Diabetes

PP1/d2-001

MUTACIÓN EN HNF4A ASOCIADA A HIPERIN­SULINISMO NEONATAL TRANSITORIO Y DIABE­TES FAMILIAR MONOGÉNICA SUBTIPO HNF4A (MODY1).

A. Campos Barros¹, C. del Peso Gilsanz², J.M. Mar­tos Tello³, A. Gómez Núñez⁴.

(1) Hosp. Univ. La Paz; INGEMM, IdiPAZ, UAM y CI­BERER (U753), Instituto Carlos III, Madrid. (2) Servi­cio de Endocrinología, Hospital Reina Sofía, Murcia. (3) Servicio de Endocrinología Pediátrica, Hospital Virgen de la Arrixaca, Murcia. (4) INGEMM, Hosp. Univ. La Paz; IdiPAZ, UAM, Madrid.

Introducción:

Mutaciones en heterocigosis del gen HNF4A son una causa poco frecuente de diabetes monogénica familiar (<10%). Recientemente se han identificado también mutaciones en HNF4A en casos de hipo­glicemia neonatal con respuesta a diazóxido y ma­crosomía al nacimiento.

Objetivos:

Establecer el diagnóstico molecular de un caso fa­miliar de sospecha clínica de diabetes monogénica subtipo MODY1 (padre) e hiperinsulinismo neonatal transitorio (2 hijos).

Caso clínico:

Paciente diagnosticado a los 26 años de diabe­tes con IMC 26, autoinmunidad negativa (GAD/ ICA), HbA1c 7,5% y microalbuminuria al diagnós­tico, con antecedentes familiares de diabetes tipo 2 en padre y madre, inicialmente tratado con in­sulina y posteriormente con repaglinida. Su histo­ria clínica refleja PN 3,7kg (5,01DE) y TN 50 cm (+2,86DE)(EG: 34 semanas); 1er hijo varón, con hiperinsulinismo neonatal transitorio nacido por ce­sárea (EG: 37) con PN 3,9 kg (2,25DE) y LN 52 cm (1,85DE) ingresado por hipoglucemia de 21 mg/dl a las 2 horas de vida que presentó buena respues­ta a tratamiento con diazóxido, mantenido hasta los 18 meses. Actualmente normoglucémico. 2º hijo varón, con hiperinsulinismo neonatal transitorio nacido por parto eutócico (EG: 38) con PN 3,7 kg (1,36 DE) y LN 52 (1,5 DE) ingresado por episodio de hipoglucemia de 27 mg/dl controlada bien con glucosa (iv) 6 mg/kg/min. Actualmente normoglu­cémico.

Estudios moleculares:

Análisis mutacional de las secuencias codificantes transiciones intrón/exón y secuencias reguladoras conocidas de HNF1A y HNF4A del paciente índice y ambos hijos mediante HRM y secuenciación de las variantes detectadas. Análisis de deleciones/ duplicaciones de HNF4A mediante MLPA.

Resultados:

El estudio molecular detectó la mutación puntual, c.48C>A, p.Tyr16*, en el exón 1D (P2) del trans­crito NM_175914.4 de HNF4A en heterocigosis en el índice y ambos hijos. La mutación, introduce un codón de terminación prematuro en el extre­mo amino terminal, por lo que es predecible que genere una proteína severamente truncada no fun­cional.

Conclusiones:

La haploinsuficiencia de HNF4A puede aparecer asociada con un fenotipo variable de diabetes tipo MODY en el adulto e hiperinsulinismo neona­tal persistente o transitorio sensible a diazóxido. Se recomienda el consejo genético a familias con mu­taciones en heterocigosis de HNF4A para prevenir el riesgo de hiperinsulinismo hipoglucemiante neo­natal y macrosomía.

PP1/d2-002

MONITORIZACIÓN CONTINUA DE LA GLUCOSA EN MENORES DE 1500 GRAMOS.

J.L. Gómez Llorente, MM Fernández Martínez, J. Momblan de Cabo, I. Alias Hernández, B. Hernán­dez Sierra, A. Bonillo Perales.

C.H.Torrecardenas, Almería.

Las alteraciones de la homeostasis de la glucosa, la hipo y la hiperglucemia, son los trastornos me­tabalicos mas prevalentes en el recien nacido de muy bajo peso (<1500 g); ademas han sido rela­cionados con aumento de la morbilidad, principal­mente neurologica. En las Unidades de Neonatolo­gaa la glucemia se monitoriza mediante glucemias capilares, que dan una informacion puntual de los niveles glucémicos. Actualmente existen dispositi­vos capaces de medir las concentraciones de glu­cosa de forma continua, lo que permite conocer el perfil glucémico de un paciente durante las 24 horas .

Material y métodos:

Se realiza la monitorizacion continua de una co­horte de 19 recién nacidos menores de 1500 gra­mos a partir de las 24 horas de vida y durante los primeros siete días de vida. Se analiza el número y duración de hipoglucemias e hiperglucemias, de­finiendo hipoglucemia como menor de 40 mg/dl e hiperglucemia mayor de 150 mg/dl.

Resultados:

La edad gestacional media es de 30,1 semanas (+/-2,71), el peso al nacimiento 1195 gramos (+/- 255). La máxima glucemia media el primer día fue 124,1 mg/dl (+/-30,6), la mínima glucemia media durante el primer día fue 91,39 mg/dl (+/- 29,17), 9 pacientes (47,3%) presentaron hiperglucemias siendo el tiempo medio de 3,67 horas (+/- 7,2). Se detectó hipoglucemias en 3 pacientes 15,78%, el tiempo medio en hipoglucemia fue 1 hora (+/- 3,7). Las cifras de glucemia más bajas se hallaron los días segundo, tercero y cuarto. La correlación entre los datos detectados por el sensor y las glucemias capilares de 11,06 mg/dl (+/- 3,46).

Conclusiones:

Existe una estrecha correlación entre los valo­res dados por el sensor de monitorización y las glucemias capilares, por lo que la utilización de este dispositivo para monitorización continua de la glucemia es un método fiable y útil. Destaca la baja frecuencia de hipoglucemias halladas en esta muestra frente a los datos aportados en la bibliografía. La hiperglucemia es el trastorno más prevalentemente hallado, presentándose con una frecuencia similar a la descrita en trabajos an­teriores. Gracias a este tipo de seguimiento se pueden detectar alteraciones de la homeostasis de la glucosa que de otra forma pasarían des­apercibidas.

Crecimiento

PP1/d2-003

CRECIMIENTO PREPUBERAL Y PUBERAL EN 25 MUJERES CON HIPERPLASIA SUPRARRENAL CONGÉNITA.

M. Gussinyé Canadell, A. Núñez Mejía, M. Clemen­te León, M. Albisu Aparicio, A. Campos Martorell, A. Carrascosa Lezcano.

Hospital Universitari Vall d’Hebron, Barcelona.

Introducción:

Estudio longitudinal retrospectivo de crecimien­to en 25 mujeres diagnosticadas de hiperplasia suprarrenal congénita (HSC) en el periodo neo­natal nacidas entre 1980-1995. Comparación con otra serie nacida entre 1965-1980 (Med Clin Barc 1997;108:87-90) y con el Estudio Español Longitu­dinal de Crecimiento 2010 (EELC 2010), www.estu­diosdecrecimiento.es.

Las dosis medias de hidrocortisona (mg/m² sc/ día) fueron 21.83±3.62 en las nacidas 1965-80 y 15.75±2.30 en las nacidas 1980-95.

Resultados:

En la Tabla 1 se recoge la evolución de la talla; las nacidas entre 1965-80 se compararon con Tanner y las nacidas entre 1980-95 con EELC 2010.

En la Tabla 2 se recoge el crecimiento puberal. Según la edad de inicio del brote de crecimiento puberal de las 25 nacidas entre 1980-95, 7 fueron maduradoras muy tempranas, 3 tempranas, 8 inter­medias, 4 tardías y 3 muy tardías.

Conclusiones:

En ambas poblaciones se observa una pérdida im­portante de talla durante el primer año de vida que se recupera progresivamente pero no de forma total durante el crecimiento prepuberal. En la población nacida 1965-80 esta pérdida se incrementa durante el crecimiento puberal, situación que no sucede en la población nacida 1980-95 que presenta un creci­miento y desarrollo puberal similar a la población del EELC 2010.

Miscelánea

PP1/d2-004

¿NOS INTERESA LA ÉTICA? RESULTADOS DE UNA ENCUESTA.

G. Martí Aromir¹, I. Díez López², M. Chueca Guin­dulain³, L. Castro Feijóo⁴, El. Blarduni Cardón⁵, M.V. Borrás Pérez⁶, M.T. Muñoz Calvo⁷, P. Terradas Mer­cader⁸, I. Riaño-Galán⁹.

(1) Hospital Sant Joan de Déu de Manresa/Pedia­tría, Manresa/Barcelona. (2) Hospital Universitario de Álava. Vitoria. (3) Hospital Virgen del Camino. Pamplona. Navarra. (4) Hospital Clínico Univer­sitario de Santiago de Compostela. Santiago de Compostela. A Coruña. (5) Hospital Zumarraga. Zu­marraga. Guipúzcoa. (6) Hospital General de Gra­nollers. Granollers. Barcelona. (7) Hospital Infantil Universitario Niño Jesús. Madrid. (8) Pius Hospital de Valls. Valls. Tarragona. (9) Hospital San Agustín. Avilés. Asturias.

Introducción:

La creciente complejidad técnica y los cambios en la relación clínica hacen indispensable incorporar la reflexión ética en nuestra práctica clínica, desde un horizonte de excelencia.

Objetivos:

Conocer la difusión del Grupo de Bioética de la SEEP y sus documentos (en concreto el Código Éti­co aprobado en 2008) así como los conocimientos y actitudes acerca del respeto a la autonomía y con­fidencialidad en la práctica clínica.

Material y métodos:

Encuesta anónima de 17 preguntas con opción múltiple realizada en Google docs, distribuida por correo electrónico a todos los socios de la SEEP con dirección válida (también accesible a través de enlace en la página web de la SEEP). Análisis esta­dístico descriptivo.

Resultados:

Respondieron 68 socios (índice de respuesta 35%), con 24,2 años de media de práctica profe­sional, 58% mujeres. 93% conocen la existencia del Grupo. 28% refieren haber leído el Código Ético y 65% lo habían ojeado. 37% lo valoran útil para la toma de decisiones difíciles y 31% por cuestiones legales. 75% reconocen que en su práctica ha­bitual ayudan al paciente y familia en la toma de decisiones frente al 18% que explican las diversas opciones a la familia dejando que ellos decidan. Un 41% manifiesta haber leído la ley 41/2002. 28% conoce que la mayoría de edad sanitaria es a los 16 años con excepciones. 78% utilizan formularios escritos de consentimiento informado. 72% mani­fiestan ocultar los datos identificativos de sus pa­cientes y 38% confiesan que no han cedido nunca su clave de acceso informática. 7% se han comu­nicado con el Grupo y 40% desconocen cómo con­sultar. 90% consideran interesante incluir temas de Ética en Cursos y Congresos. La confidencialidad con la historia clínica informatizada, el respeto a la autonomía y la aplicación del consentimiento infor­mado, la investigación clínica y el uso de fármacos fuera de indicación son algunos de los temas de ética propuestos.

Conclusiones:

Se conoce la existencia del Grupo y se manifiesta interés en su actividad. Se detectan dudas en temas éticos. La ampliación de la formación en aspectos éticos mejorará la atención a nuestros pacientes, en calidad y calidez.

Tiroides

PP1/d2-005

CONCORDANCIA INTEROBSERVADOR EN LA PALPACIÓN DEL TIROIDES EN ESCOLARES DE 6 A 12 AÑOS.

A. Muñoz Serrano¹, M.P. Falero Gallego², A. Gon­zález González³, J.M. Tenías Burillo², R. Cañete Es­trada⁴.

(1) H. Mancha Centro. Servicio Pediatría, Alcázar de San Juan, C. Real. (2) H. Mancha Centro. Alcázar de San Juan. (3) Hospital General Universitario de Ciudad Real. (4) Hospital Universitario Reina Sofía. Córdoba.

Introducción:

La exploración física, método de elección de detec­ción de bocio en estudios poblacionales por fácil implantación, estandarización de resultados y bajo coste. Esencial demostrar buena concordancia in­terobservador.

Objetivos:

Estimar concordancia interobservador en detección de bocio por exploración en población escolar de un área de Salud.

Material y métodos:

Estudio transversal. Población: 13.896 niños. Muestra: 1134 de 6-12 años. Área de salud: Man­cha Centro (Ciudad Real). Centros escolares: 73. Muestreo por conglomerados bietápico. Primera fase: selección 20 colegios. Segunda fase: mues­treo aleatorio sistemático, 60 niños de cada centro seleccionado.

Exploración enmascarada por dos observadores. Tamaño tiroideo (0, Ia, Ib, II y III). Considerando bo­cio a partir del grado Ia, inclusive. Concordancia en relación: edad, sexo, índice de masa corporal (IMC), talla, y día de exploración. Medida de con­cordancia: índice kappa.

Resultados:

Concordancia en identificación de bocio: Detección bocio: 8,8% observador 1; 9,3% observador 2. Dife­rencias no estadísticamente significativas (p=0,58). Grado concordancia interobservadores (kappa 0,55; IC95% 0,46-0,64).

Concordancia en graduación del bocio: kappa pon­derado 0,61; IC95% 0,51-0,71.

Cambios en concordancia interobservador en el es­tudio: estable en todo el estudio (kappas 0,50-0,60)

Concordancia interobservadores relacionadas con edad, sexo y variables antropométricas: grado de acuerdo mayor, en niñas y escolares de mayor edad, peso, talla e IMC. Variable más relacionada: talla.

Conclusiones:

1. Detección de bocio por palpación en nuestro es­tudio, concordancia interobservador: óptima e inva­riable durante todo el periodo de realización.

2. Comparación otras zonas geográficas. Nuestra prevalencia de bocio: 8,8-9,3%.Tres áreas de nues­tra comunidad autónoma (1993): 18-24%.

3. Grado concordancia interobservadores en identi­ficación de bocio: en rango medio de lo publicado. Indice estable en todo estudio. Esto puede deberse a que nuestros exploradores poseían amplia expe­riencia en palpación cervical.

4. Aumento de concordancia con: edad, IMC, peso y, principalmente, con talla; esto puede interpretar­se como que la concordancia interobservador es paralela a la misma

5. Índices concordancia más bajos, detectados en subgrupo de niños con características: < 7 años, IMC < 18 kg/m2, peso < 33,2 kg, talla < 135,8 cm. Resultados que permiten compartir opinión: que la exploración cervical no es método diagnóstico fia­ble de bocio en niños más pequeños.

Genética

PP1/d2-006

SÍNDROME CARDIOFACIOCUTÁNEO: HALLAZ­GOS CLÍNICOS Y MOLECULARES EN 10 CASOS Y COMPARACIÓN CON 130 PACIENTES CON OTROS TRASTORNOS DE LA VÍA RAS-MAPK.

A. Carcavilla Urquí¹, S. García Miñáur², A. Pérez Aytés³, T. Vendrell Bayona⁴, E. Guillén Navarro⁵, I. Pinto Fuentes⁶, J. Sánchez del Pozo⁷, L. Galbis Martínez⁸, L. Santomé Collazo⁸, J.P. López Sigue­ro⁹, B. Ezquieta Zubicaray⁸.

(1) Hospital Virgen de la Salud. Servicio de Pedia­tría. Toledo. (2) Instituto de Genética Médica y Mo­lecular. HU La Paz. Madrid. (3) Unidad de Genética Clínica, Hospital La Fe. Valencia. (4) Unidad de Ge­nética Clínica, Hospital Vall d’Hebron. Barcelona. (5) Genética Clínica. Servicio de Pediatría. Hospi­tal Virgen de Arrixaca. Murcia. (6) Servicio de Pe­diatría. Hospital Severo Ochoa. Leganés, Madrid. (7) Servicio de Pediatría. Hospital Doce de Octubre. Madrid. (8) Laboratorio Diagnóstico Molecular. Ser­vicio de Bioquímica. Instituto de Investigación Sa­nitaria Gregorio Marañón (IiSGM). Madrid. (9) Ser­vicio de Pediatría. Hospital Carlos Haya. Málaga.

Introducción y objetivos:

La familia de los síndromes neuro-cardiofaciocutá­neos es un grupo de enfermedades con caracterís­ticas clínicas compartidas debido a alteraciones en la regulación de la vía de señalización intracelular RAS-MAPK, entre los que se encuentran el síndro­me de Noonan y el síndrome cardiofaciocutáneo.

Presentamos los datos clínicos y moleculares de 10 pacientes con diagnóstico de síndrome cardiofa­ciocutáneo, y su comparación con una serie de 130 pacientes con otros síndromes neuro-cardiofacio-cutáneos (19 pacientes con síndrome LEOPARD y 111 con síndrome de Noonan).

Pacientes y métodos:

Se obtuvieron datos clínicos de pacientes remitidos para estudio genético mediante una base de datos tipo access. Se procedió a amplificación mediante PCR y posterior secuenciación total, o parcial diri­gida a los exones más recurrentes, de los genes PTPN11, RAF1, HRAS, KRAS, BRAF, y SOS1. Se obtuvieron datos clínicos de un paciente con estu­dio positivo para MAP2K1 y otro positivo para BRAF realizados en otro laboratorio. El análisis estadístico se llevó a cabo usando el test exacto de Fisher utili­zando el paquete estadístico SPSS 19.0.

Resultados:

Las características fenotípicas de los pacientes y la mutación identificada se detallan en tabla apar­te. Los pacientes con síndrome cardiofaciocutáneo asociaron mayor frecuencia de talla baja, anomalías ectodérmicas, defecto de audición y retraso psico­motor, en comparación con el resto de síndromes neuro-cardiofaciocutáneos (p<0,05). No se encon­traron diferencias significativas en sexo, frecuencia y tipo de cardiopatía, criptorquidia, o anomalías to­rácicas. Los problemas de alimentación fueron más frecuentes (44% frente al 16%) sin llegar a alcanzar significación estadística (p=0,061). En al menos 2 casos, el estudio molecular reorientó el diagnóstico inicial.

Conclusiones:

El estudio molecular es una herramienta valiosa en el diagnóstico de los síndromes neuro-cardiofacio­cutáneos. En nuestra muestra el síndrome cardio-facio-cutáneo se asocia fuertemente a mutaciones en BRAF, anomalías ectodérmicas, defectos de au­dición, retraso psicomotor y anomalías en la reso­nancia magnética cerebral. Aunque en general se trata de pacientes con variantes graves, describi­mos al menos dos pacientes con retraso motor pero desarrollo intelectual dentro de límites normales, lo que ilustra la variabilidad de expresión fenotípica de las mutaciones en BRAF.

Metabolismo y Nutrición

PP1/d2-007

SPRY2 PLACENTARIO: RELACIÓN CON LA DIA­BETES GESTACIONAL Y EL CRECIMIENTO FE­TAL.

J. Bassols Casadevall¹, G. Carreras Badosa¹, M. Díaz Silva², A. Prats Puig¹, L. Ibáñez Toda², A. Ló­pez Bermejo¹, JM. Moreno Navarrete³, JM. Fernán­dez-Real Lemos³.

(1) Instituto de Investigación Biomédica de Girona, Girona. (2) Hospital Sant Joan de Déu, Barcelona. (3) CIBERobn. Girona.

Introducción:

La proteína SPROUTY2 (SPRY2) se ha relacionado con procesos metabólicos y de crecimiento. Estu­dios recientes sugieren que el SPRY2 puede modu­lar el crecimiento de la placenta.

Objetivo:

Nuestro objetivo fue estudiar si la expresión de SPRY2 en placenta se asocia a alteraciones del cur­so normal de la gestación, tales como con la diabe­tes gestacional (DG) y el hipocrecimiento fetal.

Materiales y métodos:

Se cuantificó la expressión de SPRY2 y de genes proinflamatorios relacionados con alteraciones de la función de la placenta (TNFα, MMP2 y CD163) en muestras de placenta recogidas al parto en 250 mujeres embarazadas [200 mujeres con embara­zos normales, 25 mujeres con DG y 25 mujeres cu­yos recién nacidos fueron pequeños para la edad gestacional (PEG)]. Se recogió el valor de la gluco­sa en la prueba de O’Sullivan y se cuantificaron las concentraciones maternas de péptido C y adipo­nectina de alto peso molecular (APM) en ayunas en el segundo trimestre de la gestación. Se cuantificó también el peso de la placenta y del recién nacido al parto.

Resultados:

La expresión de SPRY2 se asoció con la expresión de TNFα, MMP2 y CD163 en placenta. La expresión de SPRY2, MMP2 y CD163 fue mayor en mujeres con DG (p<0.001) y menor en mujeres con niños PEG (p<0.05 a p<0.005). En las mujeres con em­barazos normales, la expresión de SPRY2 se aso­ció a menor adiponectina de APM y mayor glucosa O’Sullivan, péptido C y peso de la placenta (p<0.05 a p<0.0001).

Conclusiones:

En mujeres embarazadas, la expresión de SPRY2 en placenta se asocia con un fenotipo proinflama­torio, un perfil metabólico desfavorable y mayor crecimiento placentario. Estos resultados sugieren un papel clave de SPRY2 en la función placentaria y por ende en alteraciones del curso normal de la gestación.

Displasias óseas

PP1/d2-008

ANÁLISIS DE MUTACIONES DEL GEN FGFR3 EN PACIENTES CON HIPOCONDROPLASIA SIN PRE­SENCIA DE LAS MUTACIONES FRECUENTES.

S. Benito Sanz^1,2, M. Gayo Escribano¹, B. Paumard Hernández¹, M.P. Bahillo Curieses³, M. Guitart⁴, J. Sánchez del Pozo5, I. Riaño-Galán⁶, K.E. Heath^1,2.

(1) Instituto de Genética Médica y Molecular (IN­GEMM), IdiPAZ, Hospital Universitario La Paz (HULP), UAM, Madrid. (2) CIBERER, ISCIII. Madrid. (3) Servicio de Pediatría, Hospital Clínico Universita­rio de Valladolid. (4) Laboratorio de Genética, UDIAT-Centre Diagnòstic, Corporació Parc Taulí, Sabadell. (5) Sección de Endocrinología Infantil, Hospital Uni­versitario Doce de Octubre, Madrid. (6) Servicio de Endocrinología Pediátrica, Hospital Universitario La Paz, Madrid.

Introducción:

La hipocondroplasia (HCH) es una displasia es­quelética, caracterizada principalmente por talla baja desproporcionada debido a un acortamiento rizomélico y lordosis lumbar. Es un trastorno auto­sómico dominante asociado a mutaciones de ga­nancia de función en FGFR3. El ~60% de los ca­sos de HCH se explican por una mutación común (p.N540K) y ~2% por las mutaciones: p.N328I, p.I538V y diferentes cambios en los aminoácidos 540 y 650. Mutaciones en otras regiones del gen FGFR3 han sido descritas en una pequeña propor­ción de pacientes con HCH.

Objetivo:

Búsqueda de mutaciones en regiones del gen FGFR3 no analizadas de forma rutinaria, en pacien­tes con HCH sin defecto molecular conocido.

Métodos:

Estudiamos una cohorte de 61 casos con HCH, en los que se habían descartaron mutaciones frecuen­tes en FGFR3. Realizamos un análisis mutacional de los exones 1-7,9-11,13 y 15-18 de FGFR3 me­diante HRM y secuenciación. La patogenicidad de los cambios observados se determinó mediante estudios de cosegregación genotipo: fenotipo, eva­luación de su frecuencia en controles y por herra­mientas bioinformáticas.

Resultados:

Identificamos nueve cambios en FGFR3 en 12 pacientes con HCH. Tres son mutaciones pa­togénicas ya descritas (p.S279C (2), p.L377R, p.R669G), cuatro se descartaron como patogéni­cas (p.D139A, p.F195L, p.F384L (2), p.P449S (2)) y dos requieren de análisis funcional para deter­minar su patogenicidad (p.A352V, p.L608V).

Conclusiones:

1) Una proporción significativa de nuestra cohor­te (13,1%) presenta una mutación patogénica en las regiones alternativas de FGFR3. La mutación p.S279C ha sido observada anteriormente en dos pacientes con acondroplasia, con el tiempo, uno de ellos, ha mejorado su fenotipo, más parecido a una HCH. Sería interesante realizar un seguimiento de dichos pacientes para valorar su evolución fenotí­pica, esto permitirá dar un mejor consejo genético a futuros casos. 2) La determinación de la patoge­nicidad de los nuevos cambios en FGFR3 es com­plicada por la alta frecuencia de variantes no-pato­génicas y la implicación de dicho gen en múltiples patologías. 3) Todavía existe una alta frecuencia de pacientes diagnosticados con HCH o fenotipo simi­lar sin diagnóstico molecular. La secuenciación ma­siva será clave para el estudio completo de FGFR3 y genes candidatos en dichos pacientes.