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| Rev Esp Endocrinol Pediatr 2015;6(1):7-11 | Doi. 10.3266/RevEspEndocrinolPediatr.pre2015.Apr.272 | |||||||||
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| Caracterización clÃnica, bioquÃmica y molecular de pacientes con hiperplasia suprarrenal congénita no clásica | |||||||||
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| Clinical, biochemical and molecular characteristics in patients with nonclassical congenital adrenal hyperplasia | |||||||||
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| Sent for review: 7 Jan. 2015 | Accepted: 6 Apr. 2015 | Published: 28 Apr. 2015 | |||||||||
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| Carolina Bezanilla Lopez1, LucÃa Sentchordi Montané2 | |||||||||
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| 1 Servicio de PediatrÃa. Hospita Alcorcón. Alcorcón, Madrid (España) 2 Servicio de PediatrÃa. Hospital Infanta Leonor. Madrid (España) | |||||||||
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| Correspondence:Carolina Bezanilla Lopez, Servicio de PediatrÃa, Hospita Alcorcón, Alcorcón, Madrid, España E-mail: carolabezanilla@yahoo.es | |||||||||
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 Tabla 1 - CaracterÃsticas clÃnicas, bioquÃmicas y moleculares de los pacientes con hiperplasia suprarrenal congénita no clásica | |||||||||
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INTRODUCCIÓN La forma no clásica de hiperplasia suprarrenal congénita es una de las enfermedades recesivas más frecuentes (1,2,3). Su prevalencia es 1:100-1000 según el grupo étnico estudiado. La forma de presentación es variable dependiendo en gran medida de la edad y de otros factores aun desconocidos(1,2) En la edad peripuberal la clínica característica es pubarquia precoz, acné, aumento de velocidad de crecimiento y talla por encima de la talla genética así como edad ósea adelantada. La pubarquia precoz suele ser el signo de alerta y el motivo por el que los pacientes son remitidos para estudio.(4) El diagnóstico bioquímico se basa en la presencia de 17-0H progesterona > 10 ng/ml tras estímulo con ACTH, siendo necesaria la confirmación molecular para establecer el diagnóstico. El estudio genético del paciente y sus progenitores no sólo permite confirmar el diagnóstico sino que informa del genotipo de cada paciente. En aquellos pacientes en los que se detecte una mutación severa será necesario además el consejo genético en el futuro.(3,5) El adelanto de la maduración ósea en edades precoces puede condicionar una talla final por debajo de la esperada. En la edad puberal y postpuberal el exceso de producción de andrógenos suprarrenales tiene expresión clínica sobre todo en mujeres, siendo el síndrome de ovario poliquístico muy frecuente. Hirsutismo, acné, irregularidades menstruales y oligoovulación forman parte del cortejo sintomático. Una de las complicaciones en edad prepuberal es la pubertad precoz central. Se postula que la causa es que el exceso de andrógenos suprarrenales sensibiliza el eje hipofisogonadal; el tratamiento de elección son los análogos de GnRH siguiendo las recomendaciones habituales.
OBJETIVO Describir las características clínicas, bioquímicas y moleculares de los pacientes diagnosticados de hiperplasia suprarrenal no clásica durante cinco años en dos hospitales de la comunidad de Madrid.
MATERIAL Y MÉTODOS Se realizó un estudio descriptivo transversal mediante la revisión de las historias clínicas de los pacientes diagnosticados de hiperplasia suprarrenal congénita no clásica entre los años 2009 y 2014 en dos hospitales de la Comunidad de Madrid de similares características. Los datos demográficos y clínicos se obtuvieron de los registros de las consultas. La talla se expresa en desviaciones estándar (DE) con respecto al estudio Español de Crecimiento 2010(6). Se analizó la edad ósea de los pacientes según el método de Greulich y Pyle. Los valores de 17 hidroxiprogesterona basal y tras estímulo fueron analizados según inmunoensayo enzimático sobre fase sólida competitivo (ELISA). La estimulación se realizó con 250 mcgr de tetracosactrin intravenoso (Synacthen®), con extracción de sangre a los 0 y 60 minutos de la inyección. En todos los casos se realizó estudio molecular del gen CYP21A2 en el Laboratorio de Diagnóstico Molecular del Hospital Gregorio Marañón.
RESULTADOS Durante el periodo analizado se diagnosticaron 10 pacientes. Seis de los casos correspondían a mujeres. Nueve de los niños eran prepuberales siendo la edad media al diagnóstico de 7,6 años (rango 1,8-15,3 años) El motivo de consulta más frecuente fue la pubarquia precoz (7/10)(4). Un paciente fue remitido por obesidad, al apreciarse vello púbico durante la examen físico se solicitó edad ósea, lo que sugirió el diagnóstico. Otra paciente fue diagnosticada tras hallar 17 OHProgesterona >2ng/ml en analítica basal realizada por otro motivo. La tercera paciente fue diagnosticada en el contexto de un estudio familiar. Los datos clínicos, antropométricos, así como los parámetros biológicos, la edad ósea y el genotipo se exponen en la tabla 1. Ocho pacientes presentaban vello pubiano. Una paciente había completado la pubertad (caso 5, estudio familiar). La edad ósea estaba adelantada en todos los pacientes en los que se analizó con una diferencia media con respecto a la edad cronológica de 2,27 años (rango 0,6-4 años). Respecto a los hallazgos bioquímicos cabe destacar que en todos los casos la 17-0H progesterona basal fue > 2ng/ml y sólo en un caso no superó los 5 ng/ml. Este caso correspondía a una paciente con una forma criptogénica diagnosticada por estudio familiar. Dicha paciente presentaba valores basales moderadamente elevados y un pico tras estímulo de 9,4 ng/ml. Se realizó el test de estímulo ACTH a 8 pacientes y en 7 de ellos con la excepción de la previamente comentada, el pico superó los 10 ng/ml. En el estudio molecular la mutación Val282Leu fue la más prevalente, estando en un 70% en homocigosis, en un caso asociado a una duplicación génica y en los dos casos restantes en heterocigosis compuesta con una mutación severa en el otro alelo (casos 7 y 8) (3) . Estas dos mutaciones severas encontradas fueron: la alteración intrónica 292+5G>A y Pro31Leu. Siete pacientes de la serie iniciaron tratamiento. El motivo fue el importante adelanto de la edad ósea respecto a la cronológica en todos los casos, siendo el objetivo intentar mejorar el pronóstico de talla(7,8). La media de edad cuando se inició el tratamiento fue de 7,9 años. La media de la diferencia de la talla de los pacientes en DE con respecto a su talla diana en DE fue de 1,1. La edad ósea estaba adelantada en todos los casos siendo la media de esta diferencia de 2,9 años de adelanto entre la edad ósea y la cronológica. El tratamiento utilizado en todos los casos fue hidrocortisona a una dosis media de 8,7 mg/m2/día (rango 5,8-10 mg/m2/día). Los pacientes recibieron tratamiento durante una media de 2,29 años, con una gran dispersión (rango 0,6 años- 4 años). En un paciente se retiró al objetivarse disminución de la velocidad de crecimiento. En el momento en que se recogieron los datos ningún paciente había alcanzado su talla final por lo que no disponemos de datos auxológicos de talla final en nuestra serie. Un paciente presentó pubertad precoz central durante la evolución precisando tratamiento con triptorelina mensual.
DISCUSIÓN Y CONCLUSIONES La forma no clásica de hiperplasia suprarrenal congénita es una entidad frecuente en nuestro medio. Las características de nuestra serie se superponen con las descritas en la literatura en cuanto a edad de presentación (media de 7,6 años), signos y síntomas clínicos (pubarquia precoz en 90% de los pacientes), adelanto de la edad ósea (90% de los pacientes con adelanto medio de 2,27 años) y talla por encima de la talla diana. ( 1,2) Encontramos valores basales de 17 OHP >2 ng/dl en el 100% de los pacientes de nuestra serie; los valores de 17OHP tras estímulo con ACTH se encontraron por encima de 10 ng/ml en el 87,5% de los pacientes en quienes se llevó a cabo. Estos datos sugieren que el test de ACTH debería reservarse a aquellos niños cuyos valores de 17-0H progesterona basal y recogido a primera hora de la mañana supere los 2 ng/ml. El grado de pubarquia no es siempre un buen signo guía; los pacientes de nuestra serie presentaban pubarquias muy moderadas. La edad ósea adelantada, una talla en edad prepuberal por encima de la esperada (en un percentil superior al de su talla genética) y/o una velocidad de crecimiento elevada son datos cruciales y aún en ausencia de otros signos clásicos de hiperandrogenismo (pubarquia, acné, sudoración) deben hacer sospechar al pediatra una secreción anormal de andrógenos (1,2) Existen formas de hiperplasia suprarrenal congénita no clásica paucisintomáticas o asintomáticas; en este caso son los estudios familiares los que nos llevan al diagnóstico. Los pacientes afectos son susceptibles de seguimiento por el riesgo potencial de hiperandrogenismo sintomático en otros periodos de la vida. Una de las complicaciones en edad prepuberal es que se desencadene una pubertad precoz central; nuestra serie recoge un caso. El genotipo Val282Leu en homocigosis es el más frecuente en la población (3); en nuestro estudio así se muestra. Sólo dos pacientes presentaron heterocigosis compuesta con un alelo con mutación grave; es en estos pacientes donde el consejo genético es primordial. El objetivo del tratamiento con hidrocortisona en los pacientes afectos de la forma no clásica de hiperplasia suprarrenal congénita durante la infancia tiene como finalidad mejorar el pronóstico de talla en aquellos pacientes con un adelanto importante de la edad ósea. Se postula que al disminuir los niveles de andrógenos circulantes disminuye su efecto potencial sobre la maduración ósea( 7,8) Su utilidad está actualmente en discusión ( 8). No ha podido ser demostrada en nuestra muestra ya que carecemos de datos de talla final; son necesarios estudios a largo plazo como sugiere la literatura para evaluar sus potenciales beneficios. | |||||||||
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| References | |||||||||
1- Speiser PW, Asís R, Bassin LS, Ghizzoni L, Hensle TW, Merke DP et. al. Congenital Adrenal Hyperplasia Due to Steroid 21-Hydroxylase Deficiency: An Endocrine Society Clinical Practice Guideline. J Clin Endocrinol Metab 2010; 95(9): 4133-4160.[Pubmed] 2- Soriano Guillén L, Velázquez de Cuéllar Paracchi M. Hiperplasia suprarrenal congénita. Pediatr Integral 2007;XI(7):601-610. 3- Ezquieta B, Ruano LM, Dulin E, Rodríguez-Arnao D, Rodriguez A. Prevalence of frequent recessive diseases in the Spanish population through DNA analyses on samples from the neonatal screening. Med Clin (Barc). 2005; 125(13): 493-5.[Pubmed] 4- Bizarri C, Francesca C, Marini R, Benevento D, Porzzio O, Ravá L et al. Clinical features suggestive of non-classical 21-hydroxilase deficiency in children presenting with precocious pubarche. J Pediatr Endocrinol Metab. 2012;25(11-12): 1059-64.[Pubmed] 5- Cavarzere P, Vicenzi M, Teofoli F, Gaudino R, Lauriola S, Maines E et al. Genotype in the diagnosis of 21-hydroxilase deficiency: who should undergo CYP21A2 analysis? J Endocrinol Invest. 2013; 36 (11): 1083-9.[Pubmed] 6- Carrascosa A, Fernández JM, Ferrández A, López-Siguero JP, López D, Sánchez E. Estudios Españoles de Crecimiento 2010. Disponible en http://www.seep.es/privado/documentos/Publicaciones/Estudios_Españoles_de_Crecimiento_2010.pdf. 7- Javed A, Lteif A, Kumar S . Update on treatment strategies for optimization of final adult height in children with congenital adrenal hyperplasia. Pediatr Endocrinol Rev. 2012; 10(1):164-173.[Pubmed] 8- Pijnenburg-Kleizen KJ, Borm GF, Otten BJ, Schott DA, van den Akker EL, Stokvis-Brantsma WH et al. Absence of clinically relevant growth acceleration in untreated children with non-classical congenital adrenal hyperplasia. Horm Res Pediatr 2012; 77(3): 164-9. | |||||||||
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