INTRODUCCIÓN

La HSC define un conjunto enfermedades que cursan con alteración de la esteroidogénesis adrenal, siendo el metabolismo del cortisol el que está más alterado.

Aproximadamente el 75% de los pacientes con HSC por deficiencia de 21-hidroxilasa (21-OHD) y el 60-70% de los pacientes con deficiencia de 3β-hidroxiesteroide deshidrogenasa (3β-HSD) no sintetizan aldosterona en cantidad suficiente denominándose formas “pierde sal” (PS); al igual que sucede en la hiperplasia adrenal lipoide.

En los casos más prevalentes de HSC por 21-OHD, el genotipo de CYP21A2 puede predecir en general la deficiencia de mineralocorticoides (MC).

El reconocimiento y suplementación de esta deficiencia con 9a-fludrocortisona y suplementos de sal previene las crisis pierde sal, que pueden ser letales.

Por el contrario, otras formas de HSC cursan con hipertensión arterial (HTA) por exceso de MC, como ocurre en la deficiencia de 11β-hidroxilasa y en la deficiencia de 17α-hidroxilasa.

Además, debemos tener en cuenta que al nacimiento la expresión del receptor de los mineralocorticoides a nivel renal es baja, produciendo en los neonatos una resistencia parcial a la aldosterona que irá mejorando con la edad. Por otra parte, los niveles elevados de 17-hidroxiprogesterona (17-OHP) al nacer con actividad antimineralocorticoidea, van a influir en las necesidades más altas de fludrocortisona (FC) durante este periodo de la vida. Por ello, en el recién nacido y lactante, las dosis sustitutivas de 9a-fludrocortisona por superficie corporal son mayores que en el niño y adulto.

SUPLEMENTOS DE SAL

La recomendación de suplementar con sal en las HSC-PS se ha basado en un estudio⁷ de 1990. Observaron que un incremento en la dosis de FC producía un aumento leve en la TA sistólica (5-10 mmHg) pero no tenía efecto en la excreción renal de sodio, siendo el balance de sodio negativo a dosis constantes de HC (20-25 mg/m²/día) y FC (150-200 mg/m²/día). Con suplementos de cloruro sódico (NaCl) eran capaces de normalizar las concentraciones de sodio en plasma. La suplementación con sal ha sido recomendada desde entonces en las formas PS.

Además, los requerimientos habituales de sodio en el lactante de ±1 mmol/kg/día (que aporta la leche materna) no son suficientes en las formas PS. Los suplementos de sal pueden suspenderse después de unos meses, cuando hormonas precursoras como la progesterona y 17-hidroxiprogesterona descienden por el tratamiento sustitutivo con glucocorticoides (GC), y cuando comienzan a recibir alimentos con sal.

Sin embargo, la implementación de los suplementos de sal ha sido heterogénea, aunque se ha realizado con mayor frecuencia durante los últimos años.

En el estudio AQUAPE CAH⁸ el porcentaje de pacientes tratados con cloruro sódico era bajo, aunque se incrementaba del 15,2% en niños nacidos entre 1999-2004 al 37,5% en niños nacidos entre 2011- 2015. En este estudio en el que participan 37 centros pediátricos de Alemania y Austria, únicamente un tercio de los lactantes con formas pierde sal recibieron suplementos de cloruro sódico oral a una dosis media de 0,9 ± 1,4 mmol/kg/día durante el primer año de vida. Tras el inicio de tratamiento con hidrocortisona (HC) y FC no se reportaron crisis pierde sal en ninguno de los dos grupos (tratados y no tratados con NaCl).

Tampoco observaron que la suplementación con sal tuviera influencia en el crecimiento, dosis diaria de FC o de HC, ni en la frecuencia de crisis adrenales.

HIPERTENSIÓN EN HSC POR DEFICIENCIA DE 21-HIDROXILASA

La TA está estrechamente regulada por diferentes vías entre las que se incluyen las acciones del cortisol y la aldosterona. Sin embargo, cuando se administra de forma exógena esta homeostasis se altera, como sucede en el tratamiento de la Hiperplasia Suprarrenal Congénita por deficiencia de 21-hidroxilasa.

El manejo de las formas clásicas de 21-OHD es un balance complejo entre el hiperandrogenismo y el hipercortisolismo. El tratamiento sustitutivo con GC, asociados o no a MC, a dosis suprafisiológicas tiene como objetivo normalizar la insuficiencia hormonal y disminuir la secreción de andrógenos.

Además de en las formas PS, en las formas virilizantes simples (VS) de HSC también hay una deficiencia subclínica de aldosterona^9-10, que se objetiva por el ratio ALD/ARP (aldosterona plasmática sobre la actividad plasmática de renina)⁹, y se van a beneficiar también del tratamiento con FC. El objetivo del tratamiento con FC en las formas VS es mantener el balance de sodio y consecuentemente la euvolemia, reducir la ADH (vasopresina) y ACTH, reduciendo las necesidades de GC y mejorando el crecimiento¹¹.

Pero la dosis optima de FC en niños y adultos no está bien definida, y como ya hemos comentado previamente disminuye con la edad, en relación a una mayor sensibilidad del receptor de los MC.

También los adultos no hipertensos con formas clásicas de HSC pueden beneficiarse del tratamiento con fludrocortisona². Pero la necesidad de este tratamiento con MC debe ser reevaluada en la transición a adultos.

Aunque existe controversia en algunos aspectos del tratamiento con MC en la HSC, en lo que hay consenso general es en la necesidad de monitorizar regularmente la tensión arterial, los electrolitos y renina en plasma; para prevenir las complicaciones de dosis insuficientes o excesivas de FC.

En población pediátrica con HSC, la mayoría de los estudios que analizan la TA en pacientes con HSC se han realizado en mayores de 5 años, con resultados variables^1,12. En algunos no han observado incremento de HTA^13-15.

Pero, estudios recientes en lactantes^6, y en niños y adolescentes¹⁶ con HSC muestran tasas elevadas de HTA a pesar de recibir las dosis de FC recomendadas.

En la publicación de Bonfig W, et al. de 2014 la prevalencia de HTA en el primer año de vida era del 45,5%⁶ (30,3% a los 3 meses y 39,4% a los 6 meses, del 57,6% a los 18 meses, disminuyendo a partir de los 24 meses con una prevalencia a los 4 años del 15,2%)⁶. Todos (n=33) presentaban formas clásicas de HSC y recibían tratamiento con GC y MC, pero ninguno había recibido suplementos de sodio, porque asumían que estos suplementos son un factor riesgo adicional para el desarrollo de HTA.

La HTA se asociaba significativamente con dosis mayores de FC y con niveles menores de ARP (actividad de renina en plasma). Concluyen que hay una alta prevalencia de HTA transitoria en este periodo, y que el cambio en la sensibilidad a los mineralocorticoides en el lactante es un factor de riesgo de desarrollo de hipertensión cuando reciben tratamiento con FC.

Alguna crítica a este estudio es que los autores tenían como objetivo de tratamiento con FC normalizar la ARP y que el objetivo de 17-hidroxiprogesterona (<18 nmol/L) era más estricto que otros sugeridos de 12-30 nmol/L¹⁷. Además, aunque las dosis de FC están en el rango recomendado² (dosis absolutas de 50-200 mg), estas dosis son superiores a las utilizadas por otros autores¹⁸ de 150-200 mg/m², sobre todo en los primeros 18 meses de vida.

Curiosamente aunque las dosis absolutas de FC fueron mayores y utilizaron suplementos de NaCl, la TA era normal en lactantes con HSC durante el primer año de vida en el estudio del Grupo Alemán^19.

Los resultados de TA en niños mayores con HSC también ha sido variables, desde hipertensión^16,20,23-25 a normotensión^13-15; considerándose el exceso de mineralocorticoides la causa de HTA iatrogénica.

Así, en la cohorte del AQUAPE CAH Study Group¹⁶ en 716 niños y adolescentes con HSC de 3-18 años la prevalencia de HTA fue del 12,5%, siendo más alta en niños que en adolescentes (18,5% vs 4,9%). Hasta los 8 años, la dosis de fludrocortisona (mg/m²/día) se asociaba significativamente con la TA y con las DE del IMC, pero no con la dosis de HC. Además, las   formas PS presentaban DE del IMC y TA significativamente más altas que las formas VS.

En otro estudio²⁰ realizado en 180 pacientes con HSC clásica (120 pierde sal) entre 1970-2013 observaron   también tasas de HTA significativamente superiores (55% vs 31%) en los tratados con FC. También objetivaron una incidencia mayor de HTA en las formas PS (58%) que en las VS (35%). Valores suprimidos 17-OHP (inferiores a 400 ng/dL) en tres o más ocasiones se asociaban a mayor prevalencia de HTA. La dosis de HC no se asociaba con HTA. Concluyen que la HTA era mayor en niños en tratamiento con FC y aquellos que estaban más suprimidos.

La mayoría de las publicaciones evalúan la TA de forma aislada en al menos tres consultas, considerando HTA valores de TA sistólica o diastólica >P95 para edad, sexo y talla (según National High Blood Pressure Education Program Working Group on High Blood Pressure in Children and Adolescents 2004)²¹.

También se ha estudiado la TA ambulatoria de 24 horas en niños y adolescentes con HSC, objetivando en muchos de ellos ausencia del descenso fisiológico nocturno de la TA sistólica^22-24. Asimismo, encontraron²⁴ HTA sistólica en el 58% (67% varones y 52% mujeres) con un SDS (puntuación Z) medio de la TA sistólica durante el día significativamente mayor (1,8 ± 1,1 DE) que en la población de referencia. El 24% (13% varones y 37% mujeres) presentaban también HTA diastólica. Encontraron asimismo asociación entre los SDS del IMC²⁴ y los de la TA sistólica.

La asociación de TA 24 horas y obesidad también ha sido referida en el estudio de Völkl²⁵ de 2006 en un estudio prospectivo en 55 pacientes de 5-19 años. Observaron que TA sistólica de 24 horas elevada se correlacionaba con el grado de sobrepeso y obesidad.  Varios parámetros de TA sistólica y diastólica se asociaban significativamente con el IMC y el grosor del pliegue cutáneo; aunque no encontraron asociación con la dosis de HC y FC.

Aunque también se han publicado valores de TA de 24 horas normales^14-15 con TA sistólica y diastólica de 24 horas y durante el ejercicio normal¹⁴ en todos los pacientes; ninguno presentaba hipertrofia de miocardio. La dosis de HC no influía en la TA.

CONCLUSIONES

Las últimas recomendaciones de las Guías de Práctica Clínica de la Sociedad de Endocrinología aconsejan el tratamiento con mineralocorticoides en todos los pacientes con formas clásicas de HSC durante el periodo neonatal y de lactante, así como los suplementos de NaCl en las formas pierde sal. Sin embargo, aunque no hay un consenso generalizado, son numerosas las publicaciones que observan incremento de HTA iatrogénica en estos pacientes relacionada con el tratamiento con FC; especialmente en lactantes. Es imprescindible monitorizar de forma estrecha la TA de estos pacientes y realizar controles frecuentes de renina en plasma, con el objetivo de mantener valores en el rango superior o ligeramente más elevados del límite alto de la normalidad.

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