En los últimos años se han ido acumulando evidencias epidemiológicas que relacionan alteraciones en el eje GH – IGF y un mayor riesgo de morbilidad cardiovascular. Tanto niveles elevados como disminuidos de GH se han asociado con deterioro de la función cardiovascular. Paralelamente estudios poblacionales asocian una relación inversa entre niveles de IGF-I y riesgo de cardiopatía isquémica, insuficiencia cardiaca congestiva y prevalencia de aterosclerosis (1). Por el contario, niveles de IGF-I en percentiles elevados actuarían como un factor protector frente a la aterosclerosis y se asocian con condiciones beneficiosas a nivel cardiovascular como menor tensión arterial y tono vascular, mayor sensibilidad insulínica y menor prevalencia de diabetes mellitus y menor espesor del índice intima-media de la carótida (2-4). En este sentido el IGF-I ejercería acciones protectoras de la función endotelial. Paralelamente, estudios experimentales  establecen una conexión entre el sistema GH-IGF y la función cardiovascular y se ha demostrado su implicación en la respuesta cardiológica a la sobrecarga, en los procesos de reparación tras un insulto isquémico y en la angiogénesis. Se ha demostrado un efecto directo del eje GH-IGF en la contractilidad miocárdica relacionado con el contenido intracelular de calcio y con un aumento de la sensibilidad de los miofilamentos de los cardiomiocitos al contenido cálcico. A nivel genético se ha demostrado que la GH es capaz de ejercer cambios en la estructura cromatínica y estimular la acetilación de las histonas para así facilitar la transcripción de ciertos genes implicados en el metabolismo. Estudios recientes destacan la importancia de la metabolómica y la proteómica para identificar marcadores séricos relacionados con la respuesta antiinflamatoria de la GH y la reducción de los marcadores cardiovasculares de riesgo (5).

Déficit de GH y riesgo cardiovascular

El déficit de GH (DGH) en el adulto se ha asociado con un riesgo incrementado de patología cardiovascular y menor esperanza de vida. Es necesario destacar que el efecto negativo del DGH en la función cardiovascular no solamente se debe a un efecto directo de la GH y el IGF-I a nivel del corazón y la función endotelial, sino también, indirectamente, a través de la presencia de de otros factores de riesgo conocidos como dislipidemia, intolerancia a los hidratos de carbono y resistencia insulínica, hipercoagulabilidad y alteraciones en la composición corporal con mayor grasa visceral (6). El DGH en la edad adulta se acompaña de cambios significativos en el perfil lipídico (aumento de LDL y de triglicéridos y aumento del cociente colesterol total / HDL colesterol) y en la composición corporal (aumento de la grasa visceral) y una mayor prevalencia del síndrome metabólico, asociado a una insulino resistencia, inflamación de bajo grado y disfunción endotelial. Los pacientes presentan una aterosclersosis prematura que se manifiesta por un aumento del espesor de la íntima-media de la carótida relacionado, con la severidad del DGH y con el grado de déficit de IGF-I, mayor rigidez de las arterias carotídeas y menor flujo vascular a nivel de la arteria braquial. Diferentes grupos han analizado el efecto del DGH sobre la función y morfolología cardiaca. Estudios por ultrasonidos muestran una reducción significativa del espesor de la pared posterior del ventrículo izquierdo y del tabique interventricular, lo que supone un menor índice de masa ventricular izquierda, y una disminución del diámetro interno del ventrículo izquierdo, sin demostrarse una afectación de la función cardiaca. Sin embargo, estudios por angiografía cardiaca isotópica encuentran una disfunción del ventrículo izquierdo en reposo y tras el ejercicio demostrándose una correlación entre la severidad del DGH y la fracción de eyección del ventrículo izquierdo (1,6).

La suspensión del tratamiento con rhGH en el DGH en la adolescencia una vez alcanzada la talla adulta se acompaña de la presencia de los factores de riesgo cardiovascular así como de un incremento de la masa grasa total y visceral, de la tensión arterial diastólica y un empeoramiento significativo del patrón lipídico con aumento del colesterol total, apolipoproteina B, LDL colesterol e índice aterogénico (7). Sin embargo esta interrupción del tratamiento no se sigue de alteraciones significativas de nivel de la carótida valorado por el espesor de la íntima-media carótidea, a pesar de las alteraciones encontradas en el perfil lipídico (8-10). La presencia de factores de riesgo cardiovascular en el DGH en la infancia y adolescencia como menor masa cardiaca, anomalías en la composición corporal, dislipidemia y marcadores séricos de inflamación de bajo grado, fibrinólisis alterada y aumento del estrés oxidativo supone un mayor riesgo de enfermedad trombótica y riesgo de aterosclerosis. En la tabla 1 se presentan los marcadores de riesgo cardiovascular presentes en el DGH (5).

Estudios de la masa cardiaca indican que el DGH se asocia con una menor masa cardiaca (espesor de la pared posterior del ventrículo izquierdo, diámetro telediastólico ventricular izquierdo e índice de masa ventricular izquierdo) que la población control sin afectar a la función cardiaca. Otros estudios encuentran una afectación leve de la función sistólica, que se correlaciona con la severidad del DGH y que se pone de manifiesto por unos menores índices de contractilidad miocárdica que se recuperan tras un año de tratamiento (11-13). La mayoría de los estudios del DGH en la edad infantil no encuentran alteraciones importantes y clínicamente significativas en los parámetros lipídicos y de insulino resistencia. El DGH en la adolescencia asocia anomalías vasculares manifestadas por una menor vasodilatación al estímulo hiperémico, incremento del espesor de la íntima-media a nivel carotídeo en comparación con la población control (14) y aumento de la grasa epicárdica. 

Tratamiento con hormona de crecimiento y riesgo cardiovascular

El tratamiento con rhGH no sólo modifica el crecimiento somático sino que también ejerce efectos a nivel metabólico y cardiovascular. El tratamiento con rhGH en el DGH en la infancia normaliza el porcentaje de masa grasa y se acompaña de cambios favorables del perfil lipídico con un descenso de los niveles de colesterol total y del índice aterogénico (15). El mecanismo exacto se desconoce pero posiblemente la GH actuaría a través de la regulación de la enzima 7 a hidroxilasa y de la regulación del número de receptores LDL de colesterol. Los resultados observados en el adolescente deficitario no son tan concluyentes ya que a pesar del efecto beneficioso sobre el perfil lipídico los niveles de IGF-I se sitúan por debajo de la población control y el índice aterogénico se mantiene por encima de la población control (9). En el DGH infantil, los niveles de homocisteína y de TNF-a  son superiores a los de una población control, a pesar de mantenerse en los rangos de la normalidad, y descienden significativamente con el tratamiento sustitutivo con rhGH (15). Igualmente se ha demostrado un efecto beneficioso a corto plazo del tratamiento con rhGH sobre los factores protrombóticos como el inhibidor tipo 1 del activador del plasminógeno (16).

A nivel cardiaco la rhGH ha demostrado incrementar la masa y la capacidad funcional del miocardio, así como mejorar las propiedades biofísicas de las principales arterias. La masa ventricular izquierda relacionada con la superficie corporal aumenta significativamente en aquellos niños con DGH y tratados con dosis sustitutivas. (11,13,17). Los niños con DGH tratados con rhGH presentan un aumento rápido de la masa ventricular izquierda objetivable a partir de los 3 meses; dicho incremento se produce a expensas de una remodelación miocárdica concéntrica. Otros parámetros ecocardiográficos valorados que experimentan un aumento significativo son el tiempo de relajación isovolumétrica y el índice miocárdico. El tratamiento prolongado no supone ningún cambio de la morfología y no tiene un efecto hipertrófico sobre el corazón. Sin embargo un estudio en adolescentes con DGH y tratados durante 5 años a dosis farmacológicas se asocia con un incremento de la masa ventricular izquierda y una leve alteración de la función diastólica del ventrículo izquierdo (18). Posiblemente la diferencia de resultados entre los diferentes estudios radica las diferencias en cuanto a dosis, duración y severidad del DGH. En este sentido en pacientes con síndrome de Turner el tratamiento con rhGH no se acompaña de alteración de la morfología cardiaca ni de hipertensión ni de modificaciones el diámetro de la raíz aórtica y no tiene efectos negativos sobre la función cardiaca. En niños con talla baja idiopática y DGH el tratamiento con rhGH determina un incremento de la masa ventricular izquierda de inicio precoz y se mantiene a lo largo del tratamiento, no es dependiente de la dosis utilizada y no modifica la función cardiaca. Posiblemente, estos cambios estén en relación con un efecto directo del eje GH-IGF en el tejido cardiaco y una reducción de las resistencias vasculares periféricas ya que se acompaña de una disminución de la tensión arterial diastólica (19). Todos estos hallazgos indican que la GH y el IGF-I están involucrados en el crecimiento cardiaco y que el tratamiento a largo plazo a las dosis recomendadas no se asocia con efectos delétereos en la función cardiaca ni en la morfología cardiaca (20). El tratamiento sustitutivo en la adolescencia se acompaña de una mejoría de la función endotelial y de una reducción del espesor de  la íntima-media carotídeo y de la rigidez arterial (21). Los niveles circulantes de IGF-I juegan un papel importante en la función endotelial ya que incrementan la producción de óxido nítrico que es un factor endotelial de vasodilatación. Por el contrario, un estudio en población adolescente encuentra que el tratamiento con rhGH en pacientes no deficitarios durante la adolescencia se asocia con un incremento del espesor de la íntima-media carotídea que se normaliza tras 1 año de suspensión (8).

La población nacida pequeña para la edad gestacional (PEG) presenta una mayor riesgo de desarrollar obesidad,  síndrome metabólico y enfermedad cardiovascular en la edad adulta, especialmente si asocian un crecimiento recuperador rápido (22). El tratamiento con rhGH en niños nacidos PEG conlleva una composición corporal más favorable con menor porcentaje de masa grasa y mayor masa magra y tiene un efecto positivo sobre el perfil lipídico, ya que se observa una reducción significativa en el índice aterogénico. Además los niveles de colesterol total y de lipoproteínas de baja densidad (LDL) descienden ya desde el primer año de tratamiento permaneciendo en rango normal posteriormente. Igualmente ejerce un efecto beneficioso sobre la tensión arterial (23) que se mantiene una vez suspendido el tratamiento (24).

A nivel del metabolismo de los hidratos de carbono el tratamiento con rhGH en niños PEG produce una menor sensibilidad insulínica, que se manifiesta por un incremento de los niveles de insulina durante el tratamiento (25), que no se acompaña de modificaciones significativas de los niveles de glucosa (26) es reversible tras la suspensión del tratamiento y que no supone un mayor riesgo de diabetes mellitus ni de intolerancia hidrocarbonada (27,28).

El efecto del tratamiento con rhGH sobre los marcadores de riesgo cardiovascular como IL-6 y adiponectina en niños PEG ha sido variable y no siempre concluyente (29,30). Estudios a largo plazo indican que el tratamiento con rhGH no induce alteraciones deletéreas  en los marcadores séricos de riesgo cardiovascular como IL-6, adiponectina, resistina y proteína C reactiva (31).

La relación entre uso de rhGH en la infancia y enfermedad cardiovascular en la edad adulta tiene relevancia también en términos de seguridad e inocuidad. El hallazgo de un estudio francés de seguimiento a largo plazo de pacientes tratados durante la infancia con rhGH indicando una mayor morbimortalidad en la edad adulta por enfermedad cardiovascular (32, 33) no ha sido observado en otras series de similares características (34, 35). Se hipotetiza que el tratamiento a largo plazo puede afectar la función y estructura de la pared arterial de manera semejante a como ocurre en pacientes acromegálicos en dónde algunos estudios indican un mayor riesgo de aneurismas intracraneales y debilidad vascular (33). Este estudio no considera otros factores de riesgo que pueden suponer un factor de confusión y por ello sus conclusiones deben ser tomadas con cautela. Una reunión de consenso internacional de miembros de diferentes sociedades científicas concluye que los datos epidemiológicos actuales no son suficientes para determinar si el tratamiento con rhGH supone un mayor riesgo de enfermedad vascular hemorrágica en la edad adulta (36) siendo por ello necesario más estudios de seguimiento a largo plazo. 

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