Introducción

El Síndrome de osteogénesis imperfecta (OI) comprende un conjunto de enfermedades hereditarias producidas por un desorden heterogéneo del tejido conectivo. La presencia de una baja densidad mineral ósea y la fragilidad ósea definen a esta enfermedad y condicionan la clínica principal de estos pacientes caracterizada por fracturas espontáneas o ante mínimos traumatismos, deformidades óseas, fundamentalmente en huesos largos, aplastamientos vertebrales y escoliosis entre otras [1]_.

Debido a que el colágeno tipo I afectado principalmente no es exclusivo de hueso, existen otras manifestaciones extraesqueléticas que pueden aparecer y deben tenerse en cuenta como la presencia de escleras azules-grisáceas, la pérdida auditiva conductiva o neurosensorial, la dentinogénesis imperfecta, invaginación basilar, alteraciones cardiacas por afectación valvular, debilidad muscular o hiperlaxitud articular entre otras [2]_.

Una de las principales características de esta enfermedad es su amplio espectro de presentación clínica, desde formas perinatales letales hasta individuos prácticamente asintomáticos con un número reducido de fracturas [3]_. Es por ello que la incidencia real de la enfermedad se desconoce. Según estudios epidemiológicos europeos y americanos se estima una incidencia de 0,3-0,7/10,000 nacimientos [1]_. Estudios más completos estiman una incidencia global de 1/10.000 individuos [4].

En aproximadamente el 85-90% de los casos, se describen mutaciones en los genes COL1A1 y COL1A2 codificadores de las cadenas peptídicas de procolágeno α1 y α2 que dan lugar, tras su ensamblaje en forma de triple hélice, al principal componente de la matriz extracelular: el colágeno tipo I. Mutaciones en estos genes dan lugar a una producción de un colágeno tipo I anómalo o a una disminución de la cantidad de colágeno sano (5). En 1979, Sillence clasifica por primera vez esta enfermedad en 4 tipos (I-IV) con herencia autosómica dominante (AD) [6]_.

La primera referencia a la OI tipo V hallada en la literatura la encontramos en la publicación realizada por Battle y Shattock en 1908 [7]. Inicialmente describían pacientes con desarrollo de tumores óseos a nivel de huesos largos, característicamente producidos tras fracturas. En algunos casos se llegaba a la amputación del miembro afecto por la sospecha inicial de osteosarcoma, pero tras observar que dichas formaciones tendían a la resolución espontánea y a la reaparición en otras localizaciones ante nuevas fracturas comenzaron a sospechar una nueva forma de osteogénesis imperfecta. Esta nueva OI tenía unas características que las diferenciaban de lo conocido hasta entonces [8,9] y posteriormente serían clasificados como OI tipo V.

En el año 2000 Glorieux et al publican el primer grupo de individuos con OI de herencia AD y estudio de genes COL1A1/COL1A2 negativos. Describían un conjunto de características diferenciales en estos pacientes, incluyéndolos en un nuevo tipo de OI [10].

En el año 2012 Semler et al y Cho Tj et al describen simultáneamente la primera mutación en el gen IFITM5 responsable de este tipo de OI [11,12].

En la última década se han descubierto una amplia variedad de genes cuya alteración ha demostrado que causan OI, haciendo que la clasificación inicial descrita por Sillence se amplíe hasta dieciocho (I-XVIII) diferentes tipos [13]. En la publicación de Kang H et al de 2017 proponen una clasificación basada en los genes causales y su función (Tabla 1) manteniendo la numeración de Sillence [13,14].

Las OI tipo V clínicamente se caracterizan y diferencian del resto de tipos de OI por la predisposición al desarrollo de callos hipertróficos tras fracturas o intervenciones quirúrgicas con predominio en huesos largos; la tendencia a la calcificación de la membrana interósea principalmente a nivel de antebrazos y/o menos frecuentemente en región tibio-peronea y la asociación de una banda radiodensa visible en la placa de crecimiento [15,16]_. Típicamente las escleras y la dentina no se ven afectadas. Histológicamente se observa un patrón irregular de laminación ósea en forma de malla visible bajo luz polarizada [17].

Actualmente no existe un tratamiento curativo de la enfermedad. Los bifosfonatos (BF) son fármacos ampliamente utilizados en estos pacientes por sus efectos antirresortivos. Se utilizan en diferentes tipos de OI incluyendo el tipo V, a pesar de sus características distintivas.

 El objetivo de este artículo es describir las características clínicas y radiológicas de tres pacientes en seguimiento en nuestra unidad con diagnóstico de Osteogénesis imperfecta tipo V secundaria a la misma mutación (IFITM5c.-14C>T).  Así como comparar nuestros casos con los ya descritos previamente en la literatura y analizar los beneficios del tratamiento con bifosfonatos.

Exposición de casos

Nuestra serie está constituida por 3 casos diagnosticados de OI tipo V, dos varones y una mujer. Las principales características antropométricas, clínico-radiológicas y de tratamiento se describen en la Tabla 2.

Caso 1: Paciente varón de 4 años y 11 meses. Mutación en heterocigosis en el gen IFITM5 (14C>T) ya descrita en OI tipo V. Estudio genético de los padres negativo.

Primera fractura (tibia izquierda) a los 7 meses (tras caída desde la cama), segunda (fémur izquierdo) a los 8 meses sin traumatismo aparente con desarrollo posterior de callo hipertrófico (figura 1). Serie ósea con osteoporosis generalizada, aplastamientos vertebrales y costillas gráciles.

Inicia tratamiento con pamidronato sódico intravenoso (IV) a los 9 mese cada dos meses hasta los dos años y posteriormente cada 3 meses, sin efectos secundarios asociados (12 ciclos totales). Cambio posterior a zoledronato IV semestral a los 3 años y 6 meses, mantenido hasta la actualidad. Desde el inicio de tratamiento ha presentado dos fracturas radio-cubitales izquierdas precisando tratamiento quirúrgico tras la segunda en dos ocasiones. Buena evolución clínica sin otras alteraciones asociadas y velocidades de crecimiento acordes a la edad (Tabla 2).

Caso 2: Paciente mujer de 9 años de edad en seguimiento y tratamiento con bifosfonatos desde los 3 años y medio. Estudio molecular inicial con genes COL1A1/COL1A2 negativos. Se amplía estudio molecular con confirmación de mutación en heterocigosis en IFITM5 (14C>T). Estudio genético de padres negativo.

Inicia tratamiento con pamidronato sódico IV a los 3 años y medio, recibiendo un total de 3 ciclos con posterior cambio a zoledronato IV.

A los 4 años y medio sufre una fractura de tibia izquierda espontánea precisando corrección quirúrgica con desarrollo posterior de hipertrofia de callo. Actualmente en tratamiento semestral con zoledronato IV en pauta de descenso (0,025 mg/kg/dosis). Desde el inicio del tratamiento con bifosfonatos ha presentado una fractura de clavícula y dos en tibias. Diagnosticada de escoliosis dorsal de convexidad derecha con vértice en D8 y múltiples aplastamientos vertebrales. RMN craneal con impresión basilar clínicamente asintomática. Desarrollo de calcificación de membrana interósea parcial tibio-peronea izquierda (Figura 2).

Caso 3: Paciente varón de 9 años de edad. Estudio molecular con confirmación de OI tipo V secundaria a mutación c.-14C>T en heterocigosis en el gen IFITM5.

Primera fractura a nivel de cúbito izquierdo a los 6 meses. Fractura cúbito derecho a los 11 meses. Fractura radio-cubital izquierda a los 15,6 meses con fractura similar contralateral a los 16,6 meses. Fractura de húmero y radio izquierdo a los 17 meses.

Inicia tratamiento con pamidronato a los 23 meses (11 ciclos totales). Cambio a zoledronato a los 5 años y 4 meses. Durante el tratamiento presenta a los 3 y 4,5 años fractura radio-cubital izquierda intervenida en las dos ocasiones. A los 6 años y 2 meses presenta fractura fémur izquierdo con desarrollo de callo hipertrófico tras intervención quirúrgica. Actualmente continúa tratamiento con zoledronato. Persiste callo hipertrófico de fémur, aunque de menor tamaño. Última fractura a nivel de tibia y peroné derechos sin desarrollo de hipertrofia de callo posterior. 

Discusión

La OI tiene una elevada variabilidad fenotípica, incluso en pacientes afectos de una misma familia [16,18]_. Describimos una serie de tres casos con OI tipo V (Phenotype MIM number: 610967), clasificados como formas moderadas.

En el año 2014 Van Dijk y Sillence proponen una clasificación de OI exclusivamente clínica en función del grado de afectación de los pacientes, sin tener en cuenta la mutación causante. Dicha clasificación se basa en datos clínicos pre y post natales, frecuencia de fracturas, calidad de densidad mineral ósea y movilidad [19]. Está compuesta por cuatro grandes grupos: formas leves, moderadas, severas y muy severas. La OI tipo V clásicamente se encontraría dentro del grupo de formas moderadas o severas.

En el caso de nuestros tres pacientes, actualmente están clasificados como OI tipo V con afectación moderada. Clínicamente carecen de antecedentes de fracturas antenatales o perinatales.  La antropometría neonatal fue normal. Todos presentan una talla baja para la talla genética. Típicamente no presentan alteración de escleras ni dentinogénesis imperfecta En los 3 casos comenzaron con fracturas antes de los 2 años de edad; dos de ellos a los 6 y 7 meses respectivamente. Todos han presentado varias fracturas de huesos largos, así como múltiples aplastamientos vertebrales y unos valores de Z-score corregidos para la edad en los estudios densitométricos de columna lumbar por debajo de la normalidad. 

Una de las manifestaciones frecuentes en los pacientes con OI son las deformidades a nivel de la columna vertebral, siendo la escoliosis y cifosis toracolumbar las más frecuentes en las formas moderadas-severas, sin olvidar la espondilolistesis lumbosacra y la invaginación basilar a nivel craneocervical [20]. Dos de nuestros pacientes presentan una escoliosis moderada con una curvatura mayor de 20º. La invaginación basilar sólo ha sido diagnosticada en uno de nuestros pacientes, diagnóstico realizado por imagen manteniéndose clínicamente asintomática.

Pese a lo descrito en otras publicaciones, la talla actual de nuestros pacientes se encuentra por encima de -2 DE y las velocidades de crecimiento durante el último año se encuentran dentro de la normalidad. Cabe destacar que los pacientes se encuentran en tratamiento con bifosfonatos (BF), habiéndose demostrado que los pacientes con OI en tratamiento presentan tallas mayores frente a aquellos no tratados, lo cual podría reflejarse también en la OI tipo V [21].

El diagnóstico de sospecha lo proporcionan las manifestaciones clínicas y radiológicas que la diferencian del resto de tipos de OI.

La hipertrofia de callo se considera una característica clínica patognomónica de la OI tipo V, aunque se presenta en un 65% de los pacientes afectados [11]. Este fenómeno suele producirse en las fases de crecimiento rápido, siendo los miembros inferiores (fémur seguido de tibia) las localizaciones más frecuentes [17,22]_. En dos de nuestros tres casos la hipertrofia de callo se produjo tras ser sometido el paciente a una intervención por fractura. Sólo en el segundo caso la hipertrofia se desarrolló tras la fractura sin haber realizado intervención quirúrgica. En el tercer caso expuesto este fenómeno se produjo tras ser intervenido de una fractura de fémur con la colocación de un clavo telescopado intramedular Fassier-duval. Actualmente persiste, aunque radiográficamente se objetiva una disminución del mismo. En los dos primeros casos la resolución del callo fue completa. La edad mínima de diagnóstico fue de 7 meses, en el primer paciente descrito, no habiéndose descrito en la literatura la formación de un callo antes de los 9 meses de edad [18]_.

La calcificación de la membrana interósea sobre todo a nivel de antebrazos seguida de pierna es otra de las características específicas de este tipo de OI. Dichas calcificaciones suelen aparecer en edades tempranas generando una limitación de la prono-supinación a nivel de antebrazo y menos frecuente una dislocación de la cabeza del radio. Estudios más amplios obtienen una frecuencia de calcificaciones de hasta el 95% en los pacientes con esta misma mutación y a partir de los 4 años de edad (23,24). En nuestra serie sólo en el caso 2 se ha diagnosticado una calcificación parcial de la membrana interósea a nivel tibio-peronea a los 9 años y medio.

En los tres pacientes se puede observar a nivel radiológico la presencia de una banda metafisaria hiperintensa ya descrita como hallazgo constante en este tipo de OI [10]_. La dislocación de la cabeza del radio, ampliamente descrita en estos pacientes, no la ha presentado ninguno de nuestros casos.

Las opciones farmacológicas autorizadas para el tratamiento de la OI tienen como objetivo principal incrementar la masa ósea mediante la disminución de la actividad osteoclástica. Los BF son fármacos antirresortivos ampliamente administrados en niños con OI tipo I-III y IV tras la publicación por Glorieux et al en 1998 del primer protocolo de administración de pamidronato IV de forma cíclica [25]. Son múltiples los estudios publicados sobre los cambios histológicos inducidos por  estos fármacos a nivel óseo generando un aumento del grosor de la cortical y un aumento del número de trabéculas con el consiguiente aumento de los Z-score vertebrales en las densitometrías [26]. Clínicamente se ha evidenciado un aumento de la densidad mineral ósea, una recuperación de la altura de los cuerpos vertebrales, una disminución del número de fracturas y lo más importante, una disminución del dolor con aumento secundario de la movilidad [27,28].

Pese a las características diferenciales presentes a nivel histológico en la OI tipo V, varios estudios han demostrado la eficacia del tratamiento con pamidronato IV de forma cíclica obteniendo beneficios similares a los ya descritos en las OI tipo I-IV [29,30]. Semejantes efectos se han encontrado con el uso de zoledronato IV [31]_.

Nuestros tres pacientes recibieron tratamiento con pamidronato IV con dosis e intervalo ajustados a edad y cambio posterior a zoledronato intravenoso de manera semestral. Todos reciben suplementos de calcio y vitamina D ajustados a sus necesidades.

En nuestra experiencia no se han encontrado efectos adversos distintos a los encontrados en otros tipos de OI. En los primeros ciclos de tratamiento objetivamos una ligera elevación de los niveles de fosfatasa alcalina con normalización posterior. Dicha elevación ya fue descrita por Zeitlin et al en su publicación sobre el tratamiento con pamidronato IV de forma cíclica en pacientes con OI tipo V y no fue hallada en el grupo control formado por pacientes con OI tipo I-III y IV [30].

Encontramos también una elevación de paratohormona post-tratamiento ligeramente mayor tras la administración de zoledronato en comparación con los ciclos iniciales de pamidronato. No se detectaron hipocalcemias sintomáticas; hallazgos similares a los encontrados en pacientes OI tipo I-IV en tratamiento con estos fármacos. Lo mismo sucede con los niveles de β-CrossLaps (β-CTX), marcador de resorción ósea analizado antes y después de la administración de cada ciclo. Se objetiva una disminución post-ciclo, más marcada tras la administración de zoledronato. Sin embargo, dicha disminución debería ser comparada con un grupo control sano para evaluar la efectividad, no siendo posible a día de hoy por carecer de valores de normalidad del β-CTX ajustados a la edad.

El grupo de Ranganath et al publicó en 2016 un empeoramiento del callo hipertrófico tras la administración de bifosfonatos sin embargo en nuestros pacientes no hemos encontrado empeoramiento siendo la evolución a la resolución del mismo [32].

Los valores de Z-score ajustados a edad de los estudios densitométricos de columna lumbar reflejan un descenso más marcado durante los dos primeros años de tratamiento, permaneciendo estable en los siguientes ciclos. Cabe destacar que en el primer y tercer paciente los valores del Z-score iniciales eran normales, hecho hallado frecuentemente en los pacientes con OI de menor edad debido a la dificultad de realización de estudios de densidad mineral ósea a estas edades.

A pesar de la eficacia de los bifosfonatos en los tipo V lo idóneo sería encontrar un tratamiento más dirigido. Además, desconocemos los efectos que pueda producir a largo plazo la inhibición del remodelado óseo producida por estos fármacos; hecho que preocupa no sólo en este tipo específico de OI.

En cuanto a la genética, la confirmación de la mutación IFITM5 es esencial para poder realizar un asesoramiento genético individualizado y un manejo más específico.

El gen IFITM5 se encuentra en la región cromosómica 11p15.5 y codifica una proteína transmembrana de también conocida como BRIL (bone restricted iftim-like protein) [13]. La mutación en heterocigosis c.-14C>T en el extremo 5´no traducido (5´UTR) es la más frecuentemente detectada en estos pacientes y la presente en nuestros tres casos descritos [15].

Su mecanismo de actuación no es del todo conocido a día de hoy. Se estipula que dicha mutación de ganancia de función genera histológicamente una asociación paradójica de un fenotipo osteoporótico por un defecto en los osteoblastos trabeculares y una formación ósea exuberante en forma de callos hipertróficos, por afectación del hueso perióstico. Estos hallazgos histológicos explicarían la clínica típica de los pacientes.

A pesar de ser una enfermedad de origen autosómico dominante, en ninguno de nuestros casos se encontraron familiares afectados, considerando nuestros pacientes como portadores de mutaciones de novo, si bien no puede descartarse un mosaicismo germinal.

Conclusiones

La osteogénesis imperfecta tipo V pertenece al 5% restante de OI no producidas por mutaciones en los genes COL1A1 y COL1A2. Conocemos el gen causante de este tipo de OI pero siguen quedando en duda los mecanismos por los cuales mutaciones en dicho gen dan lugar a las manifestaciones específicas de estos pacientes. Los tres pacientes descritos presentan la mutación IFITM5 c-14C> T y un fenotipo OI-V similar a otras poblaciones descritas anteriormente. Pese a que en otras publicaciones describen la calcificación de la membrana interósea como la manifestación más frecuente en este tipo de OI, tras analizar las características presentes en nuestros casos ha sido la banda hiperintensa metafisaria la manifestación presente de forma constante en los tres sujetos.

La confirmación de la mutación IFITM5 específica es esencial para poder realizar un asesoramiento genético individualizado, un manejo clínico más específico y en un futuro poder desarrollar un tratamiento médico dirigido.

Conflictos de intereses

Los autores declaran no tener conflictos de intereses en relación con este artículo.

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