INTRODUCCIÓN

Los defectos congénitos de la glicosilación (DCG) son anomalías genéticas que determinan alteraciones en la síntesis, transferencia o unión final de restos glucídicos a glucoproteínas y glucolípidos. En función del tipo de glicosilación alterada, los DCG se pueden dividir en cuatro grupos: defectos de la N-glicosilación proteica, defectos de la O-glicosilación proteica, defectos de la glicosilación lipídica y defectos mixtos o de otras vías de glicosilación.

Algunos de tales defectos suponen alteraciones en la glicosilación de hormonas, de sus proteínas transportadoras y/o de sus receptores, conllevando disfunción endocrina. Las endocrinopatías descritas en algunos DCG son el hipogonadismo hipergonadotropo en la mujer, la criptorquidia en el varón, el hipocortisolismo, el hipotiroidismo, el hipocrecimiento, la hipoglucemia no cetósica y la hipocolesterolemia.

Describimos la presentación clínica, el abordaje terapéutico y la evolución de  3 casos de DCG con diversas anomalías endocrinas asociadas.

CASUÍSTICA

* Caso 1: Mujer de 9 años que padece DCG por deficiencia de fosfomanomutasa 2 (DCG tipo Ia) y que conlleva retraso psicomotor moderado con hipotonía, coagulopatía por defecto leve de antitrombina III y disfunción hepática moderada. Es remitida para valoración endocrinológica aunque no ha presentado antecedentes de hipoglucemia y el crecimiento se ha situado siempre en el p25-50. Su desarrollo puberal se encuentra en Tanner I, si bien, se detectan niveles de FSH de 129.20 mUI/mL, LH 26.40 mUI/mL y estradiol < 10 pg/mL. En su evolución acaba requiriendo terapia sustitutiva con valerato de estradiol sin llegar a normalizarse el hipergonadotropismo.

* Caso 2: Varón de 5 años que padece DCG Ia (retraso psicomotor leve, coagulopatia moderada por defecto de proteína C y antitrombina III y disfunción hepática leve). El estudio endocrinológico demuestra una hipertirotropinemia moderada mantenida que precisa de terapia sustitutiva, en ausencia de autoinmunidad y alteración en la morfología tiroidea. El resto de los ejes hormonales no muestran, hasta el momento, alteración.

* Caso 3: Varón de 7 meses que padece DCG Ia (retraso psicomotor moderado y disfunción hepática moderada con colestasis). La exploración física muestra distribución típica de la grasa a nivel suprapúbico, inguinal y supraglúteo (figuras 1 y 2), pezones invertidos (figura 3), estrabismo y criptorquidia bilateral intraabdominal. Durante su ingreso se constatan episodios recurrentes de hipoglucemia no cetósica controladas con nutrición enteral, hipertirotropinemia con T4L baja y probable hipocortisolismo que precisaron de terapia sustitutiva. En la evolución ceden espontáneamente los episodios de hipoglucemia, se descarta la deficiencia glucocorticoidea pero persiste la necesidad de tratamiento sustitutivo con hormona tiroidea.

DISCUSIÓN

La glicosilación constituye un proceso que acontece en todas las células del organismo y resulta esencial para el funcionamiento de gran parte de las proteínas y lípidos, por cuanto les confiere las propiedades requeridas para su maduración postrasduccional, les dota de resistencia a las proteasas, favorece el tráfico de señalización intracelular o su interacción con otras células (1,2). Defectos en este procesamiento tienen repercusiones variables dependiendo del tipo de anomalía, de modo que algunas proteínas o lípidos pueden resultar completamente afectadas en su funcionamiento mientras que otras pueden no verse alteradas en absoluto. El término reservado para estas anomalías es el de deficit congénito de la glicosilación (DCG)  (1,2).

Hasta hace unos años la clasificación más extendida de estos trastornos estaba basada en la fase de glicosilación donde tenía lugar el defecto: síntesis, transferencia o remodelado. Entonces se sabía que en la fase de síntesis se utilizaba un oligosacárido precursor universal de 14 azúcares; que la transferencia del mismo a las proteínas tenía lugar en el retículo endoplásmico; y que, finalmente, determinadas glucosidasas acababan con el remodelado de la proteína glicosilada hacia una forma ya madura en el aparato de Golgi (1). De este modo, cuando el defecto se encontraba en la síntesis o transferencia del oligosacárido universal mencionado se hablaba de DCG de tipo I seguido de una letra por orden alfabético (Ia, Ib, Ic, etc.), mientras que se denominaba DCG de tipo II (IIa, IIb, etc.) cuando el defecto tenía lugar a otro nivel de esta vía (1,3).

Actualmente se conoce que este proceso de glicosilación es más complejo y tiene varias vías (O-glicosilación proteica, N-glicosilación proteica, glicosilación lipídica y mixta), de modo que se tiende a adoptar una nueva clasificación (tabla 1) (2,4,5).

Con mucho, la forma más frecuente (incidencia estimada de 1/20.000) es la deficiencia de fosfomanomutasa 2 (PMM2, antiguo DCG-Ia - OMIM 212066), causado por mutaciones en el gen de la PMM2 (6p13), enzima encargada de la conversión de Manosa 1P a Manosa 6P y que, estando afectada, provoca una reducción en la síntesis del oligosacárido universal. Le siguen en frecuencia la deficiencia de la fosfomanosa isomerasa (DCG-Ib, gen MPI: 15q22.qter) y la de alfa-1,3 glicosil transferasa (DCG-Ic, gen ALG6: 1p22.3); el resto de DCGs son excepcionales (1,4,3). Todos estos, y la mayoría de los DCG, siguen una herencia autosómica recesiva, si bien, algunos subtipos están ligados al cromosoma X (4).

Como se muestra en las tablas 1 y 2, la clínica de los DCG es muy heterogénea (1,2,4,5) aunque, con excepción de DCG por mutación de MPI (tipo Ib), el retraso psicomotor suele ser una constante en estos pacientes.

La mortalidad de estos niños varía según el tipo de DCG pero se estima genéricamente en torno a un 20% en los primeros años de la vida (1). El deterioro neurológico, sobre todo el motor, progresa durante la infancia y se estabiliza posteriormente (1,3).

Para el diagnóstico general de estos procesos se utiliza la determinación de la transferrina mediante el denominado patrón de enfoque isoeléctrico de esta glicoproteina a nivel sérico (TIEF, isoelectric focusing pattern) (2,3,5). La incapacidad de este método para determinar el tipo concreto de defecto ha obligado en los últimos tiempos al desarrollo de otros procedimientos diagnósticos como la espectrometría de masas que podría orientar, según su peso molecular, hacia determinados subtipos de DCG, o el empleo de estudios moleculares directos (1,2,4–7). Pese a ello, la determinación del grado de glicosilación de transferrina continua siendo la prueba inicial de despistaje de DCG debido a su alta sensibilidad y especificidad, pero exige el conocimiento de la existencia de falsos positivos (fructosemia no controlada, galactosemia, el consumo excesivo de alcohol y algunas causas de disfunción hepática) y falsos negativos hasta en un 25% de los casos (nuevas formas de DCG). En este sentido, la tabla 1 y el algoritmo adjunto proponen diferentes secuencias diagnósticas basadas en el TIEF y en la sospecha clínica (2,5,6).

Desde un punto de vista terapéutico, solo tres entidades pueden beneficiarse de terapias específicas: la deficiencia de la fosfomanosa isomerasa (antiguo tipo Ib), la deficiencia del transportador de GDP-fucosa (MPDU1 o antiguo DCG tipo IIf) y la deficiencia de manosil-transferasa (PIGM, DCG recientemente descrito por anomalía de glicosilación lipídica) (2,3,5). El tratamiento del primero de ellos (DCG-Ib) requiere de altas dosis de manosa para convertirse intracelularmente en Manosa-6P por via hexokinasa, permitiendo la repleción de los depósitos de manosa GDP; este hecho se traduciría en una reversión de las hipoglucemias y una mejora en los niveles de antitrombina III en pocas semanas, mientras que normalizaría el nivel proteico haciendo desaparecer la enteropatía pierde proteínas en unos meses. Solo algunos casos severos de enteropatía requerirían el uso inicial de heparina como alternativa a la manosa cuando ésta resulta inefectiva al no poder ser absorbida por vía digestiva (1,2,5). Por otro lado, ningún paciente que llega a adulto con este defecto requiere finalmente de manosa, sugiriéndose que esta terapia no es necesaria de por vida (2).

La segunda entidad (MPDU1) suele responder a fucosa, mientras que la tercera (PIGM) a butirato (5). Para el resto de los casos no existe terapia efectiva, si bien, se ha reportado éxito parcial de la funcionalidad de determinados sistemas (disfunción hepática, coagulopatía, enteropatía y cardiopatía) en el trasplante de los órganos implicados en pacientes con determinados DCG (hepático para la deficiencia de MPI y PMM2, y cardiaco para la deficiencia de DK1)   (1,2,8).

Alteraciones endocrinas asociadas a DCG

Los defectos de glicosilación pueden afectar a todos los ejes del sistema endocrino ya que determinan alteraciones a distintos niveles: en la estabilidad estructural de las hormonas, en la función de sus proteínas transportadoras o en la afinidad a sus receptores (1,4).

Las alteraciones endocrinológicas descritas en algunos DCG son la hipoglucemia no cetósica recidivante, el hipocrecimiento, el hipotiroidismo, el hipogonadismo hipergonadotropo en la mujer, la criptorquidia en el varón, el hipocortisolismo y la hipocolesterolemia (1,4,3).

1. Hipoglucemia

Aunque típicamente descrita en la deficiencia de la fosfomanosa isomerasa (DCG-Ib), también se ha descrito en la deficiencia de fosfomanomutasa (tipo Ia), como sucede en uno de nuestros pacientes. Habitualmente son debidas a hiperinsulinismo por un mecanismo no bien conocido, frente al cual se ha especulado un posible malfuncionamiento del canal de K por hipoglicosilación de la subunidad sulfonil-urea SUR1. Tales formas suelen responder a diazóxido, si bien, el tratamiento con manosa en la forma Ib podría permitir su retirada y la normalización de las glucemias en pocas semanas (1,3). Pese a lo mencionado, en una pequeña proporción de los casos descritos no ha podido demostrarse analíticamente el hiperinsulinismo como origen de las hipoglucemias (1,9).

Algunas formas no tipificadas de DCG han presentado hipoglucemias reiteradas debidas a déficit de GH (1).

2. Hipocrecimiento

El crecimiento de los DCG suele verse comprometido en un alto porcentaje de los casos, en parte debido al problema nutricional que padecen y, en parte, a defectos en la señalización del eje GH-IGF1 (1,10), sin olvidar los casos secundarios a otros déficits hormonales concomitantes como el hipotiroidismo o el hipogonadismo durante la adolescencia (1).

Son diversas las posibilidades patogénicas que pueden encontrarse a este nivel, desde el déficit de GH, pasando por la resistencia a su acción, y hasta una alteración en la conformación del complejo ternario (1,10). En este sentido, se ha encontrado defectos de glicosilación sobre GHBP que alteran sus niveles en sangre y su funcionamiento (1), sobre IGF-BP3 que no afecta a su unión con IGF-1 pero si puede incrementar la susceptibilidad del complejo ternario a la proteólisis, y sobre la estabilidad de la subunidad ácido-lábil (ALS) alterando los niveles de IGF-1 (1,10). Todo ello explica el nivel bajo de ALS, IGF-BP3, IGF-1 total y libre detectado en muchos de estos pacientes (10), aunque el tratamiento con manosa de los casos secundarios a deficiencia de fosfomanosa isomerasa  (tipo Ib) normalizarían dichos niveles y permitiría un crecimiento recuperador (1,10).

3. Hipotiroidismo

Aunque son frecuentes las alteraciones en los niveles de hormonas tiroideas en los pacientes con DCG, éstos deben considerarse, en términos globales, eutiroideos. Son dos los patrones posibles (1,3):

-          Función tiroidea normal con nivel total de T4 bajo y una deficiencia parcial de su proteína transportadora (TBG), hallazgo presente en el 75% de los casos, con claro predominio entre los que presentan una deficiencia de PMM2  (DCG Ia) y MPI (DCG Ib). Dicho patrón se debe a un incremento de formas hipoglicosiladas de TBG que reducen su vida media en un 15% pero, como se ha detectado en algunos estudios, sin reducirse la afinidad por T4 y T3.

-          Hipotiroidismo primario subclínico con T4 libre normal o disminuida y TSH elevada, situación presente en dos de nuestros pacientes. En tales casos se ha observado que el nivel de TSH suele acabar normalizándose con la edad, motivo por el que solo se aconseja terapia sustitutiva en aquellos que presentan T4L disminuida.

4. Hipocortisolismo

Esta anomalía es muy poco prevalente. Se ha descrito en casos de DCG que cursan con disminución de la transcortina secundaria a hipoproteinemia por enteropatía pierde proteínas; por tanto, parece exclusiva de los defectos de la O-glicosilación, fundamentalmente en la deficiencia de alfa-1,3 glicosil transferasa (subtipo Ic) (1,4).

5. Criptorquidia en el varón e hipogonadismo hipergonadotropo en la mujer.

Aunque no existen casuísticas concluyentes, la incidencia de criptorquidia parece muy elevada, superior al 50% en los DCG tipo Ia. Este hallazgo, junto con la ausencia de ambigüedad genital en varones, parece explicarse por un fenómeno de hipoglicosilación que afecta exclusivamente a la FSH y a su receptor, no a la LH. Este mismo fenómeno explica porque en mujeres existe, a diferencia de los varones, hipogonadismo hipergonadotropo (1). Ambos hallazgos están presentes en dos de nuestros casos, uno de sexo masculino y otro femenino.

No obstante, la pubertad en varones puede verse retrasada en algunos casos con tamaños testiculares y niveles de testosterona que oscilan desde la normalidad hasta la disminución en diverso grado, esto último generalmente presente en la época adulta (1,4).

En la niña, esa falta de glicosilación de FSH y su receptor explica la presencia de un fallo ovárico por falta de estimulación folicular pero con respuesta adecuada a beta-hCG. Suele observarse falta de desarrollo puberal y, secundariamente, la tasa de osteopenia resulta ser mayor en estas pacientes (1,4).

7. Hipocolesterolemia.

Basándose en la fisiopatología que explica el incremento de LDL y triglicéridos de la hiperglucemia, se especula que el fenómeno contrario, una hipoglicosilación de la LDL, mejoraría la captación de dicha molécula por parte del hígado y explicaría los casos de DCG con hipocolesterolemia. Por otro lado, también parece que el grado de glicosilación sobre las apoproteinas alterarían su estabilidad y contribuirían a este hecho (1).

CONCLUSIONES

La sospecha clínica de DCG debe estar presente en pacientes con alteraciones endocrinológicas, fundamentalmente hipoglucemias no cetósicas, que se combinen con la afectación de otros sistemas, básicamente el neurológico (retraso psicomotor, hipotonía) y el digestivo (malabsorción y hepatopatía). Aunque el estudio  de la transferrina glicosilada mediante el denominado patrón de enfoque isoeléctrico (TIEF, isoelectric focusing pattern) constituye el método inicial de screening, otros procedimientos diagnósticos como la espectrometría de masas o el empleo de estudios moleculares directos suelen ser necesarios para confirmar los casos sospechosos. Solo tres formas de DCG tienen terapias específicas y eficaces, por lo que el pronóstico global del resto de los DCG, aunque dependiente del subtipo, suele ser pobre.

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