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| Rev Esp Endocrinol Pediatr 2014;5(1):48-53 | Doi. 10.3266/RevEspEndocrinolPediatr.pre2013.Oct.158 | |||||||||
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| Aportaciones de los estudios moleculares en el manejo de las neoplasias endocrinas múltiples en el niño | |||||||||
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| Contribution of molecular studies in the manegement of children with MEN | |||||||||
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| Sent for review: 23 Feb. 2013 | Accepted: 28 Oct. 2013 | Published: 30 Jun. 2014 | |||||||||
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| Inmaculada Gálvez Aguilar1, Rafael Espino Aguilar1, Mª Teresa Vargas de los Monteros2, Inmaculada Trigo Sánchez2 | |||||||||
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| 1Servicio Endocrinología Pediátrica. H.U. Ntra. Sra. de Valme. Sevilla (España) 2Unidad de Genética Clínica. H.U. Virgen Macarena. Sevilla (España) | |||||||||
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| Correspondence:Inmaculada Gálvez Aguilar, Servicio Endocrinología Pediátrica, H.U. Ntra. Sra. de Valme, C/Ancha, 22, 14548, Sevilla, España E-mail: doctora_galvez@hotmail.com E-mail: rafaelespino@telefonica.net | |||||||||
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 Figura 1 - Ecografía. Adenoma paratiroideo. Paciente 1 | |||||||||
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| Figura 2 - Gammagrafía. Adenoma paratiroideo. Paciente 1 | |||||||||
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| Figura 3 - Árbol genealógico del paciente 1 | |||||||||
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| Figura 4 - Árbol genealógico del paciente 2 | |||||||||
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| Figura 5 - Algoritmo de tratamiento en Tumores Hereditarios Endocrinos MEN 2 | |||||||||
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| Figura 6 - Algoritmo de tratamiento en Tumores Endocrinos Hereditarios MEN 1 | |||||||||
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INTRODUCCIÓN Los tumores neuroendocrinos (TNE) constituyen un grupo heterogéneo de neoplasias con un precursor celular común derivado del neuroectodermo. Entre ellos se incluyen tumores originados en células pertenecientes a formaciones glandulares como la adenohipófisis, paratiroides, médula adrenal, tiroides, islotes endocrinos pancreáticos y células del sistema endocrino difuso (1). Su prevalencia se estima entre 2-20 casos/100.000 habitantes, aunque podría estar infraestimada por la variabilidad de expresión que presentan, pasando desapercibidas las formas más leves. Estos tumores se presentan de forma esporádica o agrupados en un contexto familiar, como en el caso de la Neoplasia Endocrina Múltiple (MEN), en los que se describe un patrón hereditario autosómico dominante con una penetrancia cercana al 100% (1). Aunque clásicamente se han dividido en dos grupos principales, MEN tipo 1 y MEN tipo 2, recientemente se prefiere una concepción más amplia, conocida como “síndromes de neoplasias múltiples”, englobando algunas entidades predominantemente no endocrinológicas como el Síndrome de tumor mandíbula-hiperparatiroidismo, la hipercalcemia hipocalciúrica familiar, el Síndrome de Von Hippel-Lindau, la Neurofibromatosis tipo 1, la polipomatosis adenomatosa familiar, entre otros (2). La MEN 1 o síndrome de Wermer, afecta a las glándulas paratiroides, islotes pancreáticos endocrinos y adenohipófisis (generalmente en forma de prolactinomas). La manifestación más frecuente es el hiperparatiroidismo (HPT) primario, debido en más del 50% de los casos, a adenomas paratiroideos, que suelen presentarse de forma múltiple. Es excepcional en la infancia. Se debe a mutaciones en el gen MEN1, localizado en el cromosoma 11 (región 11q13) que codifica una proteína llamada menina, implicada en la regulación transcripcional, estabilidad genómica, reparación del ADN, división y proliferación celular (1,3,4). Aunque en el 20-25% de los pacientes podría estar relacionado con mutaciones a otro nivel aún desconocidas, por lo que hay que tener en cuenta que un resultado negativo en el análisis genético no descarta la enfermedad (3,4,5). La MEN 2, a diferencia de la tipo 1, suele debutar en la edad pediátrica. En ella se distinguen 3 formas clínicas diferentes con la característica común de asociarse a carcinoma medular tiroideo (CMT), cuyo desarrollo se debe a una mutación en el protooncogén RET (cromosoma 10q11.2), del que se han descrito al menos 19 mutaciones diferentes. MEN 2A o Síndrome de Sipple, representa el 75%, y se caracteriza por la triada CMT (100%), feocromocitoma (50%) e HPT primario (20%). Las mutaciones responsables de esta entidad ocurren en el 95% de los casos en los exones 10, 11 y 14, siendo la más frecuente la del codón 634 (80%) (1,6). Como vemos la prevalencia de CMT es alta y puede presentarse en pacientes de corta edad. El feocromocitoma, en cambio, suele ser de presentación más tardía, entorno a la 2ª o 3ª década de la vida. El HPT suele estar asociado a hiperplasia primaria de las glándulas paratiroides, generalmente como adenoma único (1). El MEN 2B o Síndrome de Gorlin (5%) es el más agresivo; la principal característica diferenciadora es la aparición de neuromas cutáneomucosos y gastrointestinales múltiples (90%), junto a rasgos fenotípicos marfanoides, además de CMT (>95%) y feocromocitoma (50%) (1). En este caso la mutación del protooncogen RET se localiza en más del 95% de los casos en el exón 16 (codón 918) y 2-3% en el 15 (codón 883) (7,8). Y por último, el CMT familiar (CMTF), que constituye el 10% de los MEN 2, y cuya única manifestación es el CMT, que suele aparecer en edades más tardías, con una penetrancia menor (5). De forma excepcional se ha descrito la asociación de MEN 2A y CMTF con la enfermedad de Hirschprung, asociado a mutación en el exón 10, igualmente con baja penetrancia (5,7). Es importante resaltar que la ausencia de mutación del protooncogen RET, aunque hace improbable el diagnóstico de MEN 2, no lo descarta del todo, pues existe un 2% de casos que carecen de mutación conocida (9).
CASO CLÍNICO A continuación presentamos 2 casos de neoplasia endocrina múltiple (MEN) diagnosticados en nuestra unidad. El primero de ellos es un niño de 10 años que consultó por mareos e hipercalcemia (12.1 mg/dL). En el estudio protocolizado se confirmó la hipercalcemia y se encontraron cifras elevadas de parathormona (PTH). En la ecografía tiroidea se vieron 2 imágenes nodulares próximas entre sí de 7 y 13 mm sugestivas de adenomas en la glándula paratiroidea inferior izquierda (Figura 1), hallazgo que se confirmó en gammagrafía (Figura 2). Antecedentes familiares de adenomas paratiroideos con diagnóstico de MEN1 (Figura 3). En el estudio genético se encontró la deleción NM_130799.2:c358_360 del (pLys120del). Esta misma mutación se halló en el resto de familiares afectos. Se realizó paratiroidectomía parcial a los 13 años de edad y, en la pieza quirúrgica, se encontró hiperplasia celular difusa. Desde entonces permanece asintomático con controles de calcio y PTH normales. El segundo caso es un niño de 4 años derivado para estudio por antecedentes familiares de MEN2A (Figura 4). Se encontraba asintomático y las pruebas complementarias (hormonas tiroideas, ac. antitiroideos, calcitonina, Ag carcinoembrionario, calcio, PTH, catecolaminas y sus metabolitos en orina, ecografía tiroidea) fueron normales. Se realizó estudio genético y se localizó la mutación familiar del protooncogen RET C634Y del exón 11. Con 5 años se realizó tiroidectomía total profiláctica encontrando en la pieza quirúrgica 2 focos de microcarcinoma medular de tiroides (3 mm de diámetro el mayor), también se extirparon 2 glándulas paratiroides cuyo estudio fue normal, presentando un hipoparatiroidismo transitorio que precisó aportes de calcio y calcitriol y que se resolvió en unos meses. Actualmente sigue tratamiento hormonal sustitutivo con Levotiroxina con buena tolerancia, se encuentra asintomático y los controles analíticos son normales.
DISCUSIÓN El desarrollo de la genética molecular ha supuesto un gran avance para numerosas enfermedades hereditarias, y en concreto para los síndromes de neoplasias múltiples. El hecho de poder establecer genéticamente el riesgo de desarrollar un determinado tumor ha dado lugar a una mejoría importante en el pronóstico de estos síndromes familiares, al realizar un diagnóstico y tratamiento más precoces. Esto cobra especial relevancia en el caso de las MEN tipo 2 por su asociación al CMT. Éste supone el 5-10% de los tumores tiroideos malignos pediátricos (7,10), pudiendo metastatizar frecuentemente y presentarse en pacientes de corta edad, habiéndose documentado casos incluso antes del año de vida (11), sobre todo teniendo en cuenta que los cambios anatomopatológicos suelen preceder a la clínica, más aún en las formas más agresivas (MEN 2B). Actualmente los análisis genéticos permiten determinar de forma inequívoca la presencia de la mutación del protooncogen RET. Así, ante la aparición de un caso índice afecto de CMT es imprescindible la realización de dicho estudio genético a todos los familiares para iniciar un tratamiento precoz en los portadores de la mutación, pudiendo modificar así la historia natural de esta enfermedad, que conduciría al desarrollo de este tumor en el 100% de los afectos de MEN 2A y más del 95% de MEN 2B (7,11). El tratamiento indicado es la tiroidectomía total asociada a resección de la cápsula posterior y de las cadenas ganglionares adyacentes de manera profiláctica (10,11,12). Tradicionalmente se realizaba una monitorización de los niveles de calcitonina y el test de pentagastrina, asociando unos niveles elevados de aquella con hiperplasia de células C, indicando entonces la intervención (11). Actualmente, debido a la posibilidad, antes mencionada, de desarrollo de CMT en edades tempranas, así como la buena adherencia al tratamiento hormonal sustitutivo que presentan los niños, se ha abandonado esta práctica. Recientemente, la identificación genética ha permitido demostrar que tanto la edad de presentación como la velocidad de progresión de la hiperplasia de células C a CMT está relacionada con los distintos tipos de mutaciones del protooncogen RET. En las últimas guías internacionales se recogen 4 grupos en base a la correlación fenotipo-genotipo para identificar el momento idóneo para realizar la intervención quirúrgica (Figura 5 y Figura 6) (7,13,14). En el seguimiento evolutivo de la enfermedad tras la intervención se recomienda la determinación periódica de los niveles de calcitonina, así como catecolaminas, calcio, y PTH, para detectar el posible desarrollo de un feocromocitoma o de hiperparatiroidismo (1). En caso de no existir antecedentes familiares de neoplasia endocrina múltiple hay que sospecharla ante todo niño con hipercalcemia, dado que el HPT primario es muy raro en la edad pediátrica, con una incidencia de 2-5/100.000 (80% en la adolescencia), y se ha visto que está relacionado en mayor proporción con formas familiares y enfermedad pluriglandular (MEN 1 y MEN 2A) (12,15). Alrededor del 70% corresponden a adenomas paratiroideos, siendo imprescindible para su diagnóstico la realización de una prueba nuclear debido a la alta incidencia de glándulas paratiroideas ectópicas en los niños (hasta 13%) (15). En éstos el HPT generalmente se presenta de forma asintomática (80%), pero en ocasiones aparecen manifestaciones como mareos (caso 1), cefalea, letargia, dolor abdominal o vómitos. Otras veces el diagnóstico se sospecha por daño en órganos susceptibles a los efectos de la hipercalcemia, como el riñón (cólicos nefríticos de repetición) o el hueso (16). El tratamiento consiste en la resección de la lesión, con monitorización intraoperatoria de los niveles de PTH. Cuando se afectan 3 o más glándulas, se realiza un autotrasplante del tejido paratiroideo restante con el fin de prevenir el hipoparatiroidismo (12). Pero en definitiva, como ya se comentó previamente, el pronóstico va a depender de la realización de un diagnóstico precoz, ya que en estos síndromes los tumores son más grandes y agresivos, con un elevado índice de metástasis, y más resistentes a los tratamientos administrados.
CONCLUSIÓN Las familias afectas de síndromes de neoplasias endocrinas múltiples se han beneficiado enormemente de los avances en genética molecular de los últimos años, pudiendo realizarse un diagnóstico certero y precoz en los familiares de los casos índice, pudiendo modificar así la evolución natural de esta enfermedad que conduciría al desarrollo de tumores, con una gran agresividad, incluso en edades muy tempranas de la vida. | |||||||||
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