Rev Esp Endocrinol Pediatr 2014;5(1):54-57 | Doi. 10.3266/RevEspEndocrinolPediatr.pre2013.Oct.173 | |||||||||
Identificación de una nueva mutación en el gen de la glucoquinasa en una familia con hiperglucemia | |||||||||
Identification of a new mutation in the glucokinase gene in a family with hyperglucemia | |||||||||
Sent for review: 5 Apr. 2013 | Accepted: 3 Oct. 2013 | Published: 30 Jun. 2014 | |||||||||
Carmen M. López López1, Enrique Palomo Atance1, MarÃa J. Ballester Herrera1, Elena MartÃn Campagne1, Patricio Giralt Muiña1, MarÃa Pilar López Garrido2 | |||||||||
1Servicio de PediatrÃa y Unidad de EndocrinologÃa Pediátrica. Hospital General Universitario Ciudad Real. Ciudad Real (España) 2LABORATORIO DE GENETICA HUMANA/CRIB. Facultad de Medicina de Albacete. Albacete (España) | |||||||||
Correspondence:Carmen M. López López, Servicio de PediatrÃa y Unidad de EndocrinologÃa Pediátrica, Hospital General Universitario Ciudad Real, nicaragua nº 35 albacete, 02006, Ciudad Real, España E-mail: carmenmaria_15@hotmail.com | |||||||||
Tabla 1 - Datos que deben hacer sospechar la presencia de una forma monogénica de diabetes | |||||||||
Figura 1 - Patrón de transimisión de la mutación en la familia | |||||||||
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Introducción La diabetes MODY (Maturity Onset Diabetes of the Youth) pertenece al grupo de las diabetes monogénicas, constituyendo en nuestro medio, la segunda forma más frecuente de diabetes mellitus en pacientes pediátricos tras la tipo 1 (DM1) (1). Pese a que el diagnóstico definitivo de las diferentes diabetes monogénicas depende de la realización de estudios moleculares, la sospecha inicial se basa en las peculiaridades clínicas de cada uno de los subtipos. El subtipo más habitual de diabetes MODY en los pacientes pediátricos es el 2, que es consecuencia de una mutación en heterocigosis en el gen que codifica la enzima glucoquinasa (GCK), considerada el “sensor” glucémico de las células, y que se encuentra localizado en el cromosoma 7p15.3. Clínicamente se manifiesta por hiperglucemia leve, asintomática y no progresiva desde el nacimiento, presentando una glucemia basal ligeramente elevada, que a menudo constituye un hallazgo casual, con anticuerpos antipancreáticos negativos. Cuando se realiza una sobrecarga oral de glucosa, la glucemia a las 2 horas suele ser normal o estar en el rango de la intolerancia a los hidratos de carbono. Los pacientes tienen riesgo bajo de desarrollar complicaciones micro o macrovasculares, por lo que no precisan un tratamiento específico (2-4). En el caso que se expone, la presentación clínica inicial, junto con los antecedentes familiares, llevó al diagnóstico final de diabetes MODY tipo 2 con el hallazgo de una nueva mutación en el gen que codifica la GCK.
Caso clínico Un paciente varón de 4 años presentó glucemias capilares en ayunas mayores de 126 mg/dl y postprandriales mayores de 140 mg/dl e inferiores a 200 mg/dl. No refería síntomas cardinales de diabetes mellitus y tampoco presentaba otros antecedentes personales de interés. Entre los antecedentes familiares, el padre y la tía paterna presentaban hiperglucemia de origen no filiado, y el abuelo paterno estaba diagnosticado de diabetes mellitus tipo 2 (DM2) desde los 70 años, estando en tratamiento con antidiabéticos orales. No existían antecedentes de sobrepeso u obesidad en ningún caso. En la exploración física, el paciente presentaba peso dentro de la normalidad sin evidenciarse otras alteraciones patológicas. En las pruebas complementarias se objetivó hemoglobina glicosilada de 5,7%, con anticuerpos anti-islotes y anti-GAD (descarboxilasa del ácido glutámico) negativos y péptido C basal de 0,28 ng/ml. Ante la sospecha de diabetes monogénica, se solicitó estudio genético familiar. Para el estudio genético, el ADN genómico fue purificado a partir de 200µl de sangre venosa periférica mediante un kit comercial de extracción de ADN (Qiagen). Los 10 exones codificantes (1a, 2-10) y la región promotora (-1 a -870) del gen GCK, así como los 10 exones y la región promotora (-1 a -291) del gen HNF1α se amplificaron mediante la reacción en cadena de la polimerasa (PCR), empleando cebadores diseñados con el programa Primer Express (Applied Biosystems). Todos los fragmentos amplificados se analizaron mediante secuenciación automática de ADN empleando el secuenciador ADN ABI Prism 3130 Genetic Analyzer (Applied Biosystems) (5). Se objetivó una mutación, no descrita previamente, V305E en heterocigosis en el exón 8 del gen GCK, tanto en el paciente como en el padre, la tía y el abuelo paterno (previamente diagnosticado de DM2) (Figura 1). Esta mutación, junto con las halladas previamente en este gen, son causa de diabetes MODY 2 (6). La actitud terapeútica inicial fue conservadora, con el control de glucemias y seguimiento en consultas externas, así como recomendaciones dietéticas. La evolución ha sido satisfactoria, con un control glucémico aceptable y sin precisar otro tipo de medidas farmacológicas.
Discusión Las principales células y tejidos involucrados en el sistema de regulación fisiológica de la homeostasis de glucosa expresan la enzima glucoquinasa (GCK). Así, dicha enzima se encuentra en los hepatocitos, las células α y β pancreáticas, las células entero-endocrinas de tipo L y K, las neuronas especializadas del hipotálamo y del tronco cerebral, así como en las células hipofisarias, constituyéndose de esta manera una red necesaria para el mantenimiento de la homeostasis de glucosa, modulando la secreción de insulina en función de las variaciones de glucemia mediante la fosforilación de la glucosa a glucosa–fosfato, que es el paso previo a la glucólisis. En la célula β pancreática, esta enzima actúa como sensor de glucosa integrando los niveles de glucemia con la secreción de insulina. En el hígado, su actividad regula el ritmo de acumulación de glucógeno y la producción de glucosa hepática. En consecuencia, mutaciones en el gen GCK que incrementan la actividad de la enzima dan lugar a hipoglucemia debido a hiperinsulinismo, mientras que las mutaciones que disminuyen la actividad de la enzima producen hiperglucemia o prediabetes. Por lo tanto estas mutaciones alteran la capacidad de la célula para detectar y responder a pequeños incrementos en la glucosa, por encima del nivel basal, aunque sí responden a niveles más altos de glucemia (7). Aunque una proporción importante de pacientes son diagnosticados antes de la pubertad, en ocasiones no se evidencia hasta la edad adulta, siendo diagnosticado de forma errónea de diabetes gestacional o de DM2 (como el caso del abuelo paterno de la familia presentada). En otras ocasiones puede diagnosticarse en el periodo neonatal y ser tratada con insulina. Si la madre es diabética por presentar la mutación, el recién nacido puede presentar peso elevado al nacer, pero si el padre es el portador, el peso del recién nacido será normal o incluso bajo, como también sucede en la diabetes MODY tipo 3 (8). Se trata de una forma clínica leve, en la que los pacientes mantienen niveles de glucemia dentro de la normalidad, empeorando lentamente con la edad, desarrollando diabetes manifiesta el 46% de los sujetos afectos. Como se ha señalado anteriormente, las complicaciones vasculares son poco frecuentes, y además no suele asociarse a otros factores de riesgo como hipertensión arterial, dislipemia u obesidad (7). Diferentes mutaciones en un mismo gen pueden causar un amplio espectro de fenotipos clínicos (9). Se han descrito más de 200 mutaciones diferentes que afectan al gen de la GCK, la mayoría de ellas se han identificado en los exones 5, 6, 7 y 8 (8,10). Aunque previamente sí que se han hallado otras mutaciones en el exón 8 del gen, no se ha elaborado un registro completo acerca del tipo y la cantidad de las mismas. Es importante reseñar que hasta el momento no se ha evidenciado una relación precisa genotipo-fenotipo (1,2). Por ello, aunque el caso presentado no ofrece ninguna peculiaridad concreta respecto a otros pacientes con diabetes MODY tipo 2, será necesario observar la evolución a lo largo del tiempo dado que se trata de una mutación no descrita previamente. Al ser una nueva mutación, será necesario demostrar su efecto in vitro para comprobar su patogenicidad.
Conclusiones Aunque en la población pediátrica la causa más frecuente de DM es la tipo 1, debe sospecharse una diabetes MODY ante la presencia de hiperglucemia en un paciente con antecedentes familiares de diabetes en al menos dos generaciones consecutivas y la ausencia tanto de síntomas cardinales como de anticuerpos antipancreáticos (6) (tabla 1). Se desconocen las alteraciones genéticas en el 20-30% de los casos de diabetes MODY, por lo que es necesario continuar avanzando en el proceso de identificación de nuevos genes asociados (11). Hasta el momento no se ha constatado en el caso de la diabetes MODY tipo 2 una asociación genotipo-fenotipo (1,2). La importancia de estos estudios para el desarrollo de nuevos tratamientos se ve enfatizado por el descubrimiento de una terapia farmacológica que actuaría como un activador alostérico de la GCK que es capaz de incrementar su actividad in vitro y en modelos animales afectos de diabetes (9). La confirmación diagnóstica en casos de sospecha de diabetes MODY es esencial ya que el pronóstico y el manejo clínico puede variar significativamente, lo que debe reflejarse al ofrecer consejo genético y/o diagnóstico prenatal a las familias afectadas. | |||||||||
References | |||||||||
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