Rev Esp Endocrinol Pediatr

Rev Esp Endocrinol Pediatr 2014;5(2):5-8 | Doi. 10.3266/RevEspEndocrinolPediatr.pre2014.Nov.253
"El hueso" en movimiento

Enviado a Revisar: 3 Nov. 2014 | Accepted: 7 Nov. 2014  | En Publicación: 12 Dic. 2014
Gabriel Á Martos-Moreno
Servicio de Endocrinología. Hospital Infantil Universitario Niño Jesús. Madrid (España)
Correspondencia para Gabriel Á Martos-Moreno, Servicio de Endocrinología, Hospital Infantil Universitario Niño Jesús, Avda. Menéndez Pelayo, Nº 65, 28009, Madrid, España
E-mail: gabrielangelmartos@yahoo.es
Tabla 1 - Características clínicas más destacadas de las formas clínicas de hipofosfatasia

El estudio de las patologías relacionadas con el metabolismo del calcio y el fósforo constituye una parte inherente al campo de estudio de la endocrinología pediátrica en una doble vertiente. De forma directa, por la implicación hormonal en los mecanismos de control de los niveles séricos de ambos iones y, de forma indirecta, por la extraordinaria repercusión que estos trastornos tienen sobre múltiples procesos cuyo estudio ocupa al endocrinólogo infantil, particularmente sobre el crecimiento.

La reducida prevalencia y la agregación familiar de algunas de estas entidades determinan la escasez o ausencia de recursos terapéuticos disponibles para el tratamiento de las mismas al tiempo que dificulta a los profesionales la adquisición de experiencia clínica en su diagnóstico y tratamiento. Esto último se ha intentado paliar en algunos países de nuestro entorno (Francia, Alemania, Reino Unido,...) mediante la creación de centros nacionales de referencia, si bien esta realidad está lejos de conseguirse en nuestro país.

El otro extremo, en lo referente a su prevalencia dentro de las alteraciones relacionadas con el metabolismo calcio-fósforo, está ocupado por la deficiencia o insuficiencia de vitamina D, cuyo diagnóstico y postuladas implicaciones fisiopatológicas han acaparado un desmedido interés en los últimos años.

En el mes previo a la elaboración de este artículo editorial hemos asistido a la comunicación de novedades, tanto en relación con opciones terapéuticas para algunas de estas patologías minoritarias, previamente huérfanas de las mismas, como en forma de un consenso internacional en relación con el diagnóstico y tratamiento de la deficiencia de vitamina D y el raquitismo nutricional. Dichos avances deben, necesariamente, formar parte del conocimiento de los pediatras endocrinólogos encargados del cuidado de estos pacientes.

Para abordar el establecimiento de un consenso global para el diagnóstico, la prevención y el tratamiento de la deficiencia de vitamina D y el raquitismo nutricional, se creó un grupo de trabajo que incluye a 33 profesionales expertos en diferentes áreas de conocimiento (endocrinología infantil, pediatría, nutrición, epidemiología, salud pública y economía sanitaria); representantes, entre otras, de algunas de las sociedades científicas más relevantes de todo el mundo (ESPE, ESPGHAN, SLEP, PES, APPES, etc.). Estos profesionales han conformado subgrupos de trabajo referidos a tópicos específicos, encargados de dar respuesta a preguntas concretas referidas a la definición, diagnóstico, factores de riesgo y estrategias de prevención y tratamiento del raquitismo nutricional y la osteomalacia. Se ha realizado una revisión sistemática de la literatura, que ha sido evaluada siguiendo la metodología GRADE (Grading of Recommendations Assessment, Development and Evaluation), que se puso en común en una reunión mantenida el pasado mes de mayo y de la que se han derivado propuestas, basadas en la evidencia, para la definición de raquitismo, deficiencia de vitamina D y calcio; recomendaciones de ingesta de vitamina D y calcio; así como para la identificación de grupos de riesgo en los que el despistaje de la deficiencia de vitamina D estaría indicado ya que se podrían beneficiar de su suplementación (1).

Entre estas recomendaciones (en proceso de publicación), destacan los autores el papel de la fortificación de los alimentos con vitamina D, como herramienta preventiva eficaz, así como en la indicación de suplementar a todos los lactantes con 400 UI de vitamina D al día hasta los 12 meses de edad y la de no retrasar la introducción de alimentos ricos en calcio más allá de los 6 meses (1).

En lo referente a aquellas patologías con escasa prevalencia, pero devastadores efectos sobre la salud de los pacientes, con particular afectación del tejido mineralizado, se han comunicado notables avances que implican eventuales opciones terapéuticas en entidades aún huérfanas de las mismas.

Así, el pasado mes de abril se publicaban los primeros resultados clínicos del empleo del KRN23 en pacientes afectos de raquitismo hipofosfatémico ligado al cromosoma X (X-HPR) (2). El KRN23 es un anticuerpo monoclonal dirigido frente al factor de crecimiento número 23 de fibroblastos (FGF23), mediador fundamental de la deficiente reabsorción renal de fosfato y del metabolismo alterado de la vitamina D en esta patología (3). Los resultados derivados de este ensayo han permitido establecer el perfil farmacocinético, farmacodinámico y de seguridad del KRN23; demostrando un efecto beneficioso del mismo sobre los pacientes, traducido en un incremento del umbral de reabsorción renal de fosfato y en un aumento de los niveles séricos de fosfato y de calcitriol, en comparación con el empleo de placebo (2). Si bien, como ocurre habitualmente, este pionero estudio se ha llevado a cabo en pacientes adultos,  como consecuencia de la información derivada del mismo se ha puesto en marcha un ensayo clínico (Fase II) dirigido a niños de entre 5 y 12 años, afectos de X-HPR, actualmente activo y en proceso de reclutamiento de pacientes (ClinicalTrials.gov Identifier:NCT02163577).

De forma similar, basado en el papel desempeñado en el desarrollo de los osteoclastos por el péptido RANKL [receptor activator of nuclear factor κB (RANK) ligand] sobre su receptor (RANK), presente en los mismos, se desarrolló el denosumab, un anticuerpo monoclonal dirigido frente a RANKL y que inhibe la osteoclastogénesis (4). El denosumab es un tratamiento potente y efectivo para aquellos procesos patológicos en los que está implicada la resorción ósea, como la osteoporosis, diferentes tipos de tumores o metástasis esqueléticas (para las que ya tiene indicación terapéutica aceptada en el paciente adulto) (4,5). Pese a la preocupación existente por el potencial efecto deletéreo que, sobre el cartílago de crecimiento, podría determinar el empleo del denosumab en niños, éste se ha utilizado fuera de indicación en casos de hipercalcemia maligna o displasia fibrosa (5). Sobre la base de estos antecedentes, se encuentra actualmente activo (aunque con reclutamiento cerrado) un ensayo clínico multicéntrico internacional dirigido a evaluar el eventual beneficio del tratamiento con denosumab en niños de 5 a 10 años, afectos de osteogénesis imperfecta con afectación moderada o grave (ClinicalTrials.gov Identifier: NCT01799798).

De entre estas patologías poco prevalentes que afectan al metabolismo calcio-fósforo cabe destacar, por su letalidad y potencial generación de minusvalías graves, la deficiencia congénita de fosfatasa alcalina (FA) no específica de tejido o hipofosfatasia. Esta entidad, huérfana de tratamiento en el momento actual, cuenta con un ensayo clínico en fase II (con reclutamiento activo actualmente) que evalúa el efecto y seguridad del empleo de la asfotasa alfa (fosfatasa alcalina recombinante) en niños menores de 5 años afectos de las formas más graves de la enfermedad (perinatal y del lactante) (ClinicalTrials.gov Identifier: NCT01176266). La particular relevancia de este tratamiento experimental radica en el carácter sistémico de esta enfermedad, con grave afectación de otros órganos y aparatos aparte del esquelético, y de su extraordinaria tasa de mortalidad en las formas más graves de inicio precoz, en las que ya han sido publicados resultados terapéuticos favorables derivados del empleo de este fármaco (6).

Actualmente se conocen tres genes que codifican sendas fosfatasas alcalinas específicas de tejido: intestinal (ALPI; 2q37.1), placentaria (ALPP; 2q37.1) y germinal (ALPPL2; 2q37.1); mientras que un único gen (TNSALP o ALPL, 1p36.12) codifica la FA en hueso, riñón e hígado. Son, precisamente, las más de 275 mutaciones conocidas hasta la fecha en ALPL las que determinan la aparición de los diferentes fenotipos clínicos de la hipofosfatasia (http://www.sesep.uvsq.fr/03_hypo_mutations.php).

A pesar de que las acciones de la FA son sólo parcialmente entendidas, sabemos que su labor fundamental, en el tejido mineral, es la defosforilación de los compuestos de pirofosfato inorgánico que permiten la incorporación del fósforo para la formación de los cristales de hidroxiapatita. Esta labor de defosforilación se reproduce en otras localizaciones (como por ejemplo en el sistema nervioso central con el piridoxal fosfato). La deficiencia de FA determina una pérdida de su acción defosforiladora y un doble efecto: deficiencia de los compuestos defosforilados (fosfato en el hueso, piridoxina en el sistema nervioso central, etc.) y acumulación de sus substratos de entre los cuales destacan el piridoxal fosfato (PLP), la fosfoetanolamina (PEA) y, especialmente, el pirofosfato inorgánico (PPi), potente inhibidor de la mineralización que, además, se puede acumular formando cristales de dihidrato de pirofosfato cálcico (CPPD) responsables de la clínica articular en el paciente adulto (7-9).

Quedando aparte la forma clínica de afectación exclusivamente dental (odonto-hipofosfatasia), la edad de inicio de los síntomas y su gravedad determina la clasificación de la hipofosfatasia en cuatro formas clínicas: perinatal (a su vez, benigna o maligna), del lactante, juvenil y del adulto. Sus rasgos clínicos esenciales se reflejan en la Tabla 1 (7-9). El pronóstico de esta enfermedad se correlaciona inversamente con la edad de aparición de los síntomas, siendo las formas de inicio precoz, generalmente, las más graves; si bien existe un gran solapamiento fenotípico entre algunas de ellas (particularmente entre la del lactante y la del niño, denominada juvenil), constituyendo el espectro clínico un "continuo" entre las diferentes formas diferenciadas artificialmente en función de la edad de detección inicial de los síntomas (7-9).

De igual manera, el modelo de transmisión hereditaria de las mutaciones en ALP / TNSALP  (y por tanto de la hipofosfatasia) es particularmente complejo, con un patrón mendeliano autosómico recesivo en las formas más precoces y graves, mientras que en las leves/tardías el patrón de herencia más habitual es autosómico dominante (8,10), ejerciéndose en este último caso un efecto de dominancia negativa (11).          

Aparte de las manifestaciones clínicas esqueléticas detalladas en la tabla 1, son las manifestaciones extra-esqueléticas las que confieren a esta enfermedad su dimensión sistémica. Así, el compromiso respiratorio derivado de la deformidad torácica grave y las convulsiones debidas a la deficiencia de piridoxina cerebral (el PLP precisa ser defosforilado para atravesar la barrera hemato-encefálica) y a la hipertensión intracraneal derivada, al menos en parte, de la craneosinostosis, son las causas más frecuentes de muerte en los primeros meses de vida (6-8,12,13). Además, la implicación de la FA en la defosforilación del AMP cíclico en las neuronas nociceptivas, ha sido postulada como uno de los potenciales mecanismos implicados en la génesis del dolor, omnipresente en estos pacientes (14,15).

El diagnóstico clínico de la hipofosfatasia se fundamenta en el hallazgo de sus rasgos fenotípicos y radiológicos característicos (particularmente las áreas de radiolucencia y el deflecamiento metafisario), en presencia de unos niveles bajos de FA y elevados de sus sustratos (principalmente PLP en plasma y, secundariamente, PEA en orina ya que la determinación de PPi excepcionalmente se realiza fuera del ámbito de la investigación). Asimismo, su diagnóstico diferencial varía a lo largo de las diferentes etapas vitales, siendo la osteogénesis imperfecta u otras displasias (camptomélica, cleido-craneal) los principales a discernir en las formas neonatales, mientras que el raquitismo o la osteoporosis constituyen  sus diagnósticos diferenciales fundamentales en la infancia y la edad adulta, respectivamente.

Hasta la fecha, los únicos tratamientos disponibles para estos pacientes son tratamientos de soporte. Sin embargo, ya se ha publicado la asociación del tratamiento con asfotasa alfa a una mejoría de los hallazgos radiográficos y de la función pulmonar y capacidad física en lactantes y niños pequeños con formas potencialmente letales de hipofosfatasia (6). En añadidura, el pasado mes de septiembre, en el congreso anual de la ESPE se comunicó el efecto mantenido sobre la recuperación del crecimiento, fuerza, agilidad y funcionalidad locomotora como consecuencia de la mejoría esquelética experimentada tras el tratamiento continuado durante 3 años con este fármaco (16,17).

En resumen, la labor organizativa, en el caso del consenso global para la prevención y el tratamiento del raquitismo nutricional y la osteomalacia, y la inversión económica y el esfuerzo investigador en el desarrollo de nuevas terapias para enfermedades poco prevalentes pero muy devastadoras y huérfanas de tratamiento, como las referidas, han provocado en los últimos meses/años el “movimiento” al que aludíamos en el título de este artículo editorial en el campo de las alteraciones del metabolismo calcio-fósforo. Así, se nos ha dotado de nuevos elementos de juicio y opciones diagnósticas y terapéuticas para la atención a los pacientes afectos de estas patologías tanto en el momento actual como, presumiblemente, en el futuro próximo.

 

Agradecimientos

CIBER Fisiopatología de la Obesidad y Nutrición (CB06/03). Fundación de Endocrinología y Nutrición. Instituto de Salud Carlos III, Fondo de Investigación Sanitaria (FIS: PI09/91060 y PI10/00747).

Referencias Bibliográficas
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