Rev Esp Endocrinol Pediatr

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Rev Esp Endocrinol Pediatr 2018;9(1):7-13 | Doi. 10.3266/RevEspEndocrinolPediatr.pre2018.Apr.440
Valores de hormonas tiroideas en el prematuro y evolución con la edad
Values of thyroid hormones in premature and evolution with age

Enviado a Revisar: 24 Nov. 2017 | Accepted: 10 Abr. 2018  | En Publicación: 15 Jun. 2018
Raquel Segovia Ortí1, Diego De Sotto Esteban1, María Caimari Jaume1, Antonia Barceló Bennasar2, Pilar Sanchís Cortés3, Joan Figuerola Mulet4
1 PediatrÃía. Hospital Universitario Son Espases. Palma de Mallorca, Baleares
2Análisis Clí­nicos. Hospital Universitario Son Espases. Palma de Mallorca, Baleares
3Instituto de Investigación Sanitaria de las Islas Baleares (IDIBSA). Hospital Universitario Son Espases. Palma de Mallorca, Baleares
4 Pediatrí­a. Hospital Universitario Son Espases. Palma de Mallorca, Baleares
Correspondencia para Raquel Segovia Ortí, PediatrÃía, Hospital Universitario Son Espases, Hospital Universitari Son Espases, servicio de pediatria. Ctra. Valldemosa 79, Palma de Mallorca, Illes Balears, 07010, Palma de Mallorca, Baleares
E-mail: segoviaorti@gmail.com
E-mail: raquel.segovia@ssib.es
Tabla 1 - Percentiles, media y desviación estándar de T4L
Tabla 2 - Percentiles, media y desviación estándar de TSH
Figura 1 - Evolución de T4L con el tiempo, según edad gestacional
Figura 2 - Evolución de TSH con el tiempo, según edad gestacional
Figura 3 - Log TSH/T4L
Resumen

Antecedentes: La función tiroidea de los recién nacidos prematuros difiere de la de los a término, siendo especialmente típica de los mismos la hipotiroxinemia transitoria, cuya importancia fundamental radica en su asociación con déficits posteriores en el desarrollo neurológico. Objetivos: Analizar los valores de tiroxina libre (T4L) alcanzados por los nacidos pretérmino, los valores de tirotropina (TSH) y la correlación entre ambas, así como su evolución con la edad. Métodos: Se revisan los valores de T4L y TSH en recién nacidos prematuros, no tratados con levotiroxina, hasta los 3 meses de vida, en función de la edad gestacional.  Resultados: Se objetivan valores bajos de T4L, menores conforme disminuye la edad gestacional, que se recuperan progresivamente hasta alcanzar los 3 meses de vida. La correlación entre TSH y T4L se mantiene estable con la edad en todos los subgrupos. Conclusiones:La hipotiroxinemia del prematuro es una realidad. Analizar en cada centro los valores de hormonas tiroideas es fundamental para poder llegar a establecer cuándo definir una T4L baja.

Abstract

Introduction:  Thyroid function of premature newborn differs from that of term, transient hypothyroxinemia is typical of preterm infants, and its importance lies in its association with subsequent neurological development deficencies. Objectives: To analyze the values of free thyroxine (FT4) reached by preterm infants, as well as thyrotropin (TSH) and the correlation between both, and how they evolve with age. Methods: FT4 and TSH values were reviewed in preterm infants, not treated with levothyroxine, until 3 months of age, depending on gestational age. Results: Low values of FT4 were observed, lower as gestational age decreases, recovering progressively until 3 months of life. The correlation between TSH and FT4 remained stable with age in all subgroups. Conclusions: Hypothyroxinemia of prematurity is a reality. Analyzing the values of thyroid hormones in each center is essential to be able to establish when to define low FT4.

Palabras clave: Hormonas tiroideas, hipotiroxinemia, prematuridad, neonato Key Words: Thyroid hormones, hypothyroxinemia, prematurity, newborn

INTRODUCCIÓN

La función tiroidea postnatal de los neonatos prematuros difiere de la de los a término. La hipotiroxinemia transitoria es una entidad típica del recién nacido pretérmino, especialmente de los nacidos con menos de 30 semanas de edad gestacional (1).

Los factores principales que influyen en la función tiroidea del prematuro son la inmadurez del eje hipotálamo-pituitario-tiroideo, la inmadurez de la capacidad tiroidea para concentrar y sintetizar yodo, un aumento de las necesidades de hormona tiroidea para la termogénesis, una ingesta excesiva o deficitaria de yodo, la disminución de la producción de TBG (thyroid-binding globulin) hepática, junto a la interrupción brusca del aporte de yodo y de tiroxina desde la madre. Estos cambios se ven afectados por complicaciones de la prematuridad (distrés respiratorio, hipoxia perinatal…) o la administración de múltiples terapéuticas que pueden influir en el eje hipotálamo-hipófisis-tiroides (dopamina, octreótrido, corticoides...) (2, 3)

Se ha documentado hipotiroxinemia transitoria en la mayoría de los niños nacidos pretérmino, con un nadir en la primera semana de vida(4), el cual se ha asociado con déficits posteriores de desarrollo neurológico (5, 6). Sin embargo, no hay un consenso sobre lo que constituye un nivel "bajo" de tiroxina en plasma, siendo definido como  un valor de tiroxina en sangre entre 2,6 a 3 desviaciones estándar (DS) por debajo de la media poblacional (7). Dado que la TBG está disminuida en los neonatos pretérmino, resulta de mayor relevancia clínica determinar la tiroxina libre (T4L) (8), situándose el corte en diversos artículos internacionales, por debajo de 0,7 ng/dl (1, 2). La Sociedad Española de Endocrinología Pediátrica (SEEP), basándose en estudios realizados en los últimos años sobre la repercusión clínica que tienen concentraciones bajas de tiroxina, establece como punto de corte para la hipotiroxinemia grave una T4L menor de 0,8 ng /dl (9).

Por todo ello, resulta fundamental analizar qué cifras de hormonas tiroideas alcanzan  los neonatos en relación a la edad gestacional, como primer paso para determinar el grupo de niños de riesgo que se pueden beneficiar del tratamiento sustitutivo con levotiroxina, tal y como recomienda el grupo de trabajo de la SEEP (9).

El objetivo de este estudio ha sido evaluar los valores de T4L en los recién nacido pretérmino de nuestra población, en función de la edad gestacional, y cómo evoluciona ésta con el tiempo. En la evaluación también se han incluido los valores de tirotropina (TSH) y la correlación entre ambas hormonas.

 

SUJETOS Y MÉTODOS

Se ha realizado un estudio descriptivo, que analiza una cohorte de forma retrospectiva. Se han recogido todos los resultados de T4L y TSH realizados a todos los neonatos pretérmino (nacido antes de 37 semanas de gestación, calculada según fecha de última menstruación) hasta los 3 meses de vida.

El protocolo para la determinación de hormonas tiroideas realizadas en nuestro hospital sigue la guía de recomendación de la SEEP, que indica evaluar la función tiroidea a los 15 días de vida y prealta a todos los menores de 1500 gramos y de forma individualizada según factores de riesgo.

Para realizar el posterior análisis de los datos, los niños se han dividido en 4 subgrupos en función de su edad gestacional, en base a estudios previos publicados en la lliteratura: 24-27 semanas, 28-30 semanas, 31-33 semanas y 34-36 semanas de gestación.

Se realizó un cálculo de tamaño muestral, estableciendo un número mínimo de 30 pacientes por subgrupo de edad gestacional, con un intervalo de confianza del 95%, una precisión del 5% y una desviación estándar común de 0,14 para T4L.

Se inició la recogida de datos de forma retrospectiva desde Octubre de 2017, durante 2 años, tras haber superado el tamaño muestral calculado.

Se han incluido todos los niños nacidos antes de las 37 semanas de gestación y menores de 3 meses de vida, a los que se les ha realizado alguna determinación de TSH y/o T4L. No se ha analizado la situación clínica, ni medicaciones administradas en el momento de la determinación analítica, factores que podrían influir en el valor obtenido de hormonas tiroideas. (10)

Se han excluido todos los pacientes que habían recibido tratamiento con levotiroxina, ya sea de forma transitoria o permanente, dato que se obtuvo mediante la revisión de historia clínica.

Las determinaciones realizadas se han distribuido en 4 periodos: primera quincena (1 a 15 días), segunda quincena (16 a 31 días), segundo y tercer mes de vida, para valorar cómo evoluciona cada parámetro con la edad.

Las determinaciones de T4L y TSH en nuestro hospital se realizan por inmunoquimioluminiscencia en un autoanalizador Architect i2000 (Abbott Diagnostics). Presentan un coeficiente de variación intradía del 2,82% e interdía del 3,84% para la T4L, y un coeficiente de variación intradía del 2,09% e interdía del 2,86% para la TSH.

El estudio fue aprobado por el Comité de Ética de Investigación de las Islas Baleares (referencia  IB 3599/18 PI).

 

Análisis estadístico

Los resultados han sido analizados mediante el programa SPSS versión 23.

Se realizó un análisis de distribución de normalidad de los datos y se aplicaron tests estadísticos paramétricos y no paramétricos. La T4L sigue una distribución normal y la TSH una distribución no normal. Se ha establecido los percentiles de TSH y T4L para cada periodo, con la intención de mostrar los valores de referencia de nuestra población. Se presentan igualmente la media y desviación estándar de nuestros resultados, para facilitar su comparación con los de otras series publicadas.

Las comparaciones de los valores de TSH y T4L intragrupo entre los diferentes periodos de tiempo, se realizaron con el test para muestras relacionadas de Friedman y las comparaciones de los valores de TSH y T4L en cada periodo de tiempo entre los diferentes subgrupos de edad gestacional se realizaron con el test de Kruskal-Wallis. Un valor de p<0,05 se consideró una diferencia estadísticamente significativa.

La correlación entre TSH y T4L se ha realizado por el logaritmo del cociente TSH/T4L, para permitir la comparación entre medias, dado que la TSH sigue una distribución no normal y la T4L sigue una distribución normal.

 

RESULTADOS

Se ha incluido un total de  355 niños que, agrupados por edad gestacional, suponen:  41 niños de 24 a 27 semanas, 63 niños de 28 a 30 semanas, 157 niños de 31 a 33 semanas y 94 niños de 34  a 36 semanas de gestación.

Se han excluido 39 niños que habían recibido tratamiento con levotiroxina.

Se presentan los resultados de nuestro análisis como percentiles, media y desviación estándar para T4L (tabla 1) y TSH (tabla 2).

El análisis de la evolución de cada variable, sea T4L o TSH, dentro de cada grupo de edad gestacional, no ha alcanzado significación estadística (tabla 1 y tabla 2).

Se observan cifras bajas de T4L en la primera quincena de vida en el grupo de niños más prematuros y esta hipotiroxinemia va recuperándose progresivamente con el paso del tiempo. Esta caída de T4L es mayor cuanto menor es la edad gestacional, siendo las medias de T4L  para los grupos de 24-27, 28-30, 31-33 y 34-36 semanas de gestación de 0,84, 1,06, 1,16 y 1,28 ng/dl respectivamente.  Estas diferencias resultan estadísticamente significativas hasta alcanzar los 2 meses de edad, momento en el que todos los valores se unifican entre 1 - 1,2 ng/dl (figura 1)

Los valores de TSH son similares en todos los subgrupos de edad gestacional, sin encontrar diferencias estadísticamente significativas con la edad, excepto a los 2 meses de vida. Probablemente esto sea debido a  una disminución del tamaño muestral en este grupo etario, ya que se pierden niños del grupo de prematuros tardíos, que son dados de alta al no existir indicación de seguimiento de los valores hormonales (figura 2).

Al calcular el logaritmo del cociente TSH/T4L (figura 3), hemos obtenido valores entre 0,4 y 0,6 en todos los subgrupos de edad gestacional y a todas las edades, por lo que existe una buena correlación entre los valores de T4L y de TSH, modificándose la TSH conforme varía la T4L.

 

DISCUSIÓN

Los valores de hormonas tiroideas de los  prematuros, comparados con los del niño a término, presentan variaciones más importantes cuanto menor es su edad gestacional.

La hipotiroxinemia descrita en la bibliografía (10), queda bien reflejada en nuestra serie, pudiéndose comprobar que los resultados de T4L obtenidos son más bajos cuanto menor es la edad gestacional y viendo cómo la hipotiroxinemia se recupera a los 3 meses de vida.

Para la TSH, la literatura (10) describe una elevación tardía,  de hasta 6 - 15 µU/ml, que acontece secundariamente a la caída de T4L. Sin embargo, en nuestra serie, los valores medios de TSH en la primera quincena de vida, están  distribuidos entre los 3 y 4 µUI/ml, sin apreciarse ninguna relación con la edad gestacional.

Hemos comparado nuestros resultados con la mayor serie publicada hasta la fecha, a pesar de utilizarse una técnica de laboratorio diferente a la nuestra. Williams et al (11) recogen 812 neonatos, a término y  pretérmino, y presentan las mediciones de TSH (Dynotest inmunoradiometric assay) y T4L (Vitros ECI technology) en cordón umbilical y a los 7, 14 y 28 días de vida. Sus resultados, representados como media +/- desviación estándar, son más elevados tanto para la TSH como la T4L, respecto a nuestra serie. Esto refuerza la importancia de determinar cada centro sus valores de referencia, en función de su población y técnica de análisis. 

La correlación entre TSH y T4L, que en nuestra serie se mantiene homogénea en todos los subgrupos y a todas las edades, también  ha sido analizada en niños pretérmino por Williams et al (11). Estos autores observaron ratios mayores la primera quincena de vida en los nacidos antes de 30 semanas de gestación, pero estas diferencias no alcanzan significación estadística, por lo que concluyen que las ratios son similares en todos los grupos. Esto indica que la TSH responde paralelamente a las variaciones de T4L también en el prematuro, patrón que otros autores no describen a edades tan tempranas (12).

En términos absolutos, con los puntos de corte establecidos para definir hipotiroxinemia por las diferentes sociedades y grupos de trabajo, nuestra muestra presenta valores de T4L notablemente bajos.  La T4L media durante la 1ª quincena en los prematuros de 24-27 semanas es de 0,84 ng/dl, y si consideramos el percentil 5, alcanza cifras de hasta 0,57 ng/ml, valores notablemente  inferiores al punto de corte establecido por la SEEP en 0,8 ng/ml o puntos de corte internacionales establecidos en 0,7 ng/ml. Esto ha hecho que analicemos qué ha ocurrido con los pacientes que han alcanzado nadires tan bajos de T4L, advirtiendo que éstos se recuperaban al repetir el control al cabo de una semana, por lo que no se ha iniciado tratamiento, siguiendo las recomendaciones de la SEEP (9). Si algo está más definido en la literatura, es la necesidad de confirmar una cifra y ver la tendencia, no tomando la decisión de tratar con un único valor aislado (13), salvo valores muy disminuidos o existencia de clínica.

Sin embargo, si comparamos los resultados de T4L de nuestros prematuros, con los valores que tomamos como referencia en nuestro hospital, establecidos por un estudio realizado con la misma metodología por el “Canadian Laboratory Initiative for Pediatric Reference Intervals (CALIPER)”(14), no encontramos tanta diferencia. Los rangos de referencia de nuestro hospital para neonatos a término son para la T4L, entre 1,05 y 3,21 ng/dl hasta los 15 días de vida y de 0,68 a 2,53 ng/dl desde los 15 a los 30 días de vida. Este límite inferior de 0,68 ng/ml, que supone el percentil 2,5 de la población estudiada, quedaría por debajo de los cortes establecidos para la hipotiroxinemia del prematuro. Esta misma apreciación podemos observarla, comparando con diferentes valores de referencia revisados y publicados en la literatura (15).

Si ya resulta variable y controvertido el punto de corte para definir la hipotiroxinemia, menos aclarado está si existe  beneficio en suplementar con levotiroxina a los neonatos que presenten estos valores de T4L. Existen diversos estudios que han evaluado la eficacia del tratamiento sustitutivo respecto al crecimiento y ganancia ponderal, desarrollo neurológico, patología respiratoria y cardíaca. Ninguno de los ensayos mostró cambios en la mortalidad y morbilidad, sólo una menor incidencia de ductus arterioso  persistente en los niños tratados con hormona tiroidea (8)(10). Existe un único estudio publicado, que evalúa el desarrollo neurológico a los 2, 5 y 10 años de vida entre el grupo de tratados con levotiroxina o con placebo, observando un mejor resultado académico a los 10 años en el grupo de tratados menores de 28 semanas de gestación, y un paradójico peor resultado en el grupo de tratados mayores de 29 semanas de gestación, concluyéndose que se precisan más estudios para apoyar o no el tratamiento sustitutivo con levotiroxina en el desarrollo neurológico (16, 17).

Una limitación de nuestro estudio es no haber analizado otros factores, más allá de la edad gestacional y la edad, que se conocen que interfieren en la función tiroidea, como sepsis, medicación, hipoxia… (10). Al ser nuestro objetivo definir qué valores de hipotiroxinemia llegan a alcanzar nuestros prematuros y no los factores que puedan modificar ésta, no se ha considerado analizar estas variables.

En paralelo a la patología grave que con frecuencia padecen los niños prematuros (18), otro aspecto que podríamos plantearnos es si la caída de levotiroxina libre en el prematuro pudiera ser debida al síndrome del eutiroideo enfermo (19). Cuando buscamos las recomendaciones respecto a este cuadro, las últimas revisiones concluyen la ausencia de suficiente evidencia para recomendar el tratamiento sustitutivo en este tipo de pacientes, exceptuando a los pacientes con cirugía cardíaca (20).

La opción de iniciar tratamiento sustitutivo en la hipotiroxinemia del pretérmino, precisa de más estudios prospectivos que a largo plazo permitan dar respuesta a estas preguntas. Antes de esto, se debería definir qué es la normalidad de nuestros niños, para lo que es fundamental un análisis de los valores de cada población. Debe ser nuestra intención en el futuro establecer, basándonos en los datos que vayan apareciendo en la literatura y trabajando de forma conjunta con otros centros,  los puntos de corte de normalidad, acompañando los parámetros estadísticos con datos clínicos evolutivos. Será ésta la única manera de empezar a indicar con base sólida qué recién nacidos prematuros se pueden beneficiar de tratamiento con tiroxina.

 

CONFLICTO DE INTERESES

Los autores declaran no tener conflicto de intereses potencial alguno en referencia a este artículo. No existen fuentes de financiación.

Referencias Bibliográficas

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