla 1)(4).

La HF homocigota se encuadra en el grupo de alto riesgo y la heterocigota en el de riesgo moderado.

En todas estas enfermedades, tras intentar los cambios de estilo de vida, y una dieta cardiosaludable, si persisten concentraciones de C-LDL patológicas se debe administrar una estatina. En las enfermedades con alto riesgo de aterosclerosis puede estar indicando su uso si la concentración de C-LDL es superior a 130 mg/dl.

Hay otras circunstancias que pueden pasar desapercibidas cuya presencia puede favorecer el tratamiento farmacológico, como son el uso de contraceptivos orales o el consumo de alcohol. Además actualmente se conocen otros factores de riesgo aterogénico que pueden detectarse en la infancia y adolescencia y que no están directamente relacionados con los factores de riesgo “clásico” ya enumerados. Estos nuevos factores “emergentes” de riesgo (Tabla 2) pueden ayudar en casos individuales a decidir el tratamiento farmacológico(5).

En principio, la edad para iniciar el tratamiento farmacológico es sobre los 10 años, justo antes de que las estrías lipídicas arteriales se conviertan en placas fibrosas, lesión posiblemente irreversible.

Se aconseja que los pacientes deberían estar en estadio II de Tanner y las mujeres haber tenido la menarquía(1). Sin embargo recientes estudios en los que se ha medido el grosor de la intima-media de la pared arterial en niños afectos de HF han demostrado que el tratamiento precoz, a partir de los 8 años, con pravastatina versus placebo reduce significativamente la tasa de progresión del grosor de la carótida, e incluso puede producir su regresión, y sin efectos adversos importantes durante 4 años(6). Por ello el Comité de Nutrición de la Academia Americana de Pediatría(3) ha sugerido la posibilidad de disminuir la edad de inicio del tratamiento farmacológico de los 10 a los 8 años, aunque este sigue siendo un tema controvertido(7). En cualquier caso la edad de inicio debe ser valorada individualmente teniendo en cuenta todos los factores enumerados anteriormente (clásicos y emergentes).

3. Dosis. Controles.

Dado que las diferentes estatinas tienen una diferente eficacia, las dosis recomendadas son: lovastatina 40 mg/día, atorvastatina 10-20 mg/día, pravastatina 10-20 mg/día hasta los 13 años y después 10-40 mg/día, simvastatina 20 mg/día(1). No hay dosis más concretas para el resto de estatinas dado que los datos en pediatría son muy limitados.

En principio debe iniciarse con la dosis inferior y según la respuesta analítica mantener o incrementar la dosis(2).

Antes de iniciar el tratamiento junto con la determinación de las concentraciones del colesterol total y de sus fracciones, debe realizarse controles de transaminasas y de CPK, análisis que deben repetirse en 1-2 meses de iniciado el tratamiento. Si las transaminasas se elevan 3 veces por encima de su valor inicial o la CPK por encima de 10 veces debe interrumpirse el tratamiento. Si se normalizan estos parámetros puede reiniciarse dicho tratamiento, a menor dosis y/o con otra estatina. Cuando se han alcanzado los objetivos terapéuticos y sin efectos secundarios los controles pueden ser semestrales.

4. Experiencia pediátrica con estatinas.

Se han publicado diferentes estudios de los que es difícil extraer conclusiones, ya que son estudios con muy diferentes tamaños muestrales (de 16 a 214 pacientes), con seguimientos a corto plazo ( de 2 meses a 4 años), con diferentes estatinas y a diferentes dosis, y con concentraciones de C-LDL y otros factores de riesgo muy diversos. No obstante estos trabajos han demostrado la disminución de las concentraciones de C-LDL de hasta el 45%, así como buena tolerabilidad y sin efectos adversos analíticos en el crecimiento o desarrollo puberal(8).

5. Referencia a centro especializado.

Aunque los pacientes afectos de HF pueden recibir tratamiento con estatinas prescrito desde Atención Primaria, dado la aún limitada experiencia pediátrica probablemente es conveniente que sean controlados en un Centro Especializado, especialmente si tienen alguna de las siguientes características: - historia familiar de angor, infarto, enfermedad cerebro-vascular o vascular periférica, o muerte súbita de padres o abuelos antes de los 55 años.

- pacientes con patrón lipoproteico cambiante.

- posibilidad de que se trate de una hipercolesterolemia secundaria.

- coexistencia de varios factores de riesgo.

- mala respuesta al tratamiento, con aparición de efectos secundarios, o de respuesta parcial que puede indicar la posibilidad de añadir otro fármaco.

Además en un Centro Especializado hay la posibilidad de un estudio más exhaustivo que comprenda la medición de los factores de riesgo clásicos y de los emergentes, medición del grosor de la intima – media de la carótida(9), instauración de una dieta personalizada bajo el control del dietista, etc.

6. Otras indicaciones de las estatinas.

En la Tabla 1 se ha mencionado que junto a la HF existen otras enfermedades pediátricas con diferente grado de riesgo cardiovascular. Estas son: Enfermedad de Kawasaki (con y sin aneurisma coronario), diabetes mellitus tipo 1 y 2, enfermedad renal crónica e insuficiencia renal grave, tras trasplante de corazón, y enfermedades inflamatorias crónicas (lupus, artritis reumatoide, etc.).

En las enfermedades de mayor grado de riesgo el tratamiento con estatinas puede iniciarse cuando la concentración de C-LDL es superior a 130 mg/dl.

OTROS FÁRMACOS EN HIPERLIPEMIAS

1. Resinas fijadoras de ácidos biliares.

Los fármacos que se utilizaban en el tratamiento de la HF antes de la comercialización de las estatinas eran las resinas fijadoras de ácidos biliares (colestiramina, colestipol), pero por su menor eficacia (descensos de C-LDL menores al 10-12 %), por sus efectos secundarios (posible mal absorción de vitaminas liposolubles, estreñimiento pertinaz, dolor abdominal) y por su baja palatabilidad, estos medicamentos han caído en desuso. Su indicación actual es como segundo fármaco en la HF homocigota, ya que su mecanismo de acción, no dependiente de los receptores de LDL, permite un efecto aditivo a las estatinas.

Hay pocos datos pediátricos sobre el uso del colesevelam, fijador no resinoso de los ácidos biliares.

2. Ácido nicotínico.

El ácido nicotínico es un fármaco que disminuye la concentración de triglicéridos y aumenta la de CHDL. Es un fármaco a utilizar especialmente en la hiperlipemia familiar combinada, aunque también puede utilizarse en otras dislipemias, incluida la HF si cursa con HDL bajo. Tiene un efecto secundario no grave pero sí muy molesto para los pacientes, la rubefacción facial, que hace que abandonen el tratamiento. Actualmente existe en el mercado español un fármaco que junto con el ácido nicotínico tiene otro principio activo (laropiprant) que bloquea los receptores de la prostaglandina D2, responsable de la vasodilatación de los vasos sanguíneos de la piel y por tanto de los sofocos. Aunque esta combinación es eficaz para el tratamiento de la dislipemia (disminución del C-LDL de hasta un 20 %) sin efectos secundarios, según prospecto no está recomendado para niños y adolescentes de menos de 18 años por falta de información sobre su seguridad y eficacia en este grupo de edad.

3. Ezetemibe

Este fármaco inhibe la absorción del colesterol de la dieta y del contenido en la bilis. Su eficacia ha sido comprobada en adultos, en los que su uso junto con una estatina ha conseguido reducciones adicionales de hasta un 20 %. Se dispone de muy poca experiencia pediátrica, pero puede ser útil en los pacientes de alto riesgo(10).

CONCLUSIONES

Las estatinas han constituido un gran avance en la prevención de la arteriosclerosis desde la edad pediátrica.

Faltan estudios que documenten su eficacia a largo plazo en la prevención de la enfermedad cardiovascular. Los estudios pediátricos muestran su buena tolerabilidad y muy pocos efectos adversos, controlables en la mayoría de los casos. Su indicación principal es en la HF, aunque pueden utilizarse en otras enfermedades. En las formas mas graves de la HF puede ser conveniente la adición de un segundo fármaco. Las recomendaciones de tratamiento farmacológico se van especificando en función de los nuevos conocimientos sobre la patogenia de la aterosclerosis y la eficacia de los nuevos fármacos(11). A pesar de las cuestiones no resueltas, sí es evidente que, es en la edad pediátrica, cuando hay que iniciar las medidas preventivas globales(12).

Referencias Bibliográficas

1. Kwiterovich PO. Recognition and management of dyslipidemia in children and adolescents. J Clin Endocrinol Metab 2008; 93: 4200-9.[Pubmed]

 

2. Morais A, Lama R, Dalmau J, y Comité de Nutrición de la AEP. Hipercolesterolemia. Abordaje terapéutico. An Pediatr (Barc) 2009; 70: 488-96.[Pubmed]

 

3. Daniels SR, Greer FR and the Committee on Nutrition. Lipid screening and cardiovascular health in childhood. Pediatrics 2008; 122: 198-208.[Pubmed]

 

4. Kavey RE, Allada V, Daniels SR, Hayman LL, McCrindle BW, Newburger JW, et al. Cardiovascular risk reduction in high-risk pediatric patients. A scientific statement from the American Heart Association Expert Panel on Population and Prevention Science; the Councils on Cardiovascular Disease in the Young, Epidemiology and Prevention, Nutrition, Physical activity and Metabolism, High Blood Pressure Research, Cardiovascular Nursing, and the Kidney in Heart Disease; and the Interdisciplinary Working Group on Quality of Care and Outcomes Research. Endorsed by de American Academy of Pediatrics. Circulation 2006; 114: 2710-38.[Pubmed]

 

5. Dalmau J. Nuevos factores de riesgo cardiovascular detectables en la edad pediátrica. An Esp Pediatr 2001; 54 (supl. 3): 4-8.[Pubmed]

 

6. Rodenburg J, Vissers M, Wiegman A, Van Trotsenburg P, Van Trotsenburg P, Van der Graaf A, De Groot E, et al: Statin treatment in children with familial hypercholesterolemia. The younger, the better. Circulation 2007; 116: 664-8.[Pubmed]

 

7. Ferranti S, Ludwig DS. Storm over Statins-The controversy surrounding pharmacologic treatment in children. N Engl J Med 2008; 359:1309-13.[Pubmed]

 

8. Avis MJ, Vissers MN, Stein EA, Wijburg FA, Trip MD, Kastelein JJP et al. A systematic review and meta-analysis of statin therapy in children with familial hypercholesterolemia. Arterioscler Thromb Vas Biol 2007; 27: 1803-10.

 

9. Dalmau J, Vitoria I, Legarda M, Muro D, Sangüesa C. Evaluación del grosor del complejo intima-media de la carótida en la hipercolesterolemia familiar durante la infancia. An Pediatr (Barc) 2009; 70: 349-53.[Pubmed]

 

10. Gagne C, Gaudet D, Brucket E. Ezetemibe Study Group. Efficacy and safety of ezetemibe coadministered with atorvastatin or simvastatin in patients with homozygous familial hypercholesterolemia. Circulation 2002; 105: 2469-75.[Pubmed]

 

11. McCrindle BW, Urbina EM, Dennison BA, Jacobson MS, Steinberger J, Rocchini AP, et al. Drug therapy of high-risk lipid abnormalities in children and adolescents: a scientific statement from the American Heart Association Atherosclerosis, Hypertension and Obesity in Youth Committee, Council on Cardiovascular Disease in the Young, with the Council on Cardiovascular Nursing. Circulation 2007; 115: 1948-67.[Pubmed]

 

12. Cook S. Hypercholesterolemia among children. When it is high, and when is it really high. Circulation 2009; 119:1075-7.[Pubmed]



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