INTRODUCCIÓN

El interés por la vitamina D  ha resurgido por un doble motivo (1): por un lado  la reaparición de la patología clásica provocada por su deficiencia (raquitismo y osteomalacia) y, por otro, la presencia cada vez más sólida de evidencias sobre su función en el mantenimiento de la inmunidad innata y su papel en la prevención de ciertas enfermedades como diabetes, cáncer, enfermedades autoinmunes y cardiovasculares así como con mayor mortalidad de cualquier tipo (2-5).

Existe una tendencia mundial a la caída de los niveles de vitamina D en los últimos diez o veinte años que afecta a todos los grupos de edad, todas las razas y a ambos sexos (1, 6). Las mujeres gestantes y lactantes y sus  hijos se consideran grupos de alto riesgo de deficiencia de vitamina D. Los niveles de vitamina D durante la gestación son fundamentales para la salud esquelética y extraesquelética de la madre pero también del recién nacido (7-12). En 2010 el Institute of Medicine (IOM) estableció en 600 UI /día la ingesta adecuada de vitamina D durante el embarazo y lactancia (13), recomendaciones que también han hecho las principales asociaciones y organizaciones nacionales e internacionales entre ellas la Asociación Española de Pediatría (3), aunque algunas como el Comité de Nutrición de la Academia Americana de Pediatría ha sugerido dosis mayores (14).

El estatus de Vitamina D en un recién nacido se correlaciona bien con los niveles de vitamina D en la madre (15-18). La deficiencia de vitamina D en el neonato puede causar una disminución del nivel de calcio en el período neonatal inmediato (19). Aunque durante años se ha considerado que la deficiencia clásica de vitamina se presentaba como raquitismo entre los 6 meses y dos años, existen actualmente datos para mostrar que la hipovitaminosis D en los primeros meses de vida se manifiesta con hipocalcemia que puede llegar  a ser sintomática; se han descrito incluso formas graves de presentación neonatal (convulsiones, raquitismo congénito…) secundarias a deficiencia materna de vitamina D (19,20). Está incluso ya descrito un patrón de raquitismo fetal en hijos de madres deficientes de vitamina D (21). Además de los efectos sobre el calcio y el esqueleto que la deficiencia de la vitamina D durante la gestación puede producir en el recién nacido, tenemos cada vez más datos que apoyan su relación con una mayor incidencia de infecciones durante la infancia (22-24) y se ha abierto un interesante campo de estudio en la implicación de la deficiencia crónica de la misma con el riesgo futuro de algunos tipos de cáncer, enfermedades cardiovasculares , desarrollo cognitivo y enfermedades inmunológicas –autoinmunes como diabetes mellitus tipo 1, artritis reumatoide, enfermedad inflamatoria intestinal, esclerosis múltiple, atopia, etc (25-29).

El mejor indicador del estado de vitamina D es la concentración plasmática de 25 (OH) D; esta tiene una vida media corta, entre 2-3 semanas. La mayoría de autores están de acuerdo en hablar de deficiencia de vitamina D cuando existen unos niveles inferiores a 20 ng/ml, insuficiencia entre 20-30 ng/ml y suficiencia por encima de 20 ng/mL (30). El tema del valor umbral para definir la deficiencia de vitamina D no está ni mucho menos cerrado existiendo otras propuestas en la literatura así como una tendencia a considerar cada vez más valores inferiores para hablar de deficiencia (30, 31).

Centrándonos específicamente en los valores de vitamina D en el período neonatal y la lactancia los factores que pueden traducirse en unos valores más bajos de la misma (reflejando el hecho de que en el ser humano su principal fuente es la síntesis cutánea por la acción de la radiación ultravioleta B) implican la latitud y altitud geográfica, la estación del año, la contaminación ambiental, el grado de pigmentación cutánea, la vestimenta (unida en muchos casos a factores culturales, sociales y religiosos), la duración y horario de exposición solar, el uso de cremas protectoras, la ingesta dietética materna de calcio y vitamina D, la ausencia de suplementos de vitamina D durante la gestación y, posteriormente, la lactancia materna sin suplementos adecuados de vitamina D (1, 2, 6-9, 32, 33).

Con todos estos datos queda patente la necesidad de conocer si en las gestantes y  recién nacidos de nuestro medio se reproduce la alta prevalencia de deficiencia de vitamina D que está quedando cada vez más reflejados en los datos publicados(10, 16, 34) incluso en nuestro propio país como se mostrado muy recientemente (35).

Nuestro estudio tuvo por tanto como objetivo cuantificar la deficiencia de vitamina D y los factores asociados en una muestra representativa de recién nacidos de nuestro medio.

POBLACIÓN Y MÉTODOS

Estudio transversal realizado entre los meses de marzo de 2013 y marzo del 2014 en los hospitales de Manacor y Son Espases de Mallorca (Islas Baleares, España, latitud norte 39,5º).

Población

Se incluyeron aquellos recién nacidos a término sanos (incluyéndo ausencia de sospecha de enfermedad sindrómica) de peso adecuado con puntuación de Apgar  al primer minuto >7 fruto de gestaciones sin patología cuyas madres se encontraban entre los 20 y 40 años de edad, residian habitualmente en Mallorca y no presentaban ninguna enfermedad crónica. La captación se realizaba de forma consecutiva por los investigadores de este estudio (pediatras y enfermeras) en su jornada laboral en determinados días en función de la presión asistencial. Tras el nacimiento se informaba a los padres del estudio y si aceptaban participar se procedía a la recogida de datos y determinación de los niveles de 25 hidroxi-vitamina D y paratohormona (PTH) tras cumplir las 48 horas de vida coincidiendo con el cribado de las metabolopatías.

 El protocolo de estudio fue aprobado por el Comité de ética de las Islas Baleares (Nº IB 1833/12) y se obtuvo el consentimiento informado de los padres para la inclusión en el  estudio.

Datos descriptivos y antropométricos

Durante las primeras 48 horas de vida del recién nacido se administró un cuestionario a los padres en el que se recogieron los datos de origen racial/ étnico, edad gestacional, antropometría al nacimiento y estimación de ingesta materna de calcio y vitamina D así como de exposición solar. Las mediciones antropométricas que se realizaron fueron: longitud con tallímetro metálico con discriminación de un milímetro (extensión completa con la cabeza con los ojos mirando en posición vertical y los pies en ángulo recto), peso con báscula  pesa-bebés con discriminación de 10 gramos con el niño desnudo y perímetro cefálico con cinta métrica no extensible. La evaluación de la ingesta diaria de calcio y vitamina D se estimó mediante el Cuestionario Nutricional de Garabedian (36) que estima la frecuencia de consumo semanal de los alimentos que lo contienen, preguntando sobre el último mes de gestación.  La exposición solar se estimó preguntando si estaban más de 30 minutos diarios entre las 10 y 15  horas con al menos las manos y brazos descubiertos (nunca o casi nunca, unos pocos minutos al día o más de 30 minutos al día). Asimismo se preguntaba si tomaban durante la gestación algún suplemento de vitamina D en alguna de sus formas. Se estableció el fototipo cutáneo (37) materno comparando con una escala visual, clasificándolo desde el fototipo 1 (piel muy clara, color blanco-lechoso, intensas quemaduras al exponerse al sol sin protección y casi nunca se broncean) hasta el fototipo 6 (pieles oscuras/negras, no se queman nunca con la exposición al sol).

Pruebas de laboratorio

La 25 hidroxi-vitamina D se determinó de forma centralizada en el laboratorio del hospital son Espases mediante quimioluminiscencia  con el autoanalizador IDS-ISYS, sometido a controles de calidad externo e interno y con un coeficiente variación menor del 10%. La paratohormona (PTH) se determinó en el laboratorio de cada uno de los hospitales con idéntica técnica de quimioluminiscencia (autoanalizador cobas e411).
Se realizó extracción  cumplidas las 48 horas de vida de 2 ml de sangre extra  coincidiéndo con  el cribado de metabolopatías que en nuestro medio se realiza mediante extracción venosa, las muestras se centrifugaron y se separó el suero  para las determinaciones hormonales; en el caso de no poder realizarse inmediatamente, las muestras para vitamina D se conservarón tal cual y las de PTH congeladas.

Análisis estadístico

Las variables  cuantitativas se expresaron como media ± desviación estándar y las variables cualitativas en forma frecuencias absolutas y porcentajes. El análisis de las diferencias entre poblaciones para los parámetros cuantitativos se hizo mediante  test  t  de Student al seguir una distribución normal y realizarse comparaciones entre dos grupos. Para evaluar las diferencias entre variables cualitativas  se utilizó el test de chi al cuadrado de Pearson.

Se ajustó un modelo de regresión logística binaria para evaluar el efecto independiente de las diferentes variables asociadas a la deficiencia de vitamina D.

Se consideró que existían diferencias estadísticamente significativas cuándo la p fue menor de 0,05. Los análisis estadísticos se realizaron mediante el programa Stata v11.0.

RESULTADOS

Aceptaron participar en el estudio un total de 166 familias de las 175 que fueron invitadas (tasa de participación del 95%). Se incluyeron a un total de 166 recién nacidos a término sanos (55,8 % varones) de manera uniforme a lo largo del año (35 recién nacidos el primer trimestre, 48 el segundo trimestre, 41 el tercer trimestre y 19 el cuarto trimestre), correspondiendo 115 al hospital de Manacor y 51 a Son Espases, sin diferencias en las características poblacionales entre ellos salvo mayor número de población árabe en el área de Manacor. Más concretamente la distribución por origen étnico  fue  63,6% caucásicos, 13,9% árabes (14,4 % en el hospital de Manacor y 6% en el hospital de Son Espases),  1,2 % raza negra y un 21,2% de otros orígenes (mayoritariamente hispanoamericanos).

La edad gestacional media de la muestra fue de  39,46 semanas  con un peso  de 3.381 ± 443 g, longitud de  49,73±1,8 cm y perímetro cefálico de 34,2 ± 1,2 cm.

La distribución del fototipo de piel materno (escala de Fitzpatrick) fue 4,8 % tipo 1, 35,2% tipo 2, 29,6 % tipo 3, 20,8 % tipo 4, 7,2 % tipo 5 y 2,4 % tipo 6. Un 87,3 % de las madres no tomaba suplementos de vitamina D durante la gestación y del resto sólo un 11,5 % lo hacía de forma regular y diaria. La ingesta materna estimada de calcio fue de 854,06±749,14 miligramos  y de vitamina D de 165,71 ± 107,4 UI al día.

Asimismo sólo un 17,9 % de las gestantes tenían exposición solar diaria en las horas del mediodía y un 42 % contestaba no hacerlo nunca en los últimos  meses. Un 82,2 % de las  madres habían iniciado alimentación con lactancia materna, un 3,1% alimentación mixta y un 14,7% con artificial.

Los niveles de 25 hidroxi-vitamina D a las 48 horas de vida fueron de 19,85±9,77 ng/ml (rango 5-52) y los de paratohormona de 76,82 ± 63,2 pg /mL (2,5 -392,3), encontrándose una correlación negativa débil entre los mismos ( r² = -0,246 con p<0,05 ). Se analizaron los datos según dos valores de corte para definir la deficiencia de vitamina D: 20 ng/mL o 50 nmmol/L (Tabla 1) y 15 ng/mL (Tabla 2); salvo que se especifique lo contrario los resultados se refieren a los dos puntos de corte. La deficiencia de vitamina D  definida como un valor por debajo de 15 ng/mL se presentaba en un 34,3 % de los recién nacidos (aumentando hasta un 60,8% si consideramos el valor de 20 ng/mL). A pesar de  realizarse  la determinación de PTH con el mismo aparato comercial los valores de la misma fueron significativamente superiores en el hospital de Manacor ( 83,7 ± 72,6 en Manacor vs 65,58 ±42,2 pg/mL en Son Espases con p<0,05); aunque el porcentaje de población árabe era algo superior en el primer centro no justificaba completamente la diferencia.

Asimismo la prevalencia de la deficiencia de  vitamina D fue mayor de forma estadísticamente significativa en aquellos recién nacidos cuyas madres tenían la piel oscura, en las que habían tenido menor exposición solar y en las que no habían recibido suplementación con vitamina D durante la gestación (sólo considerando el punto de corte de 15 ng/ml); no se encontró relación con la ingesta dietética materna de calcio ni de vitamina D (Tabla 3). La deficiencia de vitamina D se distribuyó de forma predecible a lo largo del año en relación con el nivel de insolación eficiente para su síntesis, es decir mejores niveles en los meses de verano aunque con las variables categorizadas sólo alcanzó la significación estadística cuándo se utilizó 20 ng/ml como punto de corte (tabla 2). No se encontró correlación  entre los niveles de vitamina D y la edad gestacional, peso, longitud y perímetro cefálico al nacimiento ni con la ingesta materna de calcio y vitamina D. Sí encontramos una correlación positiva significativa entre la ingesta de calcio materna y la longitud del recién nacido  (r=0,56; p<0,05). 

En cuanto a la existencia de deficiencia por grupos étnicos ésta fue significativamente mayor en los árabes con respecto al resto de grupos (Tabla 1 y Tabla 3, OR ajustada al 95% de 10,06 con intervalo entre 1,01 y 100,16) .

DISCUSIÓN

Nuestro estudio muestra un elevado porcentaje de deficiencia de vitamina D entre los recién nacidos sanos de nuestro entorno. Nuestros resultados con un 60,8% de  los casos por debajo de 20 ng/mL (34,3% con valor dintel de 15 ng/mL) están en consonancia con la tendencia mundial de hipovitaminosis D descrita y son semejantes a otros publicados en nuestro medio (35). Desde que Chapuy (38) estableciera los dinteles para definir insuficiencia y deficiencia de vitamina D basándose en los puntos en los que la PTH comenzaba a elevarse, considerándose deficiencia cuando se situaban por debajo de 20 ng/ml e insuficiencia cuando se encontraban entre 20 y 30 ng/mL se han ido aportando cada vez más datos para apoyar estos valores. En la edad pediátrica no se ha encontrado este valor dintel de PTH aunque  publicaciones recientes (39, 40) señalan al igual que observamos en nuestro trabajo la existencia de una correlación significativa negativa entre PTH y vitamina D pero la dispersión de datos no han permitido definir un punto de corte.

Actualmente el valor recomendado por los principales paneles de expertos para hablar de deficiencia es el de 20 ng/mL (30), aunque seguimos encontrando estudios que utilizan el de 15 (31) e incluso 10 ng/mL (32). Creemos que todavía necesitamos muchos estudios para fortalecer la evidencia sobre el valor dintel para hablar de deficiencia de vitamina D en la infancia, más aún si pensamos estrictamente en el período neonatal o si se tuvieran en cuenta para la definición de deficiencia de vitamina D las acciones extraesqueléticas de la misma. Nosotros hemos preferido expresar nuestros resultados con los dos valores dintel de 15 y 20 ng/mL pues como piensan otros autores el nivel de deficiencia de vitamina D utilizando el punto de 20 ng/mL (31) es demasiado elevado para ser razonable (nuestra muestra tenía sólo un 11,4%  de casos con niveles inferior a 10 ng/mL).

Tenemos suficientes datos para confirmar que la deficiencia de vitamina D en todos los tramos de la edad pediátrica es también un problema en nuestro medio (34, 41-46) .Tal y como muestran nuestros resultados,  incluso nuestra isla con un latitud entre 38º y 40º Norte cae en el “invierno de la vitamina D”. Asimismo los factores relacionados con la inmigración (en nuestro medio especialmente la de origen árabe) nos están afectando de similar forma a otras regiones. Es especialmente interesante comparar nuestros datos con los publicados recientemente por  Ortigosa y cols en Cataluña (34) que incluso encuentran niveles de vitamina D inferiores a los nuestros si bien es verdad que tienen un importante porcentaje de población de origen indopakistaní no  presente en nuestra población y que el estudio se realizó en primavera. Dado que no tenemos datos concretos del grado de insolación durante el año del estudio hemos preferido agrupar los datos por trimestres; en los resultados objetivamos una relación entre los niveles de vitamina D a lo largo del año y los meses de verano con mayor efectividad de la radiación solar para la síntesis de vitamina D como era de esperar.

La  ingesta dietética de vitamina D no es suficiente para mantener un adecuado estado nutricional de la misma, dependiendo los mismos fundamentalmente de la síntesis cutánea a través de la exposición  a la radiación solar (1, 2). En este sentido en  nuestro trabajo se apoyan estos datos al haber encontrado relación entre la deficiencia de vitamina D y la ausencia de suplementación materna con vitamina D, menor grado de exposición solar, época del año y mayor grado de pigmentación cutánea. En cuanto a la existencia de suplementación con vitamina D en las gestantes hemos de recalcar que sólo un 10,4% de las mismas tomaron suplementos (todas ellas con un preparado multivitamínico de diferentes marcas comerciales que contenía 200 UI de vitamina D). Llama la atención los datos del  estudio danés (16) con niveles de vitamina D sólo mínimamente inferiores a los nuestros, lo que puede ser justificado como los autores señalan en un país con un radiación solar claramente inferior a la nuestra por unas políticas de suplementación con vitamina D en las gestantes mucho más eficaces.

Como hemos comentado existen cuestionarios para validar la ingesta dietética de calcio, vitamina D y la exposición solar (36). Claramente ligado a la vitamina D está la ingesta de  calcio, documentándose en las últimas décadas unas dietas en el mundo occidental más pobres en el mismo. En nuestro trabajo no se encontró relación  tampoco entre los niveles de vitamina D y la ingesta materna de calcio y vitamina D estimada mediante el cuestionario de Garabedian reflejando el papel fundamental de la exposición solar para obtener unos niveles suficientes de la misma. No se encontró relación tampoco entre los  niveles de vitamina D y los datos antropométricos ni la edad gestacional (algunos trabajos han señalado la relación entre niveles de vitamina D y peso al nacimiento), aunque si se observó una correlación positiva estadísticamente significativa entre la ingesta dietética materna de calcio y la longitud al nacimiento.

La principal limitación de nuestro estudio es que por cuestiones logísticas no fue posible escoger una muestra aleatoria de los recién nacidos y se realizó en determinados días en función de la disponibilidad de persona. Aun así pensamos que constituye una muestra representativa de los dos hospitales de estudio. Además no se pudo realizar de manera centralizada la determinación de PTH  siendo significativamente diferentes los valores en los dos centros y el intervalo de resultados fue muy amplio lo que pobablemente refleja algún problema en el procesamiento de la muestra.

Aunque nuestros resultados identifican ciertos factores de riesgo  para la deficiencia de vitamina D (falta de suplementación de vitamina D, escasa exposición solar, pigmentación oscura de la piel, origen árabe) y por tanto podría permitir individualizar las indicaciones de suplementación de vitamina D, ello no nos debe distraer  de la necesidad de desarrollar políticas sanitarias que sean sencillas, universales y fácilmente aplicables.

Estas recomendaciones como hemos comentado en apartado anterior están apoyadas en relación a la futura salud ósea; son necesarios más datos para sustentar sus requerimientos nutricionales en procesos extraesqueléticos como cáncer, enfermedades  cardiovasculares, diabetes y enfermedades autoinmunes tanto en la edad adulta como en la pediátrica.

Aportamos con nuestro estudio valores específicos de vitamina D del período neonatal en nuestro medio geográfico que refuerzan la necesidad de seguir implementando las recomendaciones de las principales sociedades y asociaciones científicas sobre la suplementación de vitamina D empezando a ser importante para la población pediátrica desde la misma gestación.

Conflicto de intereses

Los autores declaran no tener conflicto de intereses potencial alguno en referencia a este artículo.

1. Adams JS, Hewison M. Uptade in vitamin D. J Clin Endocrinol Metab. 2010 Feb; 95 (2): 471-478. doi: http://dx.doi.org/10.1210/jc.2009-1773.Review.

2. Holick MF. Vitamin D Deficiency.  N Engl J Med 2007;357(3):266-281.[Pubmed]

3. Alonso M, Redondo MP, Suarez L on behalf of Comité Nutrición AEP. Nutrición infantil y salud ósea. An Pediatr (Barc) 2010; 72 (1):80.e1-80e.11.doi: http://dx.doi.org/10.1016/j.anpedi.2009.08.018.

4. Nagpal S,Na S, Rathnachalam R. Noncalcemic actions of vitamin D receptors ligands. Endocr Rev. 2005; 26(5):662-87.[Pubmed]

5. Schöttker B, Jorde J, Peasey A, Thorand B, Jansen EH, Gtoot Ld et al on behalf of CHANCES. Vitamin D and mortality: meta-analysis of individual participant data from a large consortium of cohort studies from Europe and the United States. BMJ 2014 Jun 17;348:g3565.doi: http://dx.doi.org/10.1136/bmj.g3656.

6. van  Schoor LM, Lips P. Worldwide vitamin D status: Best Pract Res Clinical Endocr Metab 2011 Aug; 25(4):671-680.doi: http://dx.doi.org/10.1017/j.beem.2011.06.007.

7. De-Regil LM, Palacios C, Ansary A, Kulier R, Peña-Rosas JP. Vitamin D supplementation for women during pregnancy. Cochrane Database Syst Rev 2012 Feb 15;2:CD008873.doi: http://dx.doi.org/10.1002/14651858.CD008873.pub2.Review.

8. Lerch C, Meissner T. Interventions for the prevention of nutritional rickets in term born children. Cochrane Database Syst Rev 2007 Oct 17; 4:CD006164.

9. Thandrayen K, Pettifor JM. Maternal vitamin D status: implications for the development of infantile nutritional rickets. Rheum Dis Child  North Am 2012 Feb; 38 (1):61-79.doi: http://dx.doi.org/10.1016/j.rdc.2012.03.007

10. Halicioglu O, Aksit S, Koc F,Akman SA, Albudak E, Yaprak I et al. Vitamin D deficiency in pregnant women and their neonates in springtime in western Turkey. Paediatr Perinat Epidemiol 2012 Jan; 26(1):53-60.doi: http://dx.doi.org/10.1111/j.1365-3016.2011.01238.x.

11. Jones G, Riley MD and Dwyer T. Maternal diet during pregnancy is associated with bone mineral density in children: a longitudinal study. Eur J Clin Nutrit 2000; 54(10):749-756.

12. Tobias JH, Steer CD, Emmett PM, Tonkin RJ. Bone mass in childhood is related to maternal diet in pregnancy. Osteoporosis Int 2005; 16 (2): 1731-1741.

13. Ross AC, Manson JE, Abrams SA, Aloia JF, Brannon PM, Clinton SK et al. The 2011 Report on Dietary Reference Intakes for calcium and vitamin D for the Institute of Medicine; What clinicians need to know. J Clin Enbdocrinol Metabolism 2011 Jan; 96 (1):53-58.doi: http://dx.doi.org/10.1210/jc.2010-2704.

14. Wagner CL, Greer FR; American Academy of Pediatrics Section on Breastfeeding; American Academy of Pediatrics Committee on Nutrition, Prevention of Rickets and vitamin D deficiency in infants, children and adolescents. Pediatric 2008 Nov;122(5):1142-52.doi: http://dx.doi.org/10.1542/peds.2008-1862.

15. Camargo CA Jr, Ingham T, Wickens K, Thadhani RI, Silvers KM,Epton MJ  et al. Vitamin D deficiency status of newborns in New Zeeland. Br J Nutr 2010 Oct; 104(7):1051-1057.doi: http://dx.doi.org/10.1017/S0007114510001674.

16. Vio Streym S, Kristine Moller U, Rejnmarrk L, Heickendorff L, Mosekilde L, Vestergaard P. Maternal and infant vitamin D status during the first 9 months of infant life-a cohort study. Eur J Clin Nutr 2013 Oct; 67(10):1022-8.doi: http://dx.doi.org/10.1038/ejecn.2013.152.

17. Karras SN, Shah I, Petroczi A, Goulius DG, Bili H, Papadodou F et al. An observational study reveals that neonatal vitamin D is primarily determined by maternal contributions: implications of a new assay on the roles of vitamin D forms. Nutr J 2013 Jun; 12:77-84.doi: http://dx.doi.org/10.1186/1475-2891-12-77.

18. Thiele DK, Senti JL, Anderson CM. Maternal vitamin d supplementation to meet the needs of the breastfed infant: a systematic review. J Hum Lact 2013 May; 29(2): 163-70.doi: http://dx.doi.org/10.1177/090334413477916.

19. Chehade H, Girardin E, Rosato L, Chat F, Cotting J, Pérez MH. Acute life-threatening presentation of vitamin D deficiency rickets. J Clin Endocrinology Metab 2011 Sep, 96 (9):2681-2683. doi: http://dx.doi.org/10.1210/jc.2011-1112.

20. Maiya S, Sullivan I, Allgrove J, Yates R, Malone M, Brain C et al. Hypocalcaemia and vitamin D deficiency: an important, but preventable, cause of life- threatening infant heart failure. Heart 2008; 94(5): 581-584.[Pubmed]

21. Mahon P, Harvey N, Crouzier S, Inskip H,Robinson S, Arden N et al. Low maternal vitamin D status and fetal bone development: a cohort study. J Bone Min Res 2010 Jan;25 (1):14-9. doi:101359/jbmr.090701. doi: http://dx.doi.org/101359/jbmr.090701.

22. Grant CC, Kaur S, Waymouth E, Mitchell EA, Scragg R, Ekeroma A et al. Reduced primary care respiratory infection visits following pregnancy and infancy vitamin D supplementation: a randomized –controlled trial. Acta Paediatr 2015 Apr;104 (4):396-404.doi: http://dx.doi.org/10.111/apa.12819.

23. Dinlen N, Zenciroglu A, Beken S, Dursun A, Dilli D and Okumus N. Association of vitamin D deficiency with acute lower respiratory tract infections in newborns. J Matern Fetal Neonatal Med  2015 Mar;19:1-5. doi: http://dx.doi.org/10.3109/14767058.2015.1023710.

24. Camargo CA, Ganmaa D, Frazier AL, Kirchberg FF, Stuart JJ, Kleinman K  et al. Randomized Trial of vitamin D supplementation and Risk of Acute Respiratory infection in children. Pediatrics 2012 Sep; 130(3):e561-7.doi: http://dx.doi.org/10.1542/PEDS.2011-3029.

25. McNally JD, Menon K, Chakrabarty P, Fisher L, Williams KA, Al-Dirbashi OY et al. The association of vitamin D status with pediatric critical illness. Pediatrics 2012; 130 (3): 429-436.[Pubmed]

26. Harris S. Can vitamin D supplementation in infancy prevent type 1 diabetes mellitus?. Nutr Rev 2002;60 (4):118-21.[Pubmed]

27. Camargo CA, Ingham T, Wickens K, Thadhani R, Silvers KM, Epton MJ et al . Cord blood 25 OH vitamin D levels and risk of respiratory infection wheezing and asthma. Pediatric 2011 Jan; 127(1):e180-7.doi: http://dx.doi.org/10.1542/peds.2010-0442.

28. Holick MF. Vitamin D:importance in the prevention of cancers, type 1 diabetes, heart disease and osteoporosis. Am J Clin Nutr 2004;79(3):362-71.[Pubmed]

29. Chiu CY, Huang SY, Peng YC, Tsai MH, Hua mC, Yao TC T et al. Maternal vitamin D levels are inversely related to allergic sensitization and atopic diseases in early childhood. Padiatr Allergy  Inmunol 2015 Jan; 26 (4):337-343.doi: http://dx.doi.org/10.1111/pai.12384.

30. Holick MF, Binkeley NC, Bischoff-Ferrari HA, Gordon CM, Hamley DA, Heancy RP et al. Guidelines for preventing and treating vitamin D deficiency and insufficiency revised Clin Endocr Metab 2012 apr; 97 (4), 1153-1158.doi: http://dx.doi.org/10.1210/jc.2011-2601.

31. Misra M, Pacaud D, Petryk A, Ferrez Collet-Soberg P, Kappy M. Vitamin D deficiency in children and its management: review of current knowledge and recommendations. Pediatrics 2008 Aug; 122:398-417.doi: http://dx.doi.org/10.1210/jc.2011-2601.

32. Vitamin D:increasing supplement use among at-risk groups. NICE Public Health Guidance 56, Nov 2014, http://www.nice.org.uk/ph56 (accesed 1 August 2015).

33. Kimilim MG. Geographic location and vitamin D synthesis . Mol Aspects Med 2008 Dec; 29 (6): 453-461.doi: http://dx.doi.org/10.1016/j.mam.2008.08.005.

34. Cadario F, Savastio S, Magnani C, Cena T, Pagliardini V, Bellomo G et al. High prevalence of vitamin D deficiency in native versus migrant mothers and newborns in the north of Italy. A call to act with a stronger prevention program. Plos One 2015 Jun 11;10(6):e0129586. doi: http://dx.doi.org/10.1371/journal.pone.0129586, June 11, 2015.

35. Ortigosa-Gómez S, García-Algar O, Mur-Sierra A, Ferrer-Costa R, Carrascosa-Lezcano A, Yeste-Fernández D. Rev Esp Salud Pública 2015 Jan-Feb;89(1):75-83.doi: http://dx.doi.org/10.4321/S1135-57272015000100008.

36. Garabédian M, Menn S, Walrant-Debray O,Teintuner C, Delaveyne R et Rodri A. Prévention de la carence en vitamine D chez l'enfant et l'adolescent II. Validation d'un abaque décisionnel non invasif prenant en compte l'exposition solaire et les apports exogènes de vitamine D. Arch Pediatr 2005; 12 (84): 410-9.

37. Jimbow K, Quevedo WC Jr, Fitzpatrick TB, Szabo G. Some aspects of melanin biology: 1950-1975. J Invest Dermatol 1976; 67(1):72-89.[Pubmed]

38. Chapuy MC, Preziosi P, Maamer M, Arnauld S, Galan P, Hercberg S et al. Prevalence of vitamin D insufficiency in an adult normal population. Osteoporosis Int 1997; 7(5): 439-443.

39. Nicolaidou P, Hatzistamatiou Z, Papadopoulo A, Kaleyias J, Floropoulou E, Lagona E et al. Low vitamin D status in the mother-newborn pairs in Greece. Calcif Tissue Int. 2005; 78(6):337-42.

40. Sulaiman RA, Sharratt CL, Lee PW, Skinner A, Griffiths MJW C, Webster C et al. Ethnic differences in umbilical cord blood vitamin D and parathyroid hormone: South Asians compared to Whites born in the UK. J Matern Fetal Neonatal Med 2010 Nov;23(11):1315-7.doi: http://dx.doi.org/10.3109/14767051003653286.

41. Yeste D, Carrascosa A. Raquitismo carencial en la infancia; análisis de 62 casos. Med Clin (Barc) 2003; 121(1): 23-27.[Pubmed]

42. Rodríguez-Sangrador M, Beltrán de Miguel B, Cuadrado C, Moreiras O. Análisis comparativo del estado nutricional de vitamina D y de los hábitos de exposición solar de las participantes españolas (adolescentes y de edad avanzada) del Estudio de los Cinco Países (Proyecto OPTIFORD). Nutr Hosp. 2011 May-Jun; 26(3):609-613.doi: http://dx.doi.org/10.1590/S0212-16112011000300026.

43. González- Gross M, Valtueña J, Breidenassel C, Moreno LA, Ferrari M, Kersting M et al. Vitamine D status among adolescents in Europe: HELENA study. Br J Nutr 2012 Mar; 107(5):755-764.doi: http://dx.doi.org/10.1017/S0007114511003527.

44. Sánchez Muro JM, Yeste Fernández D, Marín Muñoz A, Fernández Cancio M, Audí Parera L. Carrascosa Lezcano A. Niveles plasmáticos de vitamina D en población autóctona y en poblaciones inmigrantes de diferentes etnias menores de 6 años de edad. An Pediatr (Barc) 2015 May;82/5):316-324. http://dx.doi.org/10.1016/j.anpedi.2014.05.007.

45. Cabezuelo Huerta G, Vidal-Micó S, Abeledo-Gómez A, Frontera-Izquierdo P. Niveles de 25 OH vitamina D en lactantes. Relación con lactancia materna. Ann Pediatr 2007; 66 (5): 491-5.

46. Ruiz-Ocaña P, Carrasco-Fernández Z, Zoepeque-García N, Sáez-Benito A, Novalbos-Ruiz JP, Lechuga-Sancho A. Niveles de vitamina D al final de la estación invernal en una población escolar sana. Rev Esp Endocrinol Pediatr 2014; 5 (2): 19-27.doi: hppt://dx.doi.org/10.3266/RevEspEndocrinolPediatr.pre2014.Mar.2014.