Introducción

Los Programas de Detección Precoz, Despistaje o Cribado Neonatal están reconocidos en el sistema sanitario como programas esenciales de prevención en Salud Pública^{1, 2}.

Identifican, antes de la aparición de síntomas clínicos, determinadas alteraciones genéticas, metabólicas, hormonales ó infecciosas mediante pruebas que puedan ser aplicadas a toda la población de recién nacidos. La identificación y el tratamiento precoz de las personas afectadas debe evitar el daño neurológico y reducir la morbilidad, la mortalidad y las posibles discapacidades asociadas a dichas enfermedades.

El objetivo es identificar a todos los neonatos presuntamente positivos y clasificarlos respecto a su probabilidad de tener un trastorno concreto en una población aparentemente sana, con un mínimo aceptable de resultados falsos positivos.

Las pruebas de cribado neonatal no son procedimientos de diagnóstico. Aquellos individuos que presenten un resultado positivo requerirán procedimientos diagnósticos posteriores, y para ello se debe contar con el apoyo de clínicos especializados en el diagnóstico y tratamiento de cada una de las enfermedades sometidas a cribado neonatal. Por tanto el cribado neonatal no debe identificarse sólo con un procedimiento de laboratorio, sino con una actividad multidisciplinar cuya coordinación con el sistema sanitario asistencial resulta imprescindible para asegurar su eficacia y eficiencia.

El acceso a estas pruebas debe ser equitativo y universal para todos los recién nacidos, con la participación informada de los padres. Asimismo se debe garantizar la protección de la confidencialidad y la integración de Unidades de Seguimiento que aseguren el tratamiento de todas las enfermedades incluidas, como requisitos fundamentales para la eficacia del programa en el cumplimiento de los objetivos.

El beneficio principal de un programa de cribado neonatal es la prevención de discapacidades asociadas a la enfermedad.

Los criterios clásicos establecidos por Wilson y Jungner (1968)³, Organización Mundial de la Salud, para ser objeto de cribado neonatal son:

1. La enfermedad da lugar a severa morbilidad (mental y física) ó mortalidad, si no se diagnostica en periodo neonatal;
2. La enfermedad no se detecta clínicamente por un simple examen físico en periodo neonatal;
3. Existe un tratamiento efectivo disponible;
4. La enfermedad tiene una incidencia relativamente alta; 
5. Existe un procedimiento analítico de cribado rápido, fiable y de bajo coste. Actualmente se han ampliado con una mayor y mejor supervivencia y mejoría del estado de salud de la población afecta de una determinada enfermedad.

Las muestras obtenidas en Maternidades/Centros de Salud son remitidas a los Centros de Diagnóstico. La  estrategia se planifica para alcanzar una cobertura del 100% de los recién nacidos y el tratamiento precoz del 100% de  los casos detectados.

HIPOTIROIDISMO PRIMARIO CONGÉNITO Y NEONATAL (HC)

Comprende un grupo de alteraciones que producen hipofunción de la glándula tiroides. Son detectables analíticamente en la primera etapa de la vida del recién nacido, con síntomas clínicos inespecíficos. Las hormonas tiroideas son imprescindibles para lograr el desarrollo y la maduración cerebral normales, por lo que el hipotiroidismo de comienzo en los primeros meses de vida originará lesiones irreversibles en el sistema nervioso central si no se trata con diagnóstico precoz.

Es la causa más frecuente y evitable de retraso mental.

Hipotiroidismo y desarrollo cerebral

Las hormonas tiroideas son imprescindibles para la morfogénesis celular. En el ser humano el proceso de maduración cerebral se realiza en su mayor parte durante la gestación^{4, 5}, dependiendo de la función tiroidea materna, pero no es completo al nacimiento en el humano. El número de neuronas continúa aumentando, hasta los seis meses de vida. La glía, la neuroglía, las conexiones interneuronales y la mielinización comenzadas intraútero se realizan hasta los tres años de edad cronológica. Los efectos de las hormonas tiroideas sobre el sistema nervioso central explican que en la hipofunción tiroidea la arborización y el tamaño neuronal están disminuidos, con el retraso mental consiguiente^6,7. Los mecanismos se conocen actualmente a nivel molecular.

Los daños pueden ser irreversibles si el tratamiento no es efectuado en un período de tiempo determinado (efecto ventana). El óxido nítrico (NO)  y la sintasa productora de NO figuran entre los mecanismos locales implicados⁸.

Objetivos de la detección precoz de HC

El objetivo principal es evitar el daño cerebral en estos pacientes. Se considera una urgencia médica, tanto para su diagnóstico como para el tratamiento. Hay una relación inversa entre el comienzo del tratamiento en el recién nacido hipotiroideo  y el logro intelectual o cognitivo. Los Programas de Detección Precoz han evolucionado disminuyendo significativamente el tiempo de diagnóstico de los pacientes, que comienzan el tratamiento entre los 6 y 15 días de edad cronológica.

Evolución histórica del cribado de HC

La técnica, inicialmente descrita por Guthrie para fenilalanina (1963), cumple este año su 50 aniversario y ha posibilitado la realización de estos Programas.

Chopra, en 1972 desarrolló el radioinmunoanálisis (RIA) para Tiroxina (T4 Total, T4T) en estas muestras y en 1973 Dussault y Laberge iniciaron el primer programa piloto de detección precoz de HC en Canadá, posteriormente ampliado con el análisis de TSH en las muestras⁹. Los resultados iniciales fueron recibidos como irrelevantes en congresos y publicaciones científicas internacionales y sin embargo ya están considerados como, posiblemente, el mayor avance en Endocrinología Pediátrica del siglo XX.

La determinación de TSH  fue adoptada en Europa como primer marcador en este programa, destacando las rápidas contribuciones de Ruth Illig en el grupo de Prader  en Suiza y de Gabriella Morreale de Escobar en España.

Desde el año 1984 ha sido incluido en Servicios de Prevención y Protección de la Salud en Hospitales de la Red de Sanidad pública en España, dependiendo de las Consejerías de Sanidad.

Procedimiento analítico en detección precoz de HC

Los beneficios indiscutibles para el recién nacido HC del programa de cribado neonatal hacen que se considere en la práctica clínica como imprescindible:
Clasificación: AI

• Grado de recomendación: A
• Nivel de evidencia: I      

La detección precoz de HC en España, como en la mayor parte de Europa, se lleva a cabo por medición de tirotropina (TSH) sobre la muestra de sangre seca, extraída a las 48 h de vida del recién nacido, impregnando papel absorbente estandarizado (S&S#903)^{1, 2}. Existen actualmente en España 18 Centros de Diagnóstico en las diferentes Comunidades Autónomas.

Técnica utilizada: inmunofluorescencia a tiempo retardado (DELFIA®). Basados en los consensos internacionales y considerando la metodología actual disponible, el punto de corte, por encima del cual existe sospecha de padecer la enfermedad, está establecido en TSH > 10 μUI/ml (mU/L) sangre. Se realiza, de forma complementaria, la medición de tiroxina total (T4T) en la misma muestra, utilizando también DELFIA®, cuando la TSH presenta un valor superior al punto de corte establecido (Figura 1. Algoritmo diagnóstico HC).

En España, País Vasco y Cantabria realizan la medición de TSH y T4T en todos los recién nacidos en su área de cobertura.

Unidades de Seguimiento en los Programas de Detección precoz HC

El Centro de Diagnóstico debe de disponer de manera urgente y preferente de Unidades de Seguimiento con endocrinólogos pediatras para confirmar el diagnóstico, iniciar el tratamiento y optimizar las dosis terapéuticas, logrando los mejores resultados de evolución.  La Unidad de Seguimiento tiene estructura multidisciplinar y precisa experiencia en el manejo de estos pacientes¹⁰ y actúa según protocolos nacionales e internacionales^11-16.

La sistemática consiste en realizar una historia clínica completa, personal y familiar, incluyendo la posible utilización de medicaciones y/o contrastes yodados (contraindicados en obstetricia y neonatos). La exploración física, con estudio de parámetros de desarrollo neurológico, continúa con determinaciones analíticas en sangre venosa: T4L, TSH (elevada en todos los hipotiroidismos primarios), tiroglobulina (Tg). La muestra de orina para determinar yoduria puede ser necesaria. La Unidad de Seguimiento debe disponer sin demora de la  realización de la gammagrafía tiroidea (Tc-99, I-123) que es imprescindible para el diagnóstico, para la explicación a la familia de la causa de la alteración de la función tiroidea y para indicar la dosis terapéutica inicial de L-tiroxina. Es aconsejable aunque no urgente completar el estudio con una ecografía tiroidea en los casos de no visualización del tejido tiroideo en la gammagrafía, para diferenciar el bloqueo de la glándula (enfermedad tiroidea autoinmune materna, transitoria, como causa principal) de una agenesia tiroidea permanente. La Resonancia Nuclear Magnética para localización morfológica del tiroides no está indicada por la necesidad de anestesia en el recién nacido.

Las características de estas Unidades de Seguimiento^10-12 se refieren en las Tablas 1 y 2.

Clínica del HC

Los niños diagnosticados en el Programa de Detección Precoz son clínicamente asintomáticos  o con signos y síntomas inespecíficos. Pueden presentar, con mayor frecuencia cuanto mas grave es la hipofunción tiroidea o mayor es el tiempo de evolución: Ictericia prolongada, llanto ronco, fontanela posterior abierta mayor de 0.5 cm de diámetro, hernia umbilical, frialdad con piel marmorata, facies edematosa con macroglosia, ensilladura nasal ancha. La palpación tiroidea (bocio) es informativa.

En el niño no tratado la clínica es florida: retraso mental, infantilismo, retraso en el crecimiento y en la maduración ósea^13-16.

Etiología del HC

El HC puede ser permanente o transitorio pero siempre precisa tratamiento urgente. La familia debe de ser informada del beneficio de haber realizado la prueba de detección precoz.

Causas permanentes: Las disgenesias tiroideas corresponden a la mayoría de los casos (85%), siendo: ectopias tiroideas, generalmente localizadas en posición sublingual (60%), agenesias tiroideas (35%), hipoplasias y hemiagenesias (5%). El 15% restante, con alteración permanente corresponde a dishormonogénesis tiroidea^13-16.

Causas transitorias: Enfermedad tiroidea autoinmune materna, exceso de yodo son las más frecuentes.

Los estudios genético-moleculares en HC^17-20 han aportado numerosa información sobre las mutaciones en los genes implicados tanto en la formación tiroidea (disgenesias) como en los diversas alteraciones en dishormonogénesis (Tabla 3).

Tratamiento del HC

Las dosis de L-tiroxina varían con la edad del paciente, peso y el diagnóstico etiológico por lo que es de gran ayuda la gammagrafía tiroidea inicial. Es necesaria una rápida normalización de los niveles de T4L circulante  y de TSH en el recién nacido lo que precisa dosis iniciales de L-tiroxina de 10-15 mcg/Kg/día^{21, 22}, administrada por vía oral cada 24 horas. Muy ocasionalmente es preciso tratamiento parenteral e ingreso hospitalario.

La primera dosis de L-tiroxina oral es administrada por el personal sanitario de la Unidad de Seguimiento, explicando el método a la familia. Nunca diluir en biberón. No debe utilizarse T3 como único tratamiento, esta hormona activa deriva de la monodesyodación periférica de la T4 circulante a nivel cerebral. Nunca retrasar el comienzo del tratamiento para efectuar pruebas complementarias. No están recomendadas las soluciones líquidas de L-tiroxina, inestables.

Posteriormente el seguimiento se realiza aconsejando una visita social y explicativa a las 48 horas. Revisiones a los 15 días de iniciada la terapia, teniendo mejor pronóstico evolutivo si ya han normalizado los valores de T4L y TSH plasmáticas. No existe refractariedad  hipofisaria si las dosis terapéuticas son adecuadas. Continúan con revisiones mensuales hasta los seis meses de edad, cada dos meses hasta el año de edad, cada tres/cuatro meses hasta los tres años, siempre optimizando los resultados del tratamiento con los valores de  T4L y TSH, manteniendo los niveles de T4L plasmática en el rango normal-alto y los de TSH en el rango normal-inferior^23-25.

Debe realizarse confirmación analítica (T4L y TSH) cuatro semanas después de un cambio de dosificación terapéutica.

Reevaluación diagnóstica

A partir de los tres años de edad cronológica, con desarrollo neurológico completado, puede realizarse la reevaluación diagnóstica en los casos con tiroides eutópicos, suspendiendo 30 días la medicación para distinguir hipotiroidismos permanentes y transitorios.  En caso de elevación de la TSH  plasmática > 15 μUI/ml el hipotiroidismo primario es considerado permanente y el tratamiento reiniciado.

Si la función tiroidea permanece normal o en valores de hipotiroidismo subclínico (TSH 5-10 μUI/ml) se aconseja mantener revisiones analíticas periódicas.

En la reevaluación a partir de los tres años de edad en los pacientes con tiroides eutópico se incluirán estudios de genética molecular con realización de descarga de perclorato si precisan para clasificación etiológica²⁰.

Resultados de los Programas de Detección Precoz HC

Los pacientes cursan con crecimiento y desarrollo normales. La mejor valoración es el desarrollo cognitivo normal con tests psicométricos adaptados a la edad y la población. Presentan desarrollo madurativo y cociente intelectual (CI) normales si el tratamiento ha sido urgente, precoz y optimizado^{21, 22}. Deben corregirse los valores elevados de TSH^23-25 y evitar hipertiroidismo²⁶ durante la optimización terapéutica.

Pueden persistir en ocasiones alteraciones cognitivas leves relacionadas con la fase prenatal del hipotiroidismo. Los resultados han mejorado desde la introducción de dosis mas elevadas de L-tiroxina al inicio del tratamiento.

Pacientes diagnosticados en el Programa de Detección Precoz de HC en España (datos AECNE)

Los datos se muestran en la Tabla 5.

Situaciones especiales en la detección precoz de HC

Existen situaciones especiales^12-15 en las que se recomienda realizar un protocolo de muestras seriadas de TSH a lo largo del primer mes de vida, para diagnóstico y tratamiento de posibles alteraciones de la función tiroidea, generalmente por elevación tardía de TSH:

• Recién nacidos con <30 semanas de gestación
• Recién nacidos con peso igual o inferior a 1500 gr
• Utilización de antisépticos yodados en el parto o en el recién nacido (cesáreas, cirugía mayor)
• Realización de técnicas radiológicas con contrastes yodados
• Inserción de catéteres de silástico, cateterismos cardiacos
• Neonatos con síndrome de Down
• Gemelares (posibilidad de transfusión feto-fetal)
• Neonatos ingresados en Unidades de Cuidados Intensivos
• Muestras postransfusionales

En el caso de la población de grandes prematuros, el protocolo recomendado actualmente y establecido como estudio piloto está referido en la Figura 2: Algoritmo diagnóstico.

Problemas no resueltos en detección precoz HC

Siempre ante la sospecha clínica de hipotiroidismo, incluso con muestras normales previas, el pediatra debe solicitar urgente una determinación de T4L y TSH,  ya que pueden existir elevaciones tardías de TSH. Otras causas como el hipotiroidismo consumptivo¹⁵ por hiperactividad de desyodasa III en grandes hemangiomas en el periodo postnatal no son detectadas en los programas de cribado (TSH y T4 iniciales normales).

El hipotiroidismo central, aislado o asociado a hipopituitarismo es mas frecuente (1:16.000 - 1:20.000) de la incidencia previamente reportada (1:100.000) por lo que se aconseja ampliar el cribado con la determinación simultánea de TSH y T4T. Actualmente se preconiza al análisis de T4L en la muestra²⁷. Evitaría el diagnóstico tardío de estos pacientes, muchos de ellos, asintomáticos o con clínica inespecífica.

Las alteraciones de TSH-alfa y TSH-beta pueden manifestarse con elevación tardía de TSH. Las alteraciones del transportador MCT8 se sospechan en pacientes con alteraciones neurológicas durantes el primer año de vida, cursan con función tiroidea normal inicial.

Los programas de cribado de hipotiroidismo neonatal pueden ser utilizados como índice de deficiencia de yodo en un  área determinada, por detectar valores de TSH superiores a 5 mU/L en un elevado porcentaje de muestras (>3%). La determinación de tiroglobulina puede ser de utilidad para situaciones de deficiencia de yodo como causa del HC.

Solamente el 25% de la población  mundial dispone de Programas de Detección precoz de HC.

HIPERPLASIA SUPRARRENAL CONGÉNITA POR DÉFICIT DE 21-HIDROXILASA

La hiperplasia suprarrenal congénita (HSC)^{28, 29} define un conjunto de enfermedades congénitas en las que se produce un error en la esteroidogénesis suprarrenal. La síntesis de glucocorticoides, mineralcorticoides y andrógenos puede verse afectada de forma global o parcial, dando lugar a un grupo heterogéneo de cuadros clínicos, que pueden manifestarse en el periodo neonatal o posteriormente. Las alteraciones en la acción enzimática darán lugar a una disminución en la síntesis de las hormonas situadas por debajo del bloqueo y un aumento de los productos previos a dicho bloqueo. El bloqueo enzimático afecta siempre en mayor o menor grado a la síntesis de cortisol, condicionando un aumento compensador de adrenocorticotropina (ACTH), que al actuar ya tempranamente durante el desarrollo embrionario y fetal implica una hipertrofia de la glándula suprarrenal.

Se conocen distintas formas de HSC: el 90-95% de los casos se debe a un déficit de la enzima 21-hidroxilasa (21-OH) (HSC 21OHD), producida por una alteración del gen que la codifica, CYP21A2 localizado en el cromosoma 6. Tipo de herencia: Autosómica recesiva.

Los valores de 17-OHP, metabolito previo al déficit de 21-OH,  presentan de forma fisiológica valores elevados al nacimiento que disminuyen rápidamente en los primeros días de vida postnatal. Sin embargo, la cifra de 17-OHP aumenta progresivamente en niños con HSC. En el periodo neonatal en un niño nacido a término, los valores normales son <35 ng/ml en suero. En el prematuro, sobre todo si es menor de 30 semanas de edad gestacional, los valores de 17-OHP pueden elevarse hasta 18 veces los de un recién nacido a término, debido a una disminución de la actividad de la 3-β-hidroxiesteroide-deshidrogenasa y de 11-β deshidrogenasa que justifica la elevación de estos metabolitos con normalización espontánea en su evolución. El diagnóstico no debe hacerse en sangre de cordón porque las tasas de 17-OHP están elevadas y reflejan en más del 80% las concentraciones maternas.

Formas clínicas de HSC 21OHD

Varían en su presentación en función del grado de actividad de la enzima 21-OH^{30, 31}:

Forma clásica con pérdida salina

Es la forma más grave de la enfermedad, pudiéndola presentar hasta el 75% de los casos de la forma clásica y se caracteriza por el déficit de mineralcorticoides. El déficit de aldosterona produce una elevada natriuresis, deshidratación hiponatrémica hiperpotasémica, acidosis metabólica con elevación de la actividad de renina plasmática (ARP), cociente ARP/aldosterona elevado, shock hipovolémico y muerte si no se instaura un tratamiento adecuado. Generalmente debuta entre los 5 y 10 días de vida, siendo más intenso cuanto más tardío sea el diagnóstico. Clínicamente se caracteriza por un cuadro progresivo de anorexia, ausencia de ganancia ponderal, decaimiento, poliuria y vómitos.

El exceso de secreción suprarrenal de andrógenos no afecta a la diferenciación de los genitales externos en el varón. Sin embargo, el hiperandrogenismo en las niñas en la etapa fetal produce una virilización variable de los genitales externos. Los niveles de andrógenos pueden impedir la formación de vagina y uretra como estructuras separadas e independientes, inducen hipertrofia de clítoris, fusión de los labios mayores y migración rostral del orificio uretral-vaginal.

El grado de gravedad de la virilización no guarda relación con el grado de severidad de pérdida salina y se clasifica según los diferentes estadios de Prader (I-V).

Forma clásica sin pérdida salina /virilizante simple

Esta forma clínica se presenta en el 25% de los casos de déficit clásico de 21-hidroxilasa. A diferencia de la forma anterior, la síntesis de aldosterona no está tan gravemente alterada, por lo que no tienen crisis de pérdida salina, pero mantienen la homeostasis del sodio debido a una elevación de los niveles de renina. Clínicamente se caracteriza, al igual que la forma pierde sal, por un cuadro de hiperandrogenismo de inicio precoz, en la etapa prenatal.

Tanto en la forma con pérdida salina como en la forma virilizante simple, el exceso de andrógenos en la etapa postnatal continúa virilizando los genitales, con un crecimiento del pene e hipertrofia de clítoris, pubarquia prematura con aceleración de edad ósea y talla baja en el adulto.

Forma no clásica/tardía

Es una deficiencia enzimática parcial, con actividad de 21-hidroxilasa suficiente para sintetizar aldosterona y cortisol, pero con un aumento en la producción de andrógenos que  aparece en etapas más posteriores de la vida, en la infancia, adolescencia o en la edad adulta.

Otras formas de presentación:

• Críptica. Alteraciones bioquímicas y genético-moleculares comparables a los que tienen síntomas. Generalmente se detectan al realizar estudios de familiares afectos o en programas de screening neonatal. El seguimiento longitudinal de estos casos a menudo muestra que los signos de hiperandrogenismo aparecen posteriormente.
• Portadores. Pacientes con mutación en un solo alelo, detectados generalmente en el estudio de familiares afectos o por signos de hiperandrogenismo.

Diagnóstico clínico de HSC 21OHD

Se sospechará clínicamente en los siguientes casos:

• Niñas virilizadas al nacimiento, genitales ambiguos.
• Cualquier niño/a con clínica de pérdida salina en las primeras 4 semanas de vida.
• Niños/as con inicio de virilización en la infancia.

Detección precoz de HSC 21OHD

• Grado de recomendación: 1

Objetivos del Programa:

1. Anticiparse a la aparición de una crisis de pérdida salina grave y potencialmente mortal.
2. Evitar la incorrecta asignación de sexo en una niña con genitales externos virilizados.
3. Diagnosticar precozmente las formas virilizantes simples para evitar la hiperandrogenización durante la infancia.
4. La detección precoz de las formas no clásicas no es el objetivo del programa pero en ocasiones pueden beneficiarse de un tratamiento precoz.

La detección precoz de HSC 21OHD se inició por Sonia Pang y María New en 1977³². La primera serie demostró la elevada incidencia en población de Alaska, en familias consanguíneas. La incidencia Europea reportada actualmente es de 1:16.000.

La detección precoz de HSC 21OHD^{33, 34} se basa en la medición de 17-OHP sobre la muestra de sangre seca, extraída a las 48 h de vida del recién nacido. Técnica utilizada: inmunofluorescencia a tiempo retardado (DELFIA®) (Whatman#903). Basados en los consensos internacionales y considerando la metodología actual disponible el punto de corte de 17-OHP, por encima del cual existe sospecha de padecer la enfermedad, está establecido en > 20 nmol/L sangre. Los resultados se valoran según edad gestacional³⁵ más que por el peso al nacimiento. En los casos positivos, deberá realizarse posteriormente una confirmación diagnóstica según protocolos actualizados³⁶ (anamnesis, exploración física, muestra de 17-OHP en sangre venosa). Figura 3: Algoritmo Diagnóstico Detección precoz HSC 21OHD.

El número de muertes potencialmente evitables con el programa de cribado neonatal HSC 21OHD es muy variable, hasta un 10% según las series, siendo difícil de estimar. En cualquier caso, niños varones con el fenotipo pierde sal tienen más probabilidades de sufrir un retraso en el diagnóstico, ya que  pueden pasar desapercibidos en la primera exploración física.

En España el cribado neonatal de HSC 21 OHD cubre solamente el 29.5% de los recién nacidos y se realiza únicamente en cinco Centros de Diagnóstico.

Pacientes diagnosticados en el Programa de Detección Precoz de HSC 21OHD en España (datos AECNE)

Los datos se muestran en la Tabla 6.

Diagnóstico genético-molecular en HSC 21OHD

Todos los pacientes diagnosticados en el programa de detección precoz deben confirmar el diagnóstico mediante un análisis genético-molecular del gen que codifica la enzima 21-hidroxilasa, CYP21A2 (6p21.3)^37-39. Las mutaciones de CYP21A2 van a dar lugar a diferentes formas clínicas en función del grado de actividad de la enzima 21-OH (Tabla 4).

Existe una buena correlación genotipo-fenotipo, de forma que las mutaciones genéticomoleculares que impiden la actividad de la 21-OH se relacionan con las formas clínicas más graves de la enfermedad. La genética molecular es de gran utilidad en consejo genético y tratamiento prenatal de HSC 21OHD⁴⁰. Alteraciones que permiten una actividad de hasta el 10% se asocian con formas moderadas de la enfermedad, mientras que las mutaciones leves se asocian con las formas de comienzo tardío.

Tratamiento HSC 21OHD

Los glucocorticoides suprimen el exceso de secreción de ACTH y reducen la producción de andrógenos suprarrenales.

La hidrocortisona es el fármaco de elección en los niños. Se recomiendan 10-15 mg/m2/día dividido en 3 dosis equivalentes^{30, 31}.  El objetivo es tratar con la mínima dosis eficaz que permita un equilibrio entre el crecimiento y el desarrollo puberal normal, con una supresión adecuada de los andrógenos suprarrenales. La infradosificación podría dar lugar a crisis de pérdida salina, una pubertad precoz con cierre prematuro de epífisis y talla baja en el adulto, virilización, desarrollo potencial de tumores hipofisarios de ACTH, adrenales y gonadales, y aumento de la síntesis de hormonas sexuales de origen adrenal. El tratamiento excesivo con glucocorticoides da lugar a un síndrome de Cushing yatrógeno.

Los pacientes con la forma clásica precisan además tratamiento con mineralocorticoides (9-α-fluorhidrocortisona) repartido en una o dos dosis al día. Los lactantes necesitan dosis mayores de mineralcorticoides en los primeros meses de vida, generalmente 0,1-0,2 mg/día, mientras que los lactantes mayores y los niños se mantienen habitualmente con 0,05-0,1 mg/día de 9-α-fluorhidrocortisona. Para favorecer el efecto mineralcorticoide se administran suplementos de cloruro sódico oral (4-8 mEq/kg/día) hasta que inicien la alimentación complementaria (con sal).

Los pacientes con las formas graves de 21-OHD no pueden producir suficiente cortisol en respuesta a una situación de estrés, por lo que deberemos aumentar la dosis de glucocorticoides entre 2 y 10 veces la dosis de mantenimiento en función del grado de estrés.

Tratamiento quirúrgico en HSC 21OHD

Los genitales ambiguos o virilizados de la niña con HSC 21OHD son valorados por un cirujano pediátrico especialista en el periodo neonatal para diseñar la secuencia de intervenciones y que deberán realizarse en centros con alto grado de experiencia en este tipo de cirugías^{41, 42}. Se realizará corrección quirúrgica de las malformaciones de los genitales externos de la niña afecta en función del grado de virilización hacia el sexo femenino.  Se recomienda que se realice precozmente, entre los 3 y los 6 meses de edad, y siempre antes de los 12 meses de edad para que la niña pueda establecer un esquema corporal adecuado. La cirugía consiste en clitoridectomía parcial en estadios de Prader II-III y plastia del clitorís, vaginoplastia y plastia de los labios mayores en las formas más virilizadas (Prader IV-V).

Unidades de Seguimiento en Detección Precoz de HSC 21OHD

La complejidad de esta alteración hace imprescindible un equipo multidisciplinar experimentado en el abordaje de estos pacientes^{30, 31, 36}. Es preciso confirmar el diagnóstico, iniciar tratamiento y control con disponibilidad inmediata de resultados. Confirmar el sexo del neonato con ecografía, RNM, TAC (disponibilidad inmediata), cariotipo (disponible en 24 horas). No comenzar tratamiento en formas transitorias⁴³, realizar controles periódicos. Establecer consejo genético para futuros embarazos. Diagnosticar formas menos graves en familiares/portadores.

En la niña con genitales ambiguos virilizada se realiza la asignación correcta de sexo y se favorecen los trámites burocráticos en los casos de incorrecta asignación previa en el Registro Civil. La asistencia conjunta desde el primer momento con el cirujano pediátrico especialista programa la secuencia de cirugía correctora.

El flujo es bidireccional con el centro de Diagnóstico para poder evaluar los resultados y eficacia del Programa. La información con el Pediatra es continua.

La genética molecular HSC 21OHD se realiza en todos los pacientes y es de gran utilidad en la evolución.

Registro de pacientes HC y HSC

Una vez realizada en el Centro de Diagnóstico la sospecha analítica de enfermedad, se avisa a la familia y se deriva el paciente a las Unidades de Seguimiento establecidas para las diferentes patologías incluidas en los diferentes programas de Cribado Neonatal, para su diagnóstico diferencial e inmediato tratamiento.

La Unidad de Seguimiento, una vez confirmado el diagnóstico, lo comunica al Centro de Diagnóstico para su información y anotación en la ficha del recién nacido.

Los datos individuales de los casos declarados como positivos, anonimizados, son registrados a través de la Asociación Española de Cribado Neonatal (AECNE) y centralizados en Centro de Salud Carlos III. Incluyen:

• Número de registro
• Fecha de nacimiento
• Sexo
• Peso al nacer
• Provincia
• Edad del caso a la detección
• Valores de los analitos medidos
• Diagnóstico definitivo enviado por la Unidad de Seguimiento al Centro correspondiente de Diagnóstico (inicial, post reevaluación, tras estudio molecular)
  

Conclusiones

Los Programas de Detección Precoz de Endocrinopatías (HC, HSC 21OHD) y en general todos los Programas de Detección Precoz son uno de los mayores avances en prevención y salud infantil del siglo XX. La detección de estos pacientes evita el sufrimiento personal y familiar de un paciente con daño cerebral permanente y con las morbi-mortalidades asociadas referidas. Económicamente estos Programas son de alta rentabilidad social.

Estos Programas en el siglo XXI deben dotarse de mejor infraestructura, ser mantenidos y ampliados según los conocimientos científicos actuales y ser difundidos sus logros en los foros sanitarios y sociales.

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