PROBLEMÁTICA ACTUAL

El tratamiento substitutivo con glucocorticoides (GC) en la hiperplasia suprarrenal congénita (HSC) forma clásica dista de ser ideal, reflejado en la disparidad de pautas, y en resultados bioquímicos y clínicos subóptimos.

En la infancia la mortalidad infantil en las formas clásicas medida a finales de los 90 en UK, reveló una tasa muy elevada¹, pero gracias los cribados neonatales y a la educación sobre las dosis de estrés de glucocorticoides, la mortalidad ha descendido drásticamente, siendo prácticamente nula². Sin embargo, a pesar de un ajuste de las dosis de GC en las últimas décadas, aun un número considerable pacientes tienen obesidad, hipertensión y desarrollan TART (testicular adrenal rest tumor)³.

En la cohorte inglesa de adultos con HSC la talla era menor que la población de referencia (-14 cm en hombres y -8 cm en mujeres de media), 41% presentaban obesidad, 46% hipercolesterolemia, 29% insulinorresistencia, 40% osteopenia y 7% osteoporosis. La percepción de salud estaba mermada significativamente y la fertilidad reducida⁴. Se ha relacionado la menor calidad de vida en HSC con pautas de dexametasona o prednisona, mayor adiposidad e insulinorresistencia⁵.

La dosis de GC requerida está en línea con la producción diaria fisiológica de cortisol, que se estima en aproximadamente unos 5,7-7,4 mg/m²/día, menor de lo calculado inicialmente. En HSC se han recomendado dosis mayores para suprimir el eje HT HF adrenal y controlar el exceso de andrógenos⁶.

A destacar que ninguna de las pautas actuales reproduce el ritmo circadiano fisiológico del cortisol⁷, que presenta un nadir hacia las 00:00 h y un aumento de cortisol desde las 2:00-4:00 h, con un pico hacia las 8:00 h, previo a despertar, seguido de un descenso durante el día⁸.

El GC recomendado en infancia y pubertad es la hidrocortisona (HC) que, por su vida media corta, no afectaría al crecimiento, en contraposición a prednisona o dexametasona^9-11. Actualmente la pauta de HC más recomendable es ajustada por superficie corporal y dividida en tres (o incluso cuatro) dosis^12,13, siendo habitualmente mayor cantidad matutina. La biodisponibilidad de HC oral es cercana al 90-95%, pero la vida media es corta en torno a 60-120 min. La HC tiene una permeabilidad alta en intestino delgado, principalmente mediada por difusión transcelular pasiva. La disolución de la HC en el lumen intestinal se considera el paso limitante de la absorción. Se recomienda tomar la HC previo a las comidas, dado que la ingesta retrasa el pico de absorción del fármaco. Para remedar el aumento de cortisol del amanecer y pico al despertar es aconsejable en la medida de lo posible adelantar la toma de la mañana, incluso hacia las 5:00 h.  

En pediatría se requieren dosis bajas de HC (0,5-5 mg)¹⁴ y no existen en el mercado comprimidos con estas cantidades, por lo que se elaboran compuestos en farmacias a partir de los comprimidos de adultos machacados o soluciones de hidrocortisona. Estas preparaciones comportan un riesgo de variabilidad de dosis¹⁵. Un estudio llevado a cabo en Alemania analizó cápsulas de HC a dosis bajas, y demostró un contenido no uniforme en 21,4%¹⁶. En España existe un estudio con una formulación de hidrocortisona en solución a dosis de 1 mg/mL¹⁷.  Expondremos los datos disponibles de Alkindi®, una nueva presentación de HC en gránulos a dosis bajas.

En el adulto no hay un consenso, existen variedad de pautas, incluyendo GC de vida media larga. Una encuesta en UK en 2010 mostró esta heterogeneidad (26% HC, 43% prednisolona, 19% dexametasona o 10% combinaciones). Asimismo, se evidenció que la pauta reversa, donde la dosis mayor de CG es vespertina, era una práctica común en adultos (41%)⁴. Sin embargo, no hay evidencia que este abordaje resulte en beneficio clínico^18-21.

La infusión subcutánea continua de HC mimetizando el ritmo circadiano de cortisol se ha testado tanto en Addison²² como en HSC, donde ha demostrado que puede controlar ACTH y 17-OHP en pacientes de difícil manejo^23,24.  Han sido estudios no controlados, con bajo número de pacientes, sin embargo, se reporta buena aceptación, y una reducción significativa de la dosis diaria de HC. Estos estudios han demostrado que es preciso conseguir una substitución más fisiológica del cortisol²¹, y de forma más práctica con hidrocortisonas de liberación modificada. En el adulto está aprobado Plenadren® para insuficiencia adrenal, y Chronocort® se encuentra pendiente confirmar su beneficio en HSC.

NUEVAS FORMULACIONES DE HIDROCORTISONA

Alkindi®

Recientemente se ha desarrollado un tipo de gránulos de Hidrocortisona por parte de Diurnal Ltd UK para la administración en pediatría. Infacort® fue el nombre del producto en el programa de desarrollo, pasándose a denominar posteriormente Alkindi. Se trata de una formulación de HC en gránulos multiparticulados, contenidos en una cápsula de hidromelosa. La cápsula se abre y se administran los gránulos secos o mezclados con una cantidad pequeña de comida, directamente a la boca del neonato- niño (Figura 1), seguido de una bebida. Los gránulos son menores de 2 mm de diámetro, por lo que son seguros. Poseen unos excipientes aceptados para pediatría que enmascaran el gusto amargo de la HC. La caducidad del fármaco es mayor de dos años. Alkindi® se proporciona en cápsulas conteniendo dosis de 0,5 mg, 1mg, 2mg y 5 mg de HC.  

En el estudio de fase I publicado por Whitaker MJ en 2015 en se demostró buena tolerabilidad y palatabilidad, así como bioequivalencia respecto a los comprimidos de HC en voluntarios sanos adultos¹⁴. El estudio fase 3 abierto, no controlado, publicado por Neuman en 2018, avaló la correcta absorción, palatabilidad y seguridad de Alkindi® en 24 niños menores de 6 años²⁵. Se les proporcionó una dosis equivalente a lo que tomaban, y el aumento de cortisol a los 60 min fue de 575,8 ± 299 nmol/L, alcanzando niveles similares a sanos. Todos alcanzaron niveles de cortisol ≥150 nmol/L a la hora. A las 4 h, 41,7% tenían concentraciones de cortisol <50 nmol/L y 8,7% ≥150 nmol /L. El 80% de los niños evaluables calificaron de muy buena o neutra la palatabilidad. El 95,5% de los padres y cuidadores prefirieron Alkindi.

Alkindi® se aprobó en Europa en 2018 a través de la ruta PUMA (Pediatric Use Marketing Authorisation). En UK y Alemania ya está disponible la prescripción. En España permanece en el momento actual en fase de valoración.

Hidrocortisona de liberación modificada

Chronocort®

Chronocort es una formulación de HC de liberación modificada que pretende replicar el ritmo circadiano del cortisol y suprimir el pico de ACTH nocturno que conlleva al exceso de andrógenos en HSC.   

Inicialmente la empresa Phoqus pharmaceuticals, UK, diseñó un prototipo de HC con liberación retrasada y mantenida, ideado para la administración nocturna, que se testó en HSC²⁶, pero este proyecto no avanzó. Se retomó el proyecto con la compañía Diurnal Ltd, UK, mediante una tecnología basada en multiparticulados. Se trata de un núcleo inerte microcristalino cubierto de una capa de fármaco y luego recubierto de capas poliméricas que modifican la liberación del fármaco. Posee un recubrimiento entérico con umbral de pH 6,8, que permite poca disolución intestinal. El régimen de dos veces al día (10mg a las 7:00 h y 20 mg a las 23:00 h) asemeja el ritmo fisiológico del cortisol.

En un estudio fase II se comparó Chronocort® vs tres dosis de HC en 16 pacientes con HSC y hubo una reducción de la dosis equivalente de HC, una menor androstendiona en 24 h, y una reducción de la 17OHP matutina²⁷. Se ha llevado a cabo un estudio fase III en Europa incluyendo a 122 pacientes adultos con HSC clásica, pendiente de publicación, pero comentaremos los datos preliminares disponibles.

Plenadren®

Plenadren, que se ha denominado también Duocort® (DuocortPharma adquirida por ViroPharma) es otra HC de liberación modificada, tipo dual, con una capa recubrimiento de liberación inmediata y un núcleo de liberación extendida, apto para el uso en una vez al día.

La farmacocinética de Plenadren® no va dirigida a bloquear el aumento de ACTH nocturno, por lo que inicialmente no se había estudiado en HSC. Actualmente consta en curso un ensayo fase 4 en HSC clásica (ver NCT03760835 en ClinicalTrials.gov).

En los estudios fase I se reportaron concentraciones plasmáticas clínicamente relevantes a la media hora tras la dosis de 20 mg a primera hora de la mañana en ayunas²⁸. Un desayuno copioso retrasa la absorción de HC, aunque  aumentaría la biodisponibilidad un 30%. Tras el pico inicial hay un descenso progresivo del cortisol a lo largo de 12 h, evitando los picos que se generan con las pautas de dosis múltiples de HC (Figura 2). La exposición total es un 19% en 24 h. La vida media de eliminación es de 3,5-4 h.

En 2012 Johannsson el al²⁹ publica un estudio con 64 Addison, de diseño cruzado de Plenadren® vs HC en tres dosis. Se demostraron beneficios en cuanto a peso, metabolismo glicémico, y tensión arterial. En el estudio de Isidori³⁰, 89 pacientes con ISR se aleatorizaron a tratamiento estándar vs Plenadren, mostrando a los 6 meses una reducción de peso significativo (- 4 kg).  Además, con Plenadren® los perfiles celulares inmunológicos se acercaron a la normalidad³⁰. La seguridad se ha comprobado a largo plazo³¹, con tasas de enfermedades intercurrentes estables. Ante una situación de estrés se recomienda doblar o triplicar la dosis de mantenimiento, cada 8 h ± 2 h. La comodidad de la pauta es la preferida por los pacientes, y también las escalas de calidad de vida son favorables en algunos estudios.

Plenadrén está comercializado en algunos países europeos, y en España se puede gestionar como medicación extranjera en casos seleccionados. Se presenta en comprimidos de 5 mg y 20 mg. La dosis de mantenimiento habitual en adultos es de 20-30 mg/día.

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