Rev Esp Endocrinol Pediatr

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Rev Esp Endocrinol Pediatr 2014;5(1):12-28 | Doi. 10.3266/RevEspEndocrinolPediatr.pre2014.Mar.209
Tratamiento con hormona de crecimiento en el síndrome de Noonan
Growth hormone treatment of Noonan syndrome

Sent for review: 21 Jan. 2014 | Accepted: 3 Mar. 2014  | Published: 30 Jun. 2014
Atilano Carcavilla Urquí1, Juan Pedro López Siguero2, Begoña Ezquieta Zubicaray3
1 Servicio de Pediatría. Hospital Virgen de la Salud. Toledo (España)
2 Servicio de Pediatría. Hospital Carlos Haya. Málaga (España)
3Laboratorio Diagnóstico Molecular . Servicio de Bioquímica. Fundación para la Investigación Biomédica del Hospital Gregorio Marañón. Madrid (España)
Correspondence:Atilano Carcavilla Urquí, Servicio de Pediatría, Hospital Virgen de la Salud, Avenida Barber, 30, 45004, Toledo, España
E-mail: atcarcavilla@gmail.com
E-mail: acarcavilla@sescam.jccm.es
Tabla 1 - Estudios con hormona de crecimiento en el síndrome de Noonan sin alcanzar talla adulta.
Tabla 2 - Estudios con hormona de crecimiento en el síndrome de Noonan a talla adulta.
Tabla 3 - Comparación de la respuesta a hormona de crecimiento entre pacientes con síndrome de Noonan PTPN11 positivo y PTPN11 negativo.
Figura 1 - Cascada RAS-MAPK
Resumen

El síndrome de Noonan y los trastornos solapantes síndrome cardiofaciocutáneo, síndrome LEOPARD, síndrome de Costello, Neurofibromatosis tipo 1 y Síndrome de Noonan-Neurofibromatosis comparten una serie de manifestaciones como problemas de crecimiento, cardiopatías congénitas, y malformaciones craneofaciales similares. En la última década se ha descrito que todos estos trastornos se deben a mutaciones en genes que codifican para componentes de la cascada de señalización intracelular RAS-MAPK. Estos trastornos han sido así denominados conjuntamente “Síndromes neuro-cardio-facio-cutáneos”, “Rasopatías”, o “Síndromes RAS-MAPK”. La talla baja es una manifestación cardinal del síndrome de Noonan. Por este motivo se ha intentado mejorar la talla de estos pacientes mediante tratamiento con hormona de crecimiento humana recombinante (GH). La publicación de datos favorables a talla adulta en pacientes tratados con GH condujo a la aprobación de su uso en los Estados Unidos de América por la Food and Drug Administration en 2007,  y varias guías publicadas recientemente hacen referencia a su potencial uso en pacientes con el síndrome. La presente revisión analiza la regulación de la vía RAS-MAPK y su papel en el crecimiento humano y el desarrollo de neoplasias malignas, así como los estudios publicados hasta la fecha sobre tratamiento con hormona de crecimiento en el síndrome de Noonan.

Abstract

Noonan syndrome (NS) and the clinically overlapping disorders cardiofaciocutaneous syndrome, LEOPARD syndrome, Costello syndrome, type 1 Neurofibromatosis and Neurofibromatosis-Noonan syndrome share the clinical features of short stature, the same spectrum of congenital heart defects, and a similar pattern of craniofacial anomalies. It has been described in the last decade that all these disorders are caused by mutations in genes coding for components of the RAS- MAPK signaling pathway. These conditions have been termed neuro-cardio-facio-cutanous syndromes, Rasopathies, or RAS-MAPK syndromes. Short stature is one of the key features of NS. Attempts have therefore been made to improve height by means of recombinant human growth hormone treatment. The publication of favorable data on final height in subjects with NS led to the United States Food and Drug Administration to approval of growth hormone as a potential agent to treat short stature in Noonan syndrome in the United States in 2007, and several published guidelines for NS management recommend its use in NS patients with severe short stature. This article reviews the RAS-MAPK regulation, its role in human growth and oncogenesis, and the available data on growth hormone treatment in patients with NS.

Palabras clave: Hormona de crecimiento, Talla baja, Síndrome de Noonan, Miocardiopatía hipertrófica, Estenosis pulmonar valvular, PTPN11, Rasopatías, Cascada de señalización RAS-MAPK, Leucemia mielomonocítica juvenil Key Words: Growth hormone, Short stature, Noonan syndrome, Hypertrophic cardiomyopathy, Pulmonary valve stenosis, PTPN11, Rasopathies, RAS/MAPK signal transduction, Juvenile myelomonocytic leukemia

Conceptos clave:

El síndrome de Noonan (SN) es una enfermedad hereditaria de origen genético cuyas manifestaciones fundamentales son talla baja, cardiopatía congénita y malformaciones craneofaciales.

La causa del síndrome de Noonan y otras entidades solapantes son las alteraciones en la regulación de la cascada de señalización intracelular RAS-MAPK, debidas a mutaciones en genes que codifican para proteínas implicadas en esta vía.

La vía RAS-MAPK está implicada en procesos de crecimiento y el desarrollo de tumores en el ser humano.

Los pacientes con SN  tienen un tamaño normal al nacer y presentan posteriormente un hipocrecimiento caracterizado por fallo de medro en los 2 primeros años de vida, retraso madurativo, pobre estirón puberal, y talla adulta en el límite inferior de la normalidad.

Los estudios publicados sobre hormona de crecimiento (GH) en el síndrome de Noonan son de 2 tipos: observacionales, y ensayos clínicos.

Los estudios observacionales son estudios postcomercialización sin controlar que incluyen un gran número de pacientes pero tienen importantes limitaciones metodológicas.

Los ensayos clínicos publicados hasta la fecha aportan resultados alentadores en lo referente a la velocidad de crecimiento en los 2 primeros años y los datos de talla adulta. No obstante, carecemos de estudios aleatorizados y con un número suficiente de pacientes.

Hasta la fecha no se han descrito en los pacientes con SN tratados con GH casos de empeoramiento o aparición de cardiopatía congénita, o de aparición de neoplasias malignas, que se puedan considerar directamente atribuibles al fármaco.

 

INTRODUCCIÓN

El Síndrome de Noonan (SN) debe su descripción inicial a la Dra. Jaquelin Noonan, quien en 1968 describió una serie de 19 pacientes con rasgos faciales característicos, talla baja, deformidad torácica, y estenosis pulmonar (1). En el año 2001, Tartaglia y colaboradores identificaron la causa molecular de más del 50% de los casos de SN: las mutaciones en el gen PTPN11 (protein-tyrosine phosphatase, nonreceptor-type, 11), implicado en la cascada de señalización RAS-MAPK (RAS-Mitogen activated protein kinase). En la década siguiente  los estudios moleculares, centrados en genes que codifican para proteínas de esta misma vía de señalización, contribuyeron a dilucidar la causa genética de cerca de un 65-70% de los casos de SN, de forma que a día de hoy se han identificado otros 9 genes diferentes SOS1 (2), (3) (un 10%), RAF1 (4, 5), KRAS (6, 7), NRAS (8), BRAF (9), MAP2K1 (10), SHOC2 (11), CBL (12) y RIT1 (13). De la mano de los estudios genéticos, se pudo avanzar en el conocimiento de otros síndromes con características fenotípicas parecidas de los que se desconocía la causa, como el síndrome cardiofaciocutáneo (relacionado con mutaciones en BRAF (9), MAP2K1, MAP2K2 (14), y algún caso aislado en KRAS (10)), el síndrome de Costello (en HRAS (15)), y el síndrome LEOPARD o SN con lentiginosis múltiple (en PTPN11 (16, 17) RAF1 (4), y BRAF (9)), considerado una variante alélica del SN. En esa misma vía de señalización se encuentra el gen NF1, identificado en los pacientes con neurofibromatosis tipo 1, lo que da explicación a las características fenotípicas del SN frecuentemente encontradas en este trastorno neurocutáneo.

En todas estas enfermedades existen o pueden existir en medida variable los problemas de crecimiento, las cardiopatías congénitas, las malformaciones craneofaciales, el retraso psicomotor, y las manifestaciones neuroectodérmicas. De ahí que se haya acuñado la denominación de “Familia de los síndromes neuro-cardio-facio-cutáneos” (18,19) desde una óptica eminentemente clínica. Algunos autores las han denominado conjuntamente trastornos RAS-MAPK (20,21) o Rasopatías (22,23), lo que estrictamente incluiría otros trastornos debidos a alteraciones de la regulación de las RAS-MAPK además de los síndromes neuro-cardio-facio-cutáneos, y hace referencia expresa al sustrato bioquímico que subyace a estas patologías.

Es precisamente en esta base molecular en la que cabe esperar que en un futuro se identifiquen dianas terapéuticas que permitan desarrollar tratamientos etiológicos que contribuyan a aliviar significativamente las complicaciones asociadas a estas enfermedades. Hasta entonces, nuestros esfuerzos deben ir encaminados a mejorar la calidad de vida de estos pacientes mediante un diagnóstico preciso y precoz, y el manejo anticipado de las diversas manifestaciones que puedan aparecer. Una de las manifestaciones frecuentes, los problemas de crecimiento, se ha intentado mejorar con la administración de hormona de crecimiento recombinante humana (recombinant human Growth Hormone, GH), en particular en el SN.

Durante muchos años, la predisposición a padecer cáncer y los casos de miocardiopatía hipertrófica de estos pacientes habían hecho controvertida la utilización de GH. Sin embargo, algunos estudios han observado una respuesta positiva en los pacientes tratados sin documentar problemas de seguridad de importancia, lo que ha propiciado que la Food and Drug Administration acepte el tratamiento con GH en pacientes con SN en los Estados Unidos de América. En línea con esta tendencia, varias guías de tratamiento publicadas recientemente mencionan expresamente la posibilidad de considerar esta modalidad de tratamiento en pacientes con Síndrome de Noonan con hipocrecimiento grave (24).

A pesar de todo ello, en nuestro país el SN no es una indicación aprobada para el tratamiento con GH. En nuestro caso, la agencia europea del medicamento ha rechazado aprobar la indicación en el SN hasta que se disponga de más datos de seguridad y eficacia precomercialización.

Más allá del voluntarismo y las urgencias terapéuticas de un lado, y de la parálisis legalista y academicista del otro, se hace necesaria una reflexión y un análisis crítico de la evidencia científica disponible para poder evaluar las bondades y limitaciones de este abordaje terapéutico en los pacientes con SN.

 

SEÑALIZACIÓN INTRACELULAR Y LA VÍA RAS-MAPK

Para garantizar un correcto desarrollo en todo proceso celular, es precisa una estricta regulación de qué genes se expresan, cuándo, y dónde. De esta meticulosa organización dependen procesos como el desarrollo y diferenciación celulares, la proliferación, la apoptosis, y la respuesta al estrés. Se consideran tres niveles de regulación de la expresión génica: el transcripcional, el postranscripcional, y el epigenético. A nivel transcripcional, uno de los mecanismos empleados son las cascadas de señalización intracelular. En este mecanismo el interruptor que inicia la señalización suele ser un ligando extracelular como una hormona, un factor de crecimiento, o un neurotransmisor, el cual se une a un receptor celular de superficie específico, o bien atraviesa la membrana celular para unirse a un receptor intracelular. La unión del ligando activa al receptor, el cual inicia a su vez la transducción de una sucesión de señales, lo que finalmente conduce a la activación o inhibición de un factor de transcripción. El papel que desempeña subsecuentemente el factor de transcripción consiste en unirse a elementos respuesta del ADN y así regular la expresión genética, lo que finalmente conduce a una determinada respuesta celular.

Un grupo fundamental de vías de transducción son las cascadas de proteínas kinasas activadas por mitógenos (MAPK, del inglés “mitogen- activated protein kinase”), que incluyen 4 grupos en las células eucarióticas: Kinasas reguladas por señales extracelulares (ERK, extracellular signal regulated kinase), Kinasas N-terminal c-Jun (JNK, c-Jun N-terminal kinase), p38, y Kinasas-5 reguladas por señales extracelulares (ERK5, extracellular signal regulated kinase-5)(25). En el presente trabajo nos centramos en la cascada ERK, también conocida como RAS-MAPK. Sin embargo, las diversas cascadas de señalización mediadas por MAPK no se encuentran aisladas del resto; muy al contrario, entre ellas se dan complejas interacciones, por lo que no se puede descartar que otras cascadas MAPK se encuentren involucradas en la etiopatogénesis de alguno de los síndromes neuro-cardio-facio-cutáneos.

 

LA VÍA RAS-MAPK Y SU REGULACIÓN

La vía RAS-MAPK, como otras cascadas MAPK, consta de varios niveles, generalmente 3 o más, que permiten que la señal sea amplificada y al mismo tiempo estrechamente regulada (figura 1). Habitualmente estos niveles se han denominado MAPK3, MAPK2, y MAPK.

La vía RAS-MAPK es activada por una variedad de receptores, como los receptores acoplados a proteínas G, receptores de factores de crecimiento, canales iónicos, etc. Es un regulador de procesos de desarrollo precoz y tardío que incluyen determinación morfológica, organogénesis, procesos de plasticidad sináptica y crecimiento.

En respuesta a la estimulación por factores de crecimiento como, por ejemplo, el factor de crecimiento epidérmico, los receptores dimerizan y se autofosforilan en residuos tirosina. Esta autofosforilación recluta y activa enzimas (por ejemplo la fosfatasa SHP2 -Src homology region 2-domain phosphatase 2), adaptadores (como GRB2), y proteínas “puente” (por ejemplo GAB). SHP2, una tirosín-fosfatasa citoplasmática codificada por el gen PTPN11, posee una conformación constitucionalmente inactiva de su actividad fosfatasa, y su activación aumenta la activación de la vía RAS-MAPK. GRB2 interacciona con la proteína SOS (Son Of  Sevenless), que se trasloca a la membrana celular. SOS forma parte de una familia de factores intercambiadores de guaninas (GEF, Guanine nucleotide Exchange Factor), y es fundamental para los pasos subsiguientes de la cascada RAS-MAPK. Existen 2 isoformas altamente homólogas de SOS: SOS1 y SOS2. SOS actúa catalizando el paso de una proteína RAS inactiva unida a guanosina dipéptido (RAS-GDP), a una activa unida a guanosina-trifosfato (RAS-GTP). Esta actividad de intercambio entre GDP y GTP de SOS está regulada por una autoinhibición constitucional de SOS, y la modulación de la actividad de SOS regula a su vez la extensión y la intensidad de la señalización de la vía.

Las proteínas RAS son GTPasas de pequeño tamaño molecular implicadas en más de 20 cascadas de señalización, entre las que se cuenta la vía RAS-MAPK. Existen 4 proteínas RAS: HRAS, NRAS, y 2 isoformas de KRAS: KRASA y KRASB, si bien KRASB es el transcrito fundamental, y a menudo es denominada KRAS a secas. Las proteínas RAS tienen una diferente localización dentro de la célula condicionada por la  modificación postransduccional que sufren. KRAS está localizado primariamente en la membrana plasmática, si bien es sujeta a diferentes modificaciones celulares que pueden redirigirla a otros compartimentos intracelulares como el retículo endoplasmático, el Golgi, o la mitocondria. HRAS y NRAS por su parte sólo se distribuyen entre el aparato de Golgi y la membrana plasmática.

La forma activa de RAS, RAS-GTP, interacciona con la familia de proteínas RAF, a su vez constituidas por ARAF, BRAF y CRAF (habitualmente denominada como RAF1), que constituyen el nivel MAPK3. Las proteínas RAF se encuentran en el citosol en una forma constitucionalmente inactiva estabilizada por la proteína 14-3-3. Cuando la célula se activa, RAF es reclutado en la membrana celular para unirse a RAS-GTP. La activación de RAF se consigue merced a varios mecanismos entre los que se cuentan la unión a RAS-GTP, la interacción con la membrana celular, y la fosforilación.

Cuando RAF se activa, fosforila y activa el siguiente nivel de señalización, MAP2K, también denominado MEK. Existen 2 isoformas de MEK, MEK1 y MEK2 (MAP2K1 y MAP2K2 respectivamente), y su activación provoca que fosforile dos residuos, una threonina y una tirosina, en ERK (el nivel MAPK), de la cual existen a su vez 2 isoformas (ERK1 y ERK2)(26). Este paso tiene una importancia capital en la especificidad de la vía RAS-MAPK, dado que no se conocen otro sustrato de MEK que no sea ERK.

La fosforilación de los dos residuos de ERK provoca un cambio conformacional que aumenta considerablemente su actividad catalítica. ERK activado se dirige al núcleo o se queda en el citosol, y ejerce su acción sobre al menos 160 sustratos diferentes, bien mediante fosforilación, bien mediante su interacción directa con otras proteínas (27).

 

VÍA RAS-MAPK Y CÁNCER

Dada la implicación de la vía RAS-MAPK en la proliferación y diferenciación celular y en la apoptosis, no es de extrañar que las alteraciones en la señalización a través de esta vía estén implicadas en el cáncer. Esta relación se conoce desde hace cerca de 30 años, y se expresa por las mutaciones somáticas en los genes de la vía que producen una ganancia de función. Las mutaciones activadores en los genes RAS están implicadas en cerca del 30% de los cánceres humanos (28).

Las mutaciones en el gen BRAF representan el 7% de los cánceres, la fundamental la mutación p.V600E (la mayoría relacionadas con la piel, 70% de los melanomas). Sin embargo, RAF1 raramente se encuentra mutado en el cáncer.

PTPN11 tampoco es un gen frecuentemente implicado, aunque sus mutaciones se han encontrado asociadas fundamentalmente a neoplasias hematológicas, y muy particularmente a la leucemia mielomonocítica juvenil (LMMJ, 35% de los casos). En esta leucemia, las mutaciones somáticas en PTPN11, NF1, HRAS y KRAS representan el 85% de las muestras.

Este conocimiento de la vía RAS-MAPK ha permitido diseñar fármacos especialmente dirigidos para atenuar la señalización, algunos de los cuales se hayan en estudio en ensayos clínicos. La mayoría pretenden inhibir la señalización a través de las proteínas MEK, ya que la inhibición a este nivel se supone exclusiva de la vía RAS-MAPK (29).

En el caso del SN, las mutaciones germinales en los genes de la vía RAS-MAPK conferirían un riesgo aumentado de desarrollar cáncer a lo largo de la vida. Aunque inicialmente este riesgo era desconocido, desde la primera descripción de Bader Meunier y colaboradores en 1997 (30) se han sucedido los casos documentados de trastornos mieloproliferativos en el SN (31). En la mayoría de casos se trata de trastornos de aparición precoz en los primeros meses de vida, y con tendencia a la resolución espontánea. Existen, sin embargo, al menos 3 casos descritos con evolución progresiva y fatal (32), (31), (33).

Las descripciones de LMMJ asociada a mutaciones somáticas en PTPN11 llegaron de hecho después de su asociación en línea germinal al SN. En general, el grado de activación de la vía RAS-MAPK en los mutantes difiere entre aquellas presentes en línea germinal y las de la línea somática, lo que ha hecho pensar que las mutaciones somáticas serían incompatibles con la vida de presentarse en línea germinal. En esa línea, las mutaciones más frecuentemente asociadas a trastornos mieloproliferativos en el SN (en particular, p.Thr73Ile) tendrían un grado de activación intermedio, y no se conocen casos familiares de esta mutación, lo que sugeriría que podría causar una disminución de la fertilidad o consecuencias graves para la supervivencia fetal.

 

VÍA RAS-MAPK Y CRECIMIENTO

Una de las manifestaciones cardinales del SN es la talla baja, si bien la causa última fisiopatológica de esta alteración del crecimiento no está clara. Se sabe que la GH actúa uniéndose a receptores específicos extracelulares que a su vez fosforilan varios residuos intracelulares. Se ha documentado ampliamente que la proteína SHP2, el producto del gen PTPN11, está implicada en la señalización de la GH  (así como en la de IGF1 (34) o la Insulina (35)). Por ejemplo, se ha podido demostrar in vitro que en presencia de GH, SHP2 se une al receptor de GH (36). Otros experimentos in vitro demostraron que SHP2 actúa como una fosfatasa citosólica del transductor de señal y activador de transcripción 5 (Signal transducer and activator of transcription 5, STAT5), disminuyendo su actividad (37). En ese sentido, se ha demostrado que una mutación del lugar de unión de SHP2 con el receptor de GH produce la prolongación de la fosforilación del recetor de GH, la tirosín kinasa Janus 2 (Janus Kinase 2, JAK2), y STAT5b, en presencia de GH (38). En definitiva, SHP2 se une y defosforila moléculas señalizadoras que son activadores de la respuesta celular a la GH. Por lo tanto, el aumento de actividad de SHP-2 observado en niños con mutación en PTPN11 podría inhibir la acción de la GH y afectar el crecimiento en estos niños (39).

Algunos autores han encontrado perfiles hormonales sugestivos de insensibilidad a GH en pacientes con SN por PTPN11, con IGF1 e IGFBP3 bajas, y respuestas de GH al estímulo en el límite alto, al menos en comparación con pacientes PTPN11 negativos (40, 41, 42); sin embargo se carece de datos sistemáticamente recogidos sobre este patrón bioquímico en pacientes con SN por otros genes. La observación de que los pacientes con SN por SOS1 tenían mejor patrón de crecimiento que aquellos PTPN11 positivos hizo plausible la hipótesis de que la afectación de crecimiento en el SN se debía a esta insensibilidad a la GH, dado que no se conoce interacción entre SOS1 y la señalización de la GH. Sin embargo, esta hipótesis se ve debilitada por el hecho de que la talla normal o alta no es una constante absoluta en pacientes SOS1 positivos, y la talla se ve tan afectada  como en PTN11, si no más, en pacientes con mutaciones en KRAS, RAF1, o BRAF (39). Además, mientras que algunos estudios encontraron peor respuesta al tratamiento con GH en pacientes PTPN11 positivos frente a los negativos, los estudios más recientes no han podido constatar esta observación (43), como veremos más adelante.

Aunque la hipótesis de que la afectación del crecimiento en los síndromes neuro-cardio-facio-cutáneos se deba fundamentalmente a la afectación de un eje conocido y tratable sea tentadora, es probable que la explicación no sea tan sencilla. La alteración en la regulación de la vía RAS-MAPK puede afectar al crecimiento de otra u otras maneras, así como interferir en la señalización intracelular de la GH a otros niveles, quizá sinérgicamente.

 

CRECIMIENTO EN EL SÍNDROME DE NOONAN

El peso y longitud son habitualmente normales  al nacer (44), si bien en algunos pacientes el edema puede influir en el peso natal (45). Algunos estudios refieren tamaños al nacer entre las 0 y las – 2 desviaciones estándar(42,46). Las dificultades para la alimentación se describen en cerca de un 77% de los pacientes, y varían desde las dificultades leves con problemas para la succión, hasta casos graves que precisan alimentación por sonda nasogástrica o gastrostomía. El fallo de medro se presenta hasta en un 40% de los casos pero tiende a resolverse para los 18 meses de vida. En general se considera que el deterioro de la talla observado en los primeros 12 meses de vida guarda relación con los problemas de alimentación, si bien algunos autores ponen en duda esta aseveración (47).

Los niños con SN desarrollan un patrón de hipocrecimiento postnatal caracterizado por un crecimiento prepuberal en el percentil 3, con retraso en la edad ósea de unos 2 años a partir  de los 4, y un retraso en el inicio puberal. El estirón puberal es descrito como pobre, con un pico de velocidad de crecimiento particularmente bajo comparado con la media poblacional. Como consecuencia, la talla se deteriora aún más en términos relativos a partir de los 11 años en las mujeres y los 12 en varones. Dado el extremo retraso madurativo de estos pacientes, los datos disponibles sobre talla final deben ser tomados con cautela (48), como ilustran estudios realizados en adultos donde la talla es mayor que la previamente documentada.  (49). Algunos de estos pacientes, en particular los varones, podrían no hacer alcanzado su talla final para la edad de 19 ó 20 años.

En general se describe una talla final en torno a las – 2 a -2,5 desviaciones estándar (45, 50). Witt y colaboradores encontraron tallas de 161 (-2,4DE) y 150,5 cm (-2,2DE) en 9 varones y 19 mujeres (51). Ranke y colaboradores elaboraron una curva de crecimiento con los datos de 144 pacientes holandeses (44), encontrando una talla final de 162,5 (-2,5DE) y 152,7 (-2,2DE) en 20 varones y 13 mujeres respectivamente. Noonan siguió a 73 pacientes más allá de los 21 años, objetivando una talla final de 166 cm en los varones y 151 cm en las mujeres. La talla era mayor del percentil 10 en el 30% de los pacientes, y menor del percentil 3 en el 38% de los varones y el 54% de las mujeres (52). Los datos obtenidos por Shaw y colaboradores tras el seguimiento de 18 varones y 25 mujeres de origen británico arrojan tallas finales de 169,8 cm en los varones y 153,3 cm en las mujeres (53). Y más recientemente, Malaquías y colaboradores (48) obtuvieron datos de crecimiento de población brasileña con SN confirmado genéticamente arrojando datos de talla final en 157,4 cm para hombres (– 2,4 DE), y 148,4 cm (-2,2 DE) para mujeres. Lógicamente, los datos en centímetros de otras poblaciones de hace décadas no se pueden extrapolar a nuestra población; a modo de ilustración, una talla de varón adulto en -2,4 DE en nuestro medio se correspondería con 161,9 cm, y una talla de -2,2 DE en mujer con 150,8 cm. Los datos disponibles a talla final en nuestra muestra (datos no publicados, recogidos en el estudio de correlación genotipo-fenotipo financiado FIS 06/1179)  no han sido recogidos tras el seguimiento longitudinal de pacientes, sin embargo ofrecen resultados muy similares, con talla adulta media de los varones en los 169,2 cm con rango entre los 156 y los 187 cm (11 índices y 3 padres de pacientes positivos, edad media 26,7 años) y de las mujeres en 149,3 cm con rango entre 137,1 y 161 cm (5 índices y 6 madres de pacientes positivos).

 

TRATAMIENTO CON HORMONA DE CRECIMIENTO EN EL SÍNDROME DE NOONAN

La interpretación de la respuesta al tratamiento con GH en el SN tiene algunas limitaciones. El retraso de la edad ósea y de la pubertad habitual en estos pacientes permite observar una recuperación de crecimiento tardía que debe ser tenida en cuenta. La talla genética, que en otras situaciones puede ser de ayuda a la hora de evaluar la respuesta al crecimiento, tiene una utilidad limitada en los casos familiares en los que el potencial de talla del progenitor afecto se encuentra desvirtuado. Como se ha comentado, la historia natural del SN incluye un crecimiento prolongado en el tiempo, a veces hasta más allá de los 20 años, y disponemos de datos escasos sobre talla final en pacientes no tratados. Por otra parte, si existen pocas evidencias del impacto de la talla baja en la calidad de vida relacionada con la salud de los pacientes con hipocrecimiento no sindrómico, nuestro conocimiento en los síndromes en general (54), y en el Síndrome de Noonan en particular (49), es pobre, por no decir nulo. De ahí que sea conveniente mostrar cautela a la hora de perseguir un objetivo expresado en centímetros, o en desviaciones estándar, si no tenemos evidencia de que alcanzar dicho objetivo asocie una ventaja real en el paciente.

Pese a todo, las publicaciones sobre respuesta a GH en el SN han proliferado en la última década, y los datos que aportan son, cuanto menos, alentadores. Los estudios pueden dividirse entre estudios observacionales, postcomercialización, en general financiados por programas de seguimiento desarrollados por los laboratorios que comercializan los diversos preparados  de GH disponibles, y ensayos clínicos, controlados o no, desarrollados de forma prospectiva por grupos de investigadores en grupos de pacientes seleccionados. La tabla 1 y tabla 2 pretenden resumir los resultados de los estudios realizados hasta la fecha.

 

Estudios observacionales

Los estudios observacionales se vienen desarrollando desde los años 80, y existe controversia acerca de su utilidad a la hora de valorar la eficacia de un tratamiento. Cabe destacar que aportan un gran número de casos, información a largo plazo, constituyen una representación de la heterogeneidad en la actuación médica (por ejemplo en la dosis), y reflejan la situación de la “vida real” (55).  Sin embargo estos estudios adolecen de serias limitaciones: las dosis empleadas, el tiempo de tratamiento, o los controles realizados no siguen un protocolo establecido, sino las costumbres y usos de cada clínico.

En general, en estos estudios no hay referencia al tipo de defecto molecular subyacente, ni a las malformaciones asociadas, factores ambos que pueden influir decisivamente en la respuesta al tratamiento (56). En muchos de ellos, la edad a la que se considera alcanzada la talla final es inferior a la deseable (47), o desconocida (57, 58).

En general, estos estudios incluyen pacientes con tallas más bajas, y emplean dosis más bajas que los ensayos clínicos. La mejoría de la talla tras el primer año de tratamiento es sorprendentemente similar en ambos tipos de estudios, aunque los resultados a largo plazo son algo peores en los observacionales.

El más reciente y amplio de los estudios del programa KIGS (Pfizer International Growth Database) documenta una mejoría en las desviaciones estándar de la talla adulta desde - 3,28 a - 2,41, en 24 pacientes (59), con una dosis de 33 µg/kg/día. Más interesante, el estudio incluye a 402 pacientes, de los que 73 fueron seguidos durante al menos 3 años, sin informar ningún efecto secundario (si bien 128 pacientes del total abandonaron el estudio, 31 por pobre respuesta al tratamiento).

El estudio observacional del National Cooperative Growth Study (NCGS) publicado por Romano y colaboradores en 2009 estudia a 252 pacientes con SN y obtiene datos de talla próxima a talla adulta de 65. En estos pacientes documentan una ganancia media de talla de 1,4 DE, lo que equivale a 8,9 cm en mujeres y 10 cm en varones. Los autores comparan además estos datos con la respuesta al tratamiento en 3007 pacientes con déficit de GH idiopático y 1378 con síndrome de Turner, en los que la ganancia de talla en desviaciones estándar es de 1,7 y 1,2 DE respectivamente.

Por último, el estudio a 4 años del programa ANSWER (American Norditropin Studies: Web-Enabled Research) analizó datos de 120 pacientes al inicio del tratamiento, 76 al final del primer año, 49 tras el segundo, 31 al tercero y 17 al 4º con una mejoría de -2,65 a -1,32 DE (60). Sólo 7 pacientes fueron seguidos durante los 4 años, obteniéndose en estos una mejoría de 1,27 DE. Este estudio no ha aportado datos de talla adulta, y se encuentra en desarrollo en la actualidad.

 

Ensayos clínicos

Frente a los estudios observacionales, los estudios de grupos de casos permiten uniformizar las condiciones de los estudios, aunque con frecuencia siguen menos pacientes. Como se ha comentado antes, la mayoría de estudios encuentra una mejoría de la velocidad de crecimiento con una ganancia de talla en torno a 0,5 desviaciones estándar en el primer año (61, 62, 63, 64, 65), y en algunos estudios hasta 0,8 (66). Muchos de estos estudios no se prolongan hasta alcanzar talla adulta, si bien algunos de ellos ofrecen datos tras tratamientos de 2-3 años con tímidas mejorías adicionales (64, 62, 65, 41, 42) que sugieren una disminución de la eficacia con el tiempo.

La mayoría de los estudios comparan los resultados del tratamiento con curvas específicas de crecimiento de pacientes con SN (esencialmente las de Ranke de 1988 (44)) y curvas para la población. Sólo unos pocos usan pacientes con SN no tratados como controles (61, 62), aunque en estos casos se trata de pacientes no aleatorizados que no cumplieron criterios de inclusión por diversas razones. Una excepción interesante es el estudio de Noordam y colaboradores de 2001 (64). En él, los investigadores estudiaron a 23 pacientes con diagnóstico clínico de SN, y crearon 2 grupos tras aleatorización: el grupo A (8 pacientes) recibió tratamiento con GH a 45 µg/kg/día, mientras el grupo B (15 pacientes) servía de control durante el primer año de tratamiento. A partir de entonces, el grupo B empezaba el tratamiento con GH durante un periodo de 3 años. A su vez, tras 2 años con tratamiento el grupo A interrumpía el tratamiento durante 1 año, sirviendo de grupo control para el grupo B que estaba en ese momento en tratamiento. Como quiera que los pacientes del grupo A que suspendieron el tratamiento sufrieron un empeoramiento considerable de su velocidad de crecimiento (de 7,2 a 3,8 cm/año, p<0,01), los autores dejaron de incluir pacientes en este grupo, y crearon un nuevo grupo (grupo C, 14 pacientes) de pacientes que se trataron ininterrumpidamente durante 3 años. Por último, los investigadores siguieron a estos pacientes en tratamiento con GH hasta alcanzar su talla adulta en 29 casos, esta vez sin controles, y publicaron sus resultados en 2008 (43), en los que encontraban una mejoría de 1,3 desviaciones estándar.

El estudio desarrollado por Osio y colaboradores (67) en población sueca siguió a 7  varones y 11 mujeres hasta talla adulta (17 y 19,5 años respectivamente) alcanzando una mejoría en la talla final de 1,5 y 1,8 desviaciones estándar respectivamente. El estudio realizó determinaciones de GH basal y de secreción espontánea durante 24 horas antes de iniciar el tratamiento, y empleó dos dosis diferentes (33 y 66 µg/kg/día) que posteriormente comparó. Durante el seguimiento midió la talla sentado y calculó la proporción talla/talla sentado sin encontrar las desproporciones propias del Síndrome de Turner, ni cambios durante el tratamiento. Tampoco se observaron diferencias significativas entre las dos dosis empleadas. En su muestra, la respuesta al tratamiento era mejor cuanto antes se iniciaba, de forma que aquellos tratados desde antes de los 8 años mejoraban su talla más que aquellos mayores de 8 años, con una p<0,001. Aunque durante el estudio uno de los pacientes fue diagnosticado de linfoma, no se consideró probable que esta neoplasia tuviera relación causal con el tratamiento con GH.

 

Talla adulta

En la tabla 2 se resumen los resultados de varios estudios que han seguido a pacientes tratados hasta alcanzar talla adulta. En todos ellos se encuentra una mejoría notable en el primer año de tratamiento que decae posteriormente. El estudio original de Kirk y colaboradores (58) de 2001 de hecho concluía que aunque la velocidad de crecimiento mejoraba en el corto plazo, la talla adulta no parecía mejorar. Posteriormente se publicaron varios estudios a talla adultal o a “talla próxima a talla adulta”, tanto observacionales como ensayos clínicos, con resultados favorables. En casi todos ellos la ganancia de talla oscila entre las 0,6 y las 2 DE, lo que supone entre 4 y 13 cm. Esto conduce a una mejoría de la talla final, de forma que la mayoría de los pacientes alcanzan una talla adulta normal. En ninguno de ellos se documentan efectos secundarios notables. La mayoría encuentran la edad al inicio como única variable predictiva de una buena respuesta al tratamiento (67), algunos han documentado mejor resultado cuanto más tarde se ha iniciado la pubertad (43), y el más reciente encuentra como variables predictivas los años de tratamiento prepuberal y la talla en el inicio puberal (68). Lamentablemente, las muestras son relativamente pequeñas o corresponden a estudios observacionales, y carecen de controles no tratados que permitan una comparación apropiada. Las tallas han sido comparadas con curvas específicas del SN antiguas y con las limitaciones metodológicas propias de las curvas de crecimiento de pacientes con enfermedades infrecuentes (69).

 

Hormona de crecimiento y cardiopatía congénita en el Síndrome de Noonan

El SN asocia entre sus características fundamentales la cardiopatía congénita. Desde su descripción inicial, a la estenosis pulmonar valvular se han ido añadiendo prácticamente todo tipo de cardiopatías, siendo la segunda más frecuente la miocardiopatía hipertrófica. Esta condición se asocia particularmente al SN por mutación en RAF1, y a los pacientes con Síndrome LEOPARD en general. Sabemos de los estudios realizados en pacientes con acromegalia que la exposición prolongada a niveles elevados de GH e IGF1 produce miocardiopatía hipertrófica, y finalmente fallo miocárdico. Es por este motivo que en los pacientes  con SN el tratamiento con altas dosis de GH despertó la preocupación de que pudiera contribuir a un aumento del grosor de la pared ventricular por un lado, y a un aumento de los eventos adversos, de otro. Tan es así, que en muchos casos la miocardiopatía hipertrófica se consideró una contraindicación para el tratamiento con GH, lo que hace difícil encontrar estudios que hayan podido evaluar este particular. Tanto Noordam en 2001 (64) como Cotterill en 1996 (61) estudiaron de forma prospectiva el efecto del tratamiento con GH en el grosor de la pared ventricular, si bien este último excluyó aquellos pacientes con grosor de la pared ventricular mayor de 10mm, y el primero sólo incluyó un paciente con una forma leve no progresiva de miocardiopatía hipertrófica. En el estudio de Cotterill 10 pacientes que no fueron tratados por rehusar el tratamiento o no cumplir criterios de inclusión sirvieron de control, sin observarse aumentos significativos del grosor de la pared ventricular durante el primer año de tratamiento ni 2 años después (62). El estudio de Noordam, parcialmente controlado, comparó la evolución de las mediciones ecocardiográficas cada 6 meses entre los pacientes tratados y aquellos sin tratamiento sin encontrar diferencias significativas.

En cuanto a los estudios prospectivos a talla adulta, Osio (70) no encontró efectos adversos durante los 7 años de media que duró el tratamiento con GH, si bien las enfermedades cardiacas graves eran criterio de exclusión para entrar en el estudio. En cuanto a Noordam (43), 2 pacientes experimentaron una leve progresión de su estenosis pulmonar, y uno de ellos precisó dilatación por cateterismo, si bien la relación de estos eventos con el tratamiento se consideró improbable (71).

Por último, la información de los estudios observacionales post-comercialización dan idea de la repercusión de los tratamientos en un número elevado de pacientes a pesar de sus limitaciones metodológicas. El programa KIGS estudió 429 pacientes e informó de 9 eventos adversos cardiacos: 1 episodio cianótico, 3 arritmias, 1 angina de pecho, una hipertrofia severa del ventrículo izquierdo, y un caso de miocardiopatía que condujo a transplante cardíaco (tras 10 años de tratamiento). En todos estos casos, la relación entre los eventos adversos y el tratamiento con GH fue considerado improbable.

El programa NCGS (68) estudió a 252 pacientes e identificó 1 paciente con aumento de hipertrofia biventricular, otro con miocardiopatía hipertrófica, y otro más con estenosis aórtica supravalvular, las cuales fueron consideradas comorbilidades del SN, y por lo tanto no relacionadas con el tratamiento con GH.

 

Hormona de crecimiento y procesos oncológicos en el síndrome de Noonan

Dado que la GH puede producir crecimiento de células normales y malignas, la posibilidad de que la GH pueda inducir al desarrollo de cáncer, en particular en aquellas personas con predisposición a desarrollar neoplasias, ha dado lugar a ciertas consideraciones acerca de su uso. Hasta la fecha, sin embargo, los estudios de seguimiento en amplias muestras de pacientes pediátricos indican que el tratamiento con GH no se asocia con un riesgo aumentado de aparición o recurrencia de cáncer (72,73).

Un estudio reciente de seguimiento de una cohorte de 297 pacientes holandeses con SN y mutaciones en PTPN11 identificó 13 casos de cáncer, lo que supone un riesgo acumulado de 23% hasta la edad de 55 años. Esta cifra representa un riesgo tres veces y medio superior al de la población general. Con la excepción de la asociación entre la mutación p.Thr73Ile y la LMMJ, no se observó ninguna correlación entre mutaciones específicas y el desarrollo de cáncer. Tampoco entre el tratamiento con GH y el desarrollo o la recurrencia de tumores. Los autores concluyen que no parece justificado ni indicado por el momento desarrollar un programa de seguimiento y detección precoz en personas con SN debido a mutaciones en PTPN11. Sin embargo, dado que los estudios de seguimiento en pacientes con GH mencionados se han realizado en pacientes sin predisposición al cáncer, y la duración media de seguimiento en los mismos es de 4 años, los autores concluyen que los pacientes con SN que han recibido GH deberían  ser incluidos en un programa de seguimiento para documentar la relación entre el riesgo de desarrollar cáncer y el tratamiento con GH en esta entidad (74).

 

Respuesta a hormona de crecimiento valorada en función del genotipo

PTPN11 fue el primer gen en descubrirse en el SN, y representa más del 50% de los casos. Hasta la fecha, 4 estudios han comparado la respuesta al tratamiento con GH en pacientes con y sin mutación en este gen. La tabla 3 resume los resultados de los estudios que han comparado la respuesta al tratamiento con GH en pacientes con y sin  mutación en PTPN11. Ferreira en 2005, comparó la respuesta al tratamiento con GH en 7 pacientes negativos y 7 positivos observando mejor velocidad de crecimiento y mayor ganancia de talla tras 3 años de tratamiento en los pacientes sin mutación (41). Binder encontró resultados similares tras comparar la respuesta de 8 pacientes con mutación y 3 sin ella tras un año de tratamiento (40). Limal en 2006 observó diferencias significativas en la velocidad de crecimiento del primer año de tratamiento con GH, no del segundo; y de la talla en DE tras 2 años de tratamiento con GH, no tras el primero. Una vez más el crecimiento era mejor en los pacientes con resultado negativo (10) que en los pacientes con mutación en PTPN11 (42). De esta forma, se sugirió que las mutaciones en PTPN11 producirían una resistencia leve a GH, por un defecto de señalización post-repector, lo que se vería parcialmente compensado por una secreción elevada de GH. Este defecto podría contribuir a la talla baja en el SN por PTPN11, y explicar la peor respuesta a GH en este grupo de pacientes (40).

Contrariamente a esta hipótesis, Noordam y colaboradores publicaron en 2008 datos de seguimiento hasta talla adulta sin encontrar diferencias significativas entre pacientes PTPN11 positivos y negativos, si bien estos últimos eran sólo 5. Los investigadores sólo encontraron una leve diferencia en la ganancia en talla tras el primer año de tratamiento a favor de los pacientes negativos, que no se confirmó a largo plazo. Se ha hipotetizado que este efecto pueda ser más marcado al inicio del tratamiento para desvanecerse con el tiempo, y también que pueda explicarse por la dosis empleada.

Choi y colaboradores desarrollaron un estudio en 18 pacientes coreanos con SN, administrando GH durante un año a una dosis de 66 mcg/kg/día. En este caso, la comparación entre pacientes con mutación en PTPN11 (10), y aquellos negativos (2 por SOS1, 1 por KRAS, 1 por MAP2K1, 1 no realizado y 2 negativos para el resto de genes), no observó diferencias significativas en incremento de la velocidad de crecimiento, ganancia de talla en DE, incremento de IGF1 o de IGFBP3.

Más recientemente se ha publicado un estudio en una muestra de 7 pacientes con Síndrome de Noonan con cabello anágeno suelto con mutación confirmada en SHOC2, 3 de ellos hasta talla adulta, con buena respuesta a hormona de crecimiento (75).

Más allá de estos resultados aislados, en la actualidad se desconoce la respuesta al tratamiento en el síndrome de Noonan debido a genes diferentes de PTPN11. Reunir un número suficiente de pacientes con mutación en otros genes puede resultar una labor compleja, si bien sería de especial interés poder delimitar si esos pacientes PTPN11 negativos con buena respuesta difieren según el gen mutado. Y particularmente interesante evaluar la respuesta al tratamiento en pacientes con mutación en RAF1, un subgrupo que ocasionalmente se ha descrito con talla particularmente baja, y habitualmente excluido de los estudios por la predisposición conocida a padecer miocardiopatía hipertrófica.

 

Tratamiento con hormona de crecimiento en otros síndromes neuro-cardio-facio-cutáneos

En cuanto al tratamiento con GH en otros síndromes neuro-cardio-facio-cutáneos, la experiencia expresamente documentada en pacientes con Síndrome de LEOPARD y síndrome cardiofaciocutáneo es virtualmente inexistente. Dado que los estudios que obtienen talla adulta se iniciaron hace años, y a menudo antes de los recientes descubrimientos en genética molecular, no se puede descartar que algunos de los pacientes PTPN11 negativos tengan en realidad otros síndromes neuro-cardio-facio-cutáneos.

En el caso de la Neurofibromatosis tipo 1, si bien la frecuencia de tumores malignos es de hasta un 5%, y la talla baja no es una característica cardinal de la enfermedad, no se puede decir que el hipocrecimiento sea infrecuente (76). Existen datos escasos sobre seguridad y eficacia (77,78) que invitan a ser particularmente cautos, y limitar el tratamiento a pacientes con déficit documentado.

El Síndrome de Costello asocia déficits endocrinos que pueden requerir tratamiento con GH, aunque la frecuencia de miocardiopatía hipertrófica y el riesgo elevado de cáncer hacen aconsejable ser precavido en esta entidad. Hay poca experiencia de la respuesta al tratamiento (79, 80, 81) y varios casos documentados de efectos secundarios con el mismo (82, 83, 84).

CONCLUSIONES

Los problemas de crecimiento son una de las manifestaciones propias de los síndromes neuro-cardio-facio-cutáneos en general, y del SN en particular. En la actualidad carecemos de estrategias terapéuticas específicas para esta familia de síndromes. El esclarecimiento de la base molecular subyacente a todas ellas abre la puerta al desarrollo de nuevas modalidades de tratamiento, si bien en un plazo de tiempo aún incierto.

Aunque existen datos de buena respuesta a la GH en pacientes con SN, carecemos de estudios aleatorizados con un número suficiente de pacientes que nos permitan establecer la eficacia y seguridad de este fármaco de forma satisfactoria. Por lo tanto, la comunidad científica tiene la tarea pendiente de desarrollar ensayos clínicos aleatorizados para evaluar este tratamiento.

No existe evidencia documentada de que el tratamiento con GH en pacientes con SN aumente el riesgo de desarrollar miocardiopatía hipertrófica o neoplasias malignas. Con todo, parece prudente evitar el tratamiento con GH en pacientes con SN y miocardiopatía hipertrófica, neoplasias hematológicas o de cualquier otro tipo, o la sustitución aminoacídica p.Thr73Ile en el gen PTPN11.

El estudio cardiológico y hematológico y la caracterización genética del paciente, son requisitos previos recomendables antes de iniciar un posible tratamiento con GH en un paciente con SN. Asimismo es aconsejable la monitorización hematológica y cardiológica de estos pacientes durante el mismo.

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