En el hospital General Universitario Gregorio Marañón estamos participando en un ensayo fase IIB de un fármaco llamado nevanimibe. El código del ensayo es ATR-101-202. Se trata de un ensayo clínico internacional multicéntrico abierto, usando nevanimibe para el tratamiento de la Hiperplasia adrenal congénita forma clásica. Esta molécula en desarrollo inhibe de forma selectiva la acil-CoA aciltransferasa 1, (ACAT1), por lo que está investigándose en enfermedades con disfunción en la esteroidogénesis adrenal.  Nevanimibe HCl inhibe la esterificación de colesterol libre a éster colesterol, inhibiendo su acumulación, necesaria para la normal esteroidogénesis adrenal (Figura 1). A altas dosis el mismo mecanismo de acción demuestra un efecto apoptótico de células adrenales, incluidas las tumorales. A dosis inferiores muestra inhibición de esteroidogénesis.

El déficit de 21-hidroxilasa diagnosticado de forma universal con la prueba de detección precoz de screening neonatal, conlleva alteraciones en la síntesis normal de cortisol, resultando en niveles elevados de ACTH. Dosis elevadas suprafisiológicas deberían de administrarse en la mayoría de pacientes para lograr suprimir ACTH y andrógenos elevados, con las consiguientes consecuencias negativas de recibir corticoides a altas dosis de forma crónica. Se describe una prevalencia en torno al 80% de pacientes con 17-hidroxiprogesterona por encima de los limites superiores de normalidad.

La hiperplasia adrenal congénita tiene un importante impacto en la morbilidad del paciente desde la infancia hasta la edad adulta debido al exceso de andrógenos o corticoides según el paciente esté infra o sobretratado. Con alteraciones tales como genitales ambiguos, talla baja, hiperandrogenismo, infertilidad, Cushing iatrogénico (hipertensión, resistencia a insulina, obesidad, etc.), depresión, etc.

El objetivo del tratamiento de esta enfermedad es restaurar el balance entre andrógenos y cortisol gracias a dosis fisiológicas de corticoides exógenos. Nevanimibe trata de lograr este objetivo difícil de lograr en muchas ocasiones, buscando disminuir andrógenos, minimizando dosis de corticoides exógena.

Esta molécula a dosis bajas tiene actualmente dos ensayos fase II en curso: en hiperplasia adrenal congénita y en síndrome de Cushing. Previamente también usada en un ensayo fase I en Carcinoma suprarrenal en 60 pacientes a dosis mucho más elevadas, buscando su efecto apoptótico antitumoral, mostrando su seguridad y buena tolerabilidad.

En hiperplasia adrenal congénita esta molécula mostró en un ensayo fase IIA reducción de 17-hidroxiprogesterona en 7/10 pacientes. El 70% de los sujetos experimentaron una reducción de al menos 50% en algún momento del periodo del estudio. Demostró buena tolerancia en todos los pacientes.

El actual ensayo fase IIb en marcha consiste en 12 semanas de tratamiento. Estudio abierto en 10 centros entre España, Francia, Republica Checa, e Israel. Se estima un tamaño muestral de 22-24 sujetos. Serán pacientes adultos con hiperplasia adrenal congénita clásica y se podrán incluir 2 subpoblaciones: Cohorte 1: 17-hixroxiprogesterona > 4 LSN, Cohorte 2: 17-hidroxiprogesterona <4 LSN. El objetivo primario del estudio es porcentaje de pacientes con 17-hidroxiprogesterona <2 LSN.

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