Introducción

La pubertad precoz se define clínicamente como la aparición de caracteres sexuales secundarios: Tanner II o telarquia en la niña antes de los 8 años, menarquia antes de los 9 años y aumento del volumen testicular >4 cc en los niños (1-3). Ocurre en 1 de cada 5000-10000 niños con predominio en el sexo femenino (3-23:1 varón). Las niñas presentan típicamente formas idiopáticas, mientras que en los varones se debe mayormente a causas orgánicas (4). Los factores genéticos (mutaciones en KISS1, KISS1R y MKRN3), la tendencia secular, etnia, estado nutricional y cambios ambientales han sido involucrados en la patogénesis de la PPC (5-11). También los factores psicológicos tal y como el estrés, migración, adopción, ausencia de padre o hipersexualización de la cultura se han nominado como posibles factores influenciadores (12, 13).

La justificación principal por la que la pubertad precoz central (PPC) continúa siendo tema de debate en la literatura científica viene dada por su asociación a distintas comorbilidades (14).

La talla baja, causada por la rápida maduración esquelética por la exposición precoz de las fisis a los esteroides gonadales, es el principal evento desfavorable asociado a la pubertad precoz (15). Las cohortes históricas de pacientes afectos de PPC no tratados muestran una talla media final de 151-156 cm en chicos y 150-154 cm en chicas, estando la pérdida de talla inversamente correlacionada con  la edad del inicio puberal (4).

Los análogos de GnRH (aGnRH) están disponibles desde 1980 y son el tratamiento de elección de la PPC progresiva (16). Los principales objetivos del tratamiento son interrumpir la maduración sexual hasta la edad puberal, restaurar el potencial genético mediante el retraso en la maduración ósea y prevenir problemas psicológicos (17).

El tratamiento con aGnRH es bien tolerado en general. Los principales efectos indeseables son el dolor o reacción local y los abscesos estériles (18), seguidos de síntomas menores menopaúsicos (sofoco, cefalea y nauseas), mientras que la anafilaxia es rara (19).

Desde el inicio del uso de aGnRH en los años 80, se ha podido demostrar sus efectos favorables en la talla, aunque la ganancia neta de estatura continúa siendo tema de debate, ya que no se han realizado estudios controlados aleatorizados (20, 21).

Clásicamente se ha calculado la predicción de talla adulta en las pacientes con PPC por el método de Bayley-Pinneau (BP). Este método presenta un error de ±5cm. En los últimos años se ha intentado ajustar dicha predicción, incorporando la talla parental y el pico de LH/FSH al diagnóstico (22, 23) a la fórmula de cálculo. De esta manera se pretende proporcionar a los clínicos una herramienta optimizada para la toma de decisiones en el tratamiento de la niña con PPC.

El objetivo principal de esta revisión fue analizar los efectos del tratamiento con aGnRH en la talla adulta de las niñas con PPC idiopática del registro PUBERE. Los objetivos secundarios fueron describir la duración media del tratamiento, la edad cronológica y ósea en la que se interrumpe y el tiempo hasta la menarquia.

Métodos

Diseño del estudio

Se trata de un estudio descriptivo longitudinal de una cohorte formada por las pacientes seguidas en 55 centros españoles desde mayo de 2008 a febrero de 2019. El registro nacional de Pubertad Precoz Central (PUBERE) surgió como propuesta del grupo de Pubertad Precoz de la SEEP y se lanzó su funcionamiento durante el Congreso de la SEEP en Madrid (2008). Participan 66 médicos de 55 hospitales del territorio español. Tiene una base telemática a la que se accede a través de la página web de la SEEP (www.seep.es/pubere). Los criterios de inclusión fueron ampliamente discutidos y, aunque considerados restrictivos por algunos autores, permiten analizar un grupo poblacional muy homogéneo. Los criterios son:

1. Edad nacimiento posterior a 1992.

2. Caracteres sexuales antes de 8 años en niñas y 9 años en niños.

3. Pico de LH tras test LHRH > 7 UI/L.

4. Edad ósea - Edad cronológica ≥1 año.

El tratamiento se realizó con aGnRH (triptorelina o leuprolide 80 - 120 mcg/kg cada 28 días), con ajuste de dosis si fue preciso según evolución y test de LHRH de control, seguidos clínica y radiológicamente hasta alcanzar la talla casi adulta (crecimiento menor a 0,5 cm/año).

Los objetivos iniciales fueron conocer la prevalencia de pubertad precoz central en España, analizar su epidemiología y estudiar sus causas (13). Asimismo, se evaluó la evolución del índice de masa corporal (IMC) en niñas con pubertad precoz central (PPC) tratadas con análogos de GnRH (24).

De los objetivos principales planteados en el estudio PUBERE quedaba por comprobar la eficacia del tratamiento en la talla adulta.

Variables

De acuerdo al objetivo del estudio la principal variable fue la diferencia entre la talla adulta y la diana.

Fueron variables secundarias la diferencia entre la talla adulta y la predicha, duración del tratamiento, tiempo desde la interrupción del tratamiento a la menarquia, así como las edades ósea y cronológica al pararlo.

Mediciones

Talla (cm), peso (kg), IMC (peso [kg]/talla [cm]2). Estadio puberal según Tanner (1). La edad ósea (EO) se valoró según el método de Greulich y Pile (25) y la predicción de talla adulta (PTA) según el método BP (25) y según la fórmula matemática del Lemaire (23).

Análisis Estadístico

El análisis descriptivo se ha realizado mediante el software SAS v9.3, SAS Institute Inc., Cary, NC, USA y el SPSS-21. Los estadísticos descriptivos fueron: para variables cuantitativas, media con intervalo de confianza (IC) del 95%, mediana, desviación estándar (DE), mínimo y máximo, con cálculo SDS para la talla por comparación con la población española de referencia para la edad y el sexo; para variables cualitativas, tabla de frecuencias absolutas y relativas. Se realizaron modelos lineales generales con talla adulta como variable dependiente. Se analizó la correlación del método BP con la fórmula de Lemaire. Se consideró la significación si p<0,05.

Aspectos éticos

El estudio fue aprobado por Comité de Ética y sigue las normas de Helsinki de confidencialidad y seguridad del paciente. Este estudio observacional no dispone de grupo control por razones éticas, dada la evidencia del beneficio del tratamiento con aGnRH en la talla adulta en PPC progresivas. 

Resultados

El registro PUBERE incluye a día de hoy 590 pacientes (547 mujeres y 43 hombres). Hemos analizado los datos de las 472 mujeres con PPC idiopática (90,8%). Disponemos de datos de fin de tratamiento (n=333 niñas), edad de menarquia (n=236) y talla adulta (n=151 niñas). La edad cronológica (EC) al inicio del tratamiento (niñas) fue 7,15 ± 1,08 años, la EO 9,21 ± 1,39 años. La EO-EC al diagnóstico fue 2,05 ± 0,90 años. La EC de interrupción del tratamiento fue 9,97 ± 1,10 años, coincidiendo con una EO de 11,77 años ± 0,94 años. Duración del tratamiento: 2,68 ± 1,26 años.

En pacientes de las que disponíamos datos, la talla adulta (TA) fue de 157,91 ± 7,85 cm (SDS de 0,60 ± 1,43) (rango 135 - 183 cm) con una pérdida en SDS respecto a su talla diana (TH) de -1,01 ± 0,98. Un 66,89% (101 niñas) han alcanzado la talla diana (talla adulta ≥ talla diana). De las 50 que no alcanzaron la talla diana la TH-TA fue de 5,15 cm ± 3,94 de media con un rango de 0,35 - 17,5 cm.

Se realizó un modelo mixto de medidas repetidas para las mujeres con PPC idiopática, tomando como variable dependiente la SDS de la talla y como variables independientes la edad al diagnóstico, la duración del tiempo tratamiento, la SDS de la talla al inicio y la talla genética. Las variables que predecían la talla final fueron la talla al diagnóstico, la talla genética y la duración de tratamiento (al incrementar las dos primeras se incrementaba la talla final y al aumentar en una unidad - en años - la duración del tratamiento, la talla disminuía en 0,14 unidades). La diferencia entre la talla estimada al diagnóstico y la final fue de -3,27 cm ± 6,87 (IC95%: -4,51 a -2,03 cm) (p<0,001). El incremento de talla tras la interrupción del tratamiento fue de 16,56 cm ± 9,12 cm (SDS 0,30 ± 0,73).

De forma global, la talla adulta de las pacientes afectas de PPC fue significativamente inferior a la prevista al diagnóstico, aunque dentro de los ±5 cm de error del método BP. La fórmula de Lemaire presentó una correlación lineal positiva con la talla adulta (r=0,63) y el método de BP (r=0,62) respectivamente.

La edad de la menarquia se produjo de media a los 11,27 ± 1,18 años (IC95%: 11,12 a 11,43). El tiempo transcurrido desde el fin del tratamiento a la menarquia fue de 14,3 ± 18,6 meses (rango: -3,0 a 34,9 meses).

Discusión

La base de datos PUBERE es única en número de pacientes y criterios homogéneos de inclusión.

Los aGnRH se han usado ampliamente en el tratamiento de la PPC rápidamente progresiva con el objetivo de restaurar el potencial genético comprometido por el cierre precoz de las fisis a causa de los esteroides gonadales. La gran mayoría de estudios indican algún beneficio del tratamiento sobre el crecimiento estatural, con la limitación de no disponer de ensayos controlados aleatorizados y de que el efecto se haya analizado comparando la talla adulta adquirida con la predicha al inicio del tratamiento o con cohortes históricas no tratadas (26). La comparación con las últimas tiene valor limitado ya que los datos derivan de un número pequeño de pacientes, habitualmente con formas severas y no toman en cuenta la tendencia secular en el crecimiento a lo largo de las décadas. Además los grupos son heterogéneos en edad, etiología y características del tratamiento (20). Los datos analizados de los distintos autores que abordan el impacto del tratamiento con aGnRH sobre la talla, demuestran la eficacia de distintas formulaciones (la inmensa mayoría mensuales) de aGnRH en evitar la progresión en la edad ósea. Las personas adultas tratadas eran más altas que las reportadas en una serie histórica, ajustadas por edad al diagnóstico, con una diferencia media de 8,3 cm en niñas y 13,7 cm en chicos (27), y más que las controles no tratadas ajustadas por edad y sexo  (diferencia media en talla adulta de 3,3 - 8,9 cm) (27, 28). La gran mayoría alcanzan la talla diana, una minoría no, y una pequeña proporción quedan más pequeñas (29, 30). En la cohorte PUBERE incluso aquellas pacientes que no asumían la talla diana, quedaban dentro de los 5 cm de error de predicción del método de BP.

Los predictores del resultado también varían. La eficacia del tratamiento parece depender principalmente de la edad de diagnóstico y del inicio del tratamiento de la PPC.  Un mayor brote de crecimiento tras su interrupción también ha sido propuesto como predictor positivo de resultado (27) y ha quedado corroborado en nuestro estudio. Una talla elevada al diagnóstico y al retirar el tratamiento, así como una mayor talla diana, se correlacionan positivamente con la talla final, soportando la influencia de los factores genéticos en la determinación de la talla adulta, incluso en tratados con aGnRH (31). La edad ósea al final del tratamiento parece ser crucial en la talla adulta, ya que determina el potencial crecimiento post-tratamiento; las mejores tallas fueron conseguidas cuando la interrupción fue a los 11-12,5 años de edad ósea, mientras que continuarlo más allá de los 13 años de EO impactó negativamente en el crecimiento estatural (32). La eficacia de los distintos aGnRH en términos de ganancia de talla fue similar.

En definitiva, el aumento de talla final esperado es de 3 - 12 cm, y:

-Peor si edad ósea muy avanzada.

-Preserva potencial de talla diana (>70%).

-Talla final >150 cm en > 90%.

-Talla final mejor en las < 6 años de edad (26, 27, 32).

-PPC progresiva.

Otro factor que podría impactar la decisión de tratamiento es el antecedente de bajo peso al nacer (SGA).

Por otro lado, parece clara la reversibilidad de la supresión presentándose la menarquia en nuestra cohorte a los 14 meses de la interrupción del tratamiento de media, coincidiendo con los datos referidos en otros estudios. En la última década, en USA disponen de un implante subcutáneo liberador de histrelina de forma continua durante al menos 1 año; pero el tiempo medio entre la retirada del implante y la menarquia es menor (2 - 36 meses).

Direcciones futuras

-Sería conveniente evaluar la talla final en aquel grupo de pacientes con PPC que, por diferentes motivos, no fueron tratadas y así corroborar el efecto beneficioso del tratamiento con análogos de GnRH sobre la talla final en pacientes con PPC progresiva.

-Existe un déficit en el conocimiento de la posible asociación entre PPC y problemas psicológicos y si los tratamientos frenadores alivian este aspecto (33).

Conclusiones

-La talla adulta de la mayoría de pacientes con PPC tratadas es igual o superior a la diana,

-En las que la talla adulta fue inferior a la prevista al diagnóstico, estuvo dentro de los ±5 cm de error del método BP.

-Se confirma que la talla final está influenciada negativamente por el tiempo de tratamiento por análogos de GnRH y que el crecimiento tras la retirada del mismo es muy importante para alcanzar una talla óptima. Estos hechos nos deben hacer reflexionar sobre el tiempo idóneo de tratamiento.

Conflicto de intereses

La autora declara que no existen conflictos de intereses.

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